CN107007605A - 血根碱在制备抑制心肌梗死后心室重构药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及血根碱在制备抑制心肌梗死后心室重构药物中的应用，属于医药领域。本发明首次发现血根碱具有抗心肌细胞凋亡的作用，能够有效抑制心肌梗死后心室重构，因此，血根碱可以用于制备抑制心肌梗死后心室重构药物。本发明涉及的血根碱在制备抑制心肌梗死后心室重构药物中的用途属于首次公开，且不存在由其他化合物给出任何启示的可能，具有突出的实质性特点，用于抑制心肌梗死后心室重构具有显著的进步。
Description
技术领域
本发明涉及血根碱的新用途，具体涉及血根碱在制备抑制心肌梗死后心室重构药物中的应用。
背景技术
心肌梗死(MI)是指急性心肌缺血性坏死，大多是在冠状动脉病变的基础上，发生冠状动脉供血急剧减少或中断，是相应的心肌严重而持久地急性缺血所致。心肌梗死是冠心病的一种严重的临床表型，其发病率近年来较前上升，呈年轻化趋势，已成为威胁人类生命健康的主要疾病之一。心肌梗死后心室重构是指心肌梗死发生后，心肌细胞、胞外基质、胶原纤维网等均发生相应变化，使心室腔大小、形态和厚度发生改变，这些改变总称为心室重构，对心室的收缩效应及电活动均有持续不断的影响，是心力衰竭发生发展的基本病理机制，最终导致不可逆转的终末阶段。因此，抑制心室重构，可以降低心肌梗死后心力衰竭的发生率，延缓心力衰竭的进展，降低患者的死亡率，改善患者的生活质量和预后。
本发明涉及的血根碱是一种苯并啡啶类生物碱，来源于血根草根及罂粟科植物博落回、紫堇等，具有抗菌、防治病虫害、抗肿瘤、增强免疫力等多方面药理作用。临床上，在治疗妇科疾病、肿瘤、皮肤病等方面有重要的作用。
发明内容
本发明的目的在于根据现有血根碱研究的状况，提供血根碱的一种新用途。
本发明所提供新用途是血根碱在制备抑制心肌梗死后心室重构药物中的应用，所述血根碱的结构式如式(I)所示：
本发明采用结扎小鼠的左冠状动脉前降支(LAD)作为心肌梗死模型，在心肌梗死5天后给予血根碱，给药量为5mg/kg，持续23天后使用超声心动图和血流动力学分析评估心脏结构和功能，心肌细胞中发生凋亡、炎症和纤维化情况。在心肌梗死后28天观察到，与使用血根碱的小鼠相比较，对照组小鼠的左心室收缩功能严重障碍，发生心室扩张和重构。本发明通过H9C2细胞缺氧模型的体外实验进一步证实了血根碱的抗细胞凋亡的作用。通过信号传导分析表明，血根碱是通过抑制TNFa/ASK1/JNK1/2信号通路从而发挥保护作用。
本发明同时提供一种抑制心肌梗死后心室重构的药物，其主要活性成分为血根碱。
与现有技术相比，本发明首次发现血根碱具有抗心肌细胞凋亡的作用，能够有效抑制心肌梗死后心室重构，因此，血根碱可以用于制备抑制心肌梗死后心室重构药物的应用。
附图说明
图1：血根碱改善心肌梗死预后
A:生理盐水手术组和血根碱手术组小鼠在冠状动脉结扎手术后4周内的Kaplan–Meier生存分析；
B和C：冠状动脉结扎后4周小鼠的心肌HE染色结果(B为代表图，C为定量结果)，
*与生理盐水手术组对比，p＜0.05；
D：心肌梗死后4周各组小鼠的左室射血分数(LVEF)、左室内压上升最大速率(dP/dtmax)、左室内压上升最小速率(dP/dtmin)、左室舒张末期压力(EDP)、心率(HR)等血流动力学指标；
*与生理盐水假手术组相比，p＜0.05；
#与生理盐水手术组相比，p＜0.05。
图2：血根碱改善心肌梗死诱导的心肌肥厚
A：关于各组小鼠的心重(HW)/体重(BW)比、肺重(LW)/体重(BW)比，和心重(HW)/胫骨长度(TL)比统计学数据；
