CN115919824B - Am404在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用 - Google Patents

Am404在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN115919824B
CN115919824B CN202211386086.7A CN202211386086A CN115919824B CN 115919824 B CN115919824 B CN 115919824B CN 202211386086 A CN202211386086 A CN 202211386086A CN 115919824 B CN115919824 B CN 115919824B
Authority
CN
China
Prior art keywords
ischemia reperfusion
reperfusion injury
mice
myocardial
myocardial ischemia
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202211386086.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN115919824A (zh
Inventor
李汇华
白俊琴
苏慧翔
李庞博
徐泺泺
高敬
石凯娜
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beijing Chaoyang Hospital
Original Assignee
Beijing Chaoyang Hospital
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beijing Chaoyang Hospital filed Critical Beijing Chaoyang Hospital
Priority to CN202211386086.7A priority Critical patent/CN115919824B/zh
Publication of CN115919824A publication Critical patent/CN115919824A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN115919824B publication Critical patent/CN115919824B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明公开了AM404在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用，属于生物医药技术领域。AM404通过缩小心肌梗死面积、改善心功能、减少心肌细胞的凋亡、氧化应激及炎症反应和升高蛋白酶体活性，以防治心肌缺血再灌注损伤和心肌梗死。本发明经动物实验证实AM404有效缓解心肌缺血再灌注损伤，为心肌缺血再灌注损伤和心肌梗死患者的临床治疗提供新药物及治疗方案。

Description

AM404在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，特别是涉及AM404在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用。
背景技术
目前，全球每年有1700万人死于心血管疾病，其中50％以上死于急性心肌梗死(AMI)。治疗上即使广泛使用临床上的最佳策略(及时血运重建、抗血小板和抗重构药物、器械设备等)，仍有高达30％的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者出现不良左室重构和心力衰竭。虽然及时行经皮冠状动脉介入治疗(Percutaneous coronary intervention，PCI)可显著降低STEMI患者死亡率，但由于突然再氧、活性氧(ROS)大量产生、补体途径激活、炎症浸润、能量代谢及微循环功能障碍等，部分心脏功能及结构不仅未得到改善，反而诱导额外的不可逆损伤，即再灌注损伤(reperfusion injury，RI)。然而，心肌缺血-再灌注(I/R)损伤的分子机制目前仍不十分明确。因此，深入研究心肌I/R损伤的新机制，寻找有效缩小梗死面积及逆转心功能的治疗策略，对改善缺血性心脏病患者的临床预后具有重要的经济和社会意义。
N-(4-羟基苯基)花生四烯酰胺(AM404)是对乙酰氨基酚的一种活性代谢产物，可激活内源性大麻素系统(CB1和CB2)及瞬时受体电位香草受体1(TRPV-1)通道，这两者都参与调节疼痛信号并介导对乙酰氨基酚的镇痛作用。5-羟色胺能系统也被证明是对乙酰氨基酚衍生的AM404的靶点。AM404通过脊髓背角C纤维末端的TRPV1受体直接诱导镇痛。此外，AM404已被证明可以减少炎症和氧化应激。研究表明AM404可以改善脂多糖(LPS)诱导的IL-1β和IL-6水平以及血浆中肿瘤坏死因子α(TNFα)浓度的增加；并且AM404以独立于TRPV1的方式抑制LPS介导的PGE2产生、COX-2蛋白表达及COX的活性。AM404的神经保护作用在体内体外也已报道。但是AM404在心血管系统的研究尚无报道。
蛋白质的合成、折叠、运输和降解都需经过精心协调，以维持健康细胞中的蛋白质稳态。泛素-蛋白酶体系统(UPS)通过多酶机制在细胞内蛋白质降解中发挥作用。蛋白酶体在几乎所有细胞生物学途径中发挥重要的调节功能。低水平的蛋白酶体活性会加剧蛋白质折叠疾病，而较高的蛋白酶体活性会改善。研究表明AM404可刺激蛋白酶体介导的活细胞中错误折叠蛋白质的周转增加3-4倍。但是AM404能否通过上调蛋白酶体活性来改善心肌缺血再灌注损伤尚不清楚。
发明内容
本发明的目的是提供AM404在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用，以解决上述现有技术存在的问题，AM404能有效缓解心肌缺血再灌注损伤和心肌梗死，为该疾病患者的临床治疗提供新药物及治疗方案。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明提供AM404在制备防治心肌缺血再灌注损伤和/或心肌梗死药物中的应用。
进一步地，AM404通过缩小心肌梗死面积、改善心功能、减少心肌细胞的凋亡、氧化应激及炎症反应和升高蛋白酶体活性，以防治心肌缺血再灌注损伤和/或心肌梗死。
进一步地，所述改善心功能包括促进心室壁运动和提高心肌细胞收缩和舒张功能。
进一步地，所述蛋白酶体包括Trypsin-like和Chymotryspin-like蛋白酶体。
本发明还提供一种防治心肌缺血再灌注损伤和/或心肌梗死的药物，包括AM404。
进一步地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
进一步地，所述辅料包括稀释剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂和矫味剂中的一种或多种。
进一步地，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂或喷雾剂。
进一步地，所述药物服用方法为口服或非经肠胃形式服用。
本发明公开了以下技术效果：
本发明通过在心肌缺血再灌注的小鼠体内腹腔注射AM404进行预处理，发现AM404不仅可以明显缩小心肌梗死面积、显著改善心功能，同时减少心肌细胞的凋亡、氧化应激及炎症反应，还可以升高蛋白酶体活性，有效缓解心肌缺血再灌注损伤和心肌梗死，为心肌缺血再灌注损伤和心肌梗死患者的临床治疗提供新药物及治疗方案。
本发明首次验证AM404在心血管疾病尤其是心肌缺血再灌注损伤方面的作用，并且首次在小鼠体内验证AM404与蛋白酶体活性的关系，同时AM404为对乙酰氨基酚的活性代谢产物，不良反应可能较少，尤其是对胃肠道影响，适于制备治疗药物推广应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为AM404预处理对心肌缺血再灌注小鼠心功能的影响；其中左图为M型超声心动图记录的四组小鼠心脏舒缩运动图像；右图依次为四组小鼠LVEF和LVFS比较图；
图2为AM404预处理对心肌缺血再灌注小鼠心肌梗死面积的影响；左图为四组小鼠的心脏Evans-blue TTC染色切片图；右图依次为四组小鼠的心肌危险区及梗死区占左室心肌面积比例图；
图3为AM404预处理对心肌缺血再灌注小鼠心肌氧化应激的影响；左图为四组小鼠心脏DHE荧光染色显微镜图；右图为DHE相对荧光强度比较图；
图4为AM404预处理对心肌缺血再灌注小鼠心肌细胞凋亡的影响；左图为四组小鼠心脏TUNEL荧光染色显微镜图