B：小鼠心肌细胞横截面面积(CSA)HE染色结果，左室胶原蛋白PSR染色；
C：CSA和左室胶原蛋白量的统计分析；
D：超声心动图测量左室舒张末期内径(LVEDD)和左室收缩末期内径(LVESD)；
E:心房钠尿肽(ANP)，脑钠尿肽(BNP)，β-肌球蛋白重链(β-MHC)，I、III型胶原蛋白(collagen I、collagen III)和结缔组织生长因子(CTGF)的mRNA水平；
*与生理盐水假手术组相比，p＜0.05；
#与生理盐水手术组相比，p＜0.05。
图3：血根碱抑制心肌梗死诱导的炎症反应和凋亡
A：CD45阳性细胞、CD68阳性细胞和肿瘤坏死因子a(TNFa)的免疫组化染色；
B：CD45阳性细胞、CD68阳性细胞的统计分析；
C：TNFα,MCP-1,IL-1和IL-6的mRNA水平；
D：各组TUNEL染色(*与生理盐水处理的MI组相比，p＜0.05)；
E、F：各组的促凋亡因子(Bax和c-caspase3)和抗凋亡基因(Bcl-2)的Westernblot的蛋白印迹和定量结果。
*与生理盐水假手术组相比，p＜0.05；
#与生理盐水手术组相比，p＜0.05。
图4：血根碱抑制缺氧诱导的心肌细胞凋亡
以血根碱(0.1,0.5,1μM)预处理H9C2，12小时后放置缺氧(Hypoxia)环境中24小时；
A：CCK8试剂盒测定细胞活力(*与缺氧组相比，p＜0.05)。
B、C:TUNEL染色和定量结果；
D、E：Bax,Bcl-2和C-caspase3的western blot蛋白印迹和定量分析。
*与生理盐水常氧对照组相比，p＜0.05；
#与生理盐水缺氧组相比，p＜0.05。
图5：血根碱抑制心肌梗死诱导的TNFα/ASK1/JNK1/2信号通路的激活
A、B:假手术和冠状动脉结扎术后4周生理盐水和血根碱处理的心肌组织中TNFα表达和ASK1，JNK1/2的磷酸化western blot蛋白印迹和定量分析(*与生理盐水假手术组相比，p＜0.05；#与生理盐水手术组相比，p＜0.05)；
C、D：血根碱(1μM)预处理的H9C2细胞在缺氧环境24小时后TNFα表达和ASK1，JNK1/2的磷酸化western blot蛋白印迹和定量分析(*与生理盐水常氧对照组相比，p＜0.05；#与生理盐水缺氧组相比，p＜0.05)；
图6：血根碱通过JNK1/2信号通路抑制心梗后心室重构
使用Ad-shJNK腺病毒转染H9C2心肌细胞以及JNK激动剂茴香霉素(anisomycin)和/或血根碱(san)处理12小时，放置缺氧环境24小时；
A：CCK8试剂盒测定细胞活力；
B、C：TUNEL染色和定量结果；
*与生理盐水常氧对照组相比，p＜0.05；
#与生理盐水缺氧组相比，p＜0.05。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面结合实施例对本发明进行进一步的阐明，但本发明的保护范围不受具体实施例的任何限制，而是由权利要求加以限定。
实施例1：本发明所涉及化合物血根碱片剂的制备：
取20克化合物血根碱，加入制备片剂的淀粉180克，混合均匀，常规压片机制成1000片。
实施例2：本发明所涉及化合物血根碱胶囊剂的制备：
取20克化合物血根碱，加入制备胶囊剂的淀粉180克，混合均匀，装胶囊制成1000片。
下面结合具体实验来进一步说明血根碱的药物活性。
取8-10周龄，雄性C57小鼠，将小鼠随机分为四组：生理盐水假手术组(Vehicle-Sham)、血根碱假手术组(San-Sham)、生理盐水手术组(Vehicle-MI)和血根碱手术组(San-MI)。
生理盐水假手术组：将小鼠开胸后，对冠状动脉左前降支(LAD)只穿线，而不结扎，5天后，对小鼠输入生理盐水，每天0.2ml，持续23天。
血根碱假手术组：将小鼠开胸后，对LAD只穿线，而不结扎，5天后，输入血根碱，每天血根碱的给药量为5mg/kg，持续给药23天。
生理盐水手术组：对小鼠进行LAD结扎术构建心肌梗死，在手术5天后输入生理盐水，每天0.2ml，持续给药23天。
血根碱手术组：对小鼠进行LAD结扎术构建心肌梗死，在手术5天后开始给药，每天血根碱的给药量为5mg/kg，持续给药23天。所有手术及随后的分析采用盲法进行。
左冠状动脉前降支结扎术的具体操作如下：采用戊巴比妥钠(50mg/kg)对小鼠进行麻醉，在左心胸第三或第四肋间间隙切口，打开心包，将左心耳下方前降支进行缝线结扎，即LAD结扎。上述所有手术及随后的分析均采用盲法进行。
统计学处理方法
采用SPSS version 19.0(SPSS公司，芝加哥，美国)统计软件进行分析，数据以均数±标准差表示，多样本组间比较采用单因素方差分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。
实验例1：血根碱改善MI引起的心功能障碍
为研究血根碱是否对梗死后的死亡率和心室重构有保护性作用，对小鼠进行LAD结扎构建手术组，对LAD结扎的小鼠进行血根碱给药治疗构建血根碱手术组，对小鼠手术但不进行LAD结扎的作为假手术组。在假手术组中，小鼠术后直至观察期结束均存活。在手术组，心脏破裂引起高猝死率，生理盐水手术组小鼠4周后死亡率高达80.8％，而在血根碱处理的手术组小鼠死亡率仅为70％，如图1A。此外，HE染色结果表明，在手术4周后，血根碱处理的小鼠与生理盐水处理的小鼠相比，血根碱处理可明显减少梗死面积，如图1B、1C所示，生理盐水手术组的梗死面积为62.8％,血根碱手术组的梗死面积为41.4％。在小鼠术后4周使用连续超声心动图和血流动力学检测对心脏功能进行了评估，结果显示，血根碱手术组对心肌梗死引起的心功能障碍有明显改善作用。体现为与生理盐水手术组的小鼠相比，血根碱手术组有较高的射血分数(EF％)、左室内压上升最大速率(dP/dtmax)、左室内压上升最小速率(dP/dtmin)，血根碱手术组的舒张末压(EDP)明显低于生理盐水手术组。两组间小鼠的心率(HR)没有显著差异，如图1D所示。
实验例2：血根碱改善心肌梗死诱导的心肌肥厚
心力衰竭是心肌梗死的常见并发症，其发生发展与病理性心肌肥厚和纤维化有关。因此，本发明进一步研究血根碱是否会影响MI引起的心室重构。在心肌梗死4周后，血根碱治疗的小鼠其心重(HW)/体重(BW)比、肺重(LW)/体重(BW)比，和心重(HW)/胫骨长度(TL)均较对照组明显降低，如图2A。苏木精-伊红(HE)染色结果显示，血根碱处理后的小鼠其心肌细胞横截面面积(CSA)显著减小，如图2B和图2C。同时，使用苦味酸天狼星红(PSR)染色和定量分析，观察到血根碱可减少心肌梗死后引起的心肌间质纤维化，如图2B和图2C。与生理盐水处理的小鼠相比，血根碱处理小鼠的左室舒张末期内径(LVEDD)和左室收缩末期内径(LVESD)有所减少，证明血根碱可以抑制心肌梗死发生后的心肌肥厚和纤维化。如图2D。此外，在心肌梗死4周后，与生理盐水手术组相比，血根碱手术组的心肌肥厚标志物(心房钠尿肽(ANP)、脑钠尿肽(BNP)和β-肌球蛋白重链(β-MHC))和纤维化标志物(I、III型胶原蛋白(COL I、COL III)和结缔组织生长因子(CTGF))的mRNA水平均明显降低，如图2E。这些数据表明，血根碱可抑制MI引起的心室重构。
实验例3：血根碱抑制MI诱导的炎症反应和凋亡
由于炎症是心肌愈合过程的主要决定因素，本发明还研究了血根碱对心肌梗死后的炎症反应的影响。采用免疫组化分析炎性细胞浸润到梗死周边区的情况。与假手术组相比，在心肌梗死4周给予生理盐水处理的小鼠可观察到明显的CD45阳性的白细胞、CD68阳性的巨噬细胞浸润和肿瘤坏死因子a(TNFa)释放增加，而它们在血根碱手术组则明显降低，如图3A和3B。此外，与生理盐水手术组相比，血根碱手术组的炎性细胞因子TNFa，单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)、白细胞介素1、6(IL-1、IL-6)的mRNA水平显著降低，如图3C。
本发明采用TUNEL法检测梗死灶周围组织细胞凋亡程度。心肌梗死4周后，在生理盐水处理的心脏中观察到大量的TUNEL阳性细胞核。与此相反，在血根碱处理的心脏中TUNEL阳性核则少得多，如图3D。由于促凋亡因子(Bax和c-caspase3)和抗凋亡基因(Bcl-2)在很大程度上参与和介导细胞凋亡的进展，本发明对这些凋亡相关蛋白进行了检测。Westernblot分析显示，生理盐水手术组的小鼠心脏中Bax和C-caspase 3表达明显增加，而Bcl-2表达降低，如图3C。与之相反，血根碱处理可明显抑制Bax和C-caspase 3表达而促进Bcl-2表达，如图3E和3F。
实验例4：血根碱抑制缺氧诱导的心肌细胞凋亡
为探索血根碱对心肌梗死发展中心肌细胞损伤的影响，本发明将H9C2心肌细胞给予三个不同浓度的血根碱预处理(0.1、0.5、1μM)并进行缺氧处理24h。与体内实验结果一致，体外实验数据表明，血根碱通过增加细胞活力、减少TUNEL阳性细胞数抑制缺氧诱导的细胞损伤，如图4C。血根碱同样使促凋亡标志物(Bax和C-caspase 3)的表达显著减少，抗凋亡蛋白Bcl-2的表达增加，如图4D和4E。
实验例5：血根碱抑制MI诱导的TNFα/ASK1/JNK1/2信号通路的激活
众多证据表明，JNK1/2信号级联在心脏病的发生发展中扮演了一个重要角色，特别是在细胞凋亡、炎症、肥大方面。因此，我们采取免疫印迹实验研究JNK通路与血根碱对MI发生发展影响的分子机制的潜在相关性。研究结果表明，与假手术组小鼠相比，生理盐水手术组小鼠表现出更高水平的TNFα表达和ASK1，JNK1/2的磷酸化。与此相反，MI诱导的TNFα水平增加，ASK1和JNK1/2磷酸化增加可被血根碱抑制，如图5A和5B。因此，体外研究表明，缺氧诱导的TNFα表达和ASK1，JNK1/2磷酸化在血根碱(1μM)预处理的心肌细胞中明显下降，如图5C和5D。
实验例6：血根碱通过JNK1/2信号通路抑制心梗后心室重构
本发明为进一步验证JNK1/2信号通路对血根碱诱导心肌保护的影响，采用Ad-shJNK腺病毒转染心肌细胞进行实验，Ad-shJNK腺病毒购自Vigene biosciences。结果表明：Ad-shJNK显著抑制JNK信号通路，在缺氧刺激下，Ad-shJNK转染后细胞活力上升，细胞凋亡率下降。经血根碱预处理Ad-shJNK转染的心肌细胞，细胞凋亡率的下降也没有进一步改善，如图6A-C。我们又使用了JNK的激活剂茴香霉素(40ng/mL)。在缺氧刺激下，血根碱预处理心肌细胞活力的上升和细胞凋亡的下降这一现象几乎完全被茴香霉素消除，如图6A-C。实验证实，血根碱是通过抑制JNK1/2信号通路来发挥抑制心梗后心室重构的作用。
Claims (2)
1.血根碱在制备抑制心肌梗死后心室重构药物中的应用，所述血根碱的结构式如式(I)所示：
2.一种抑制心肌梗死后心室重构的药物，其特征在于：抑制心肌梗死后心室重构的药物的主要活性成分为血根碱。
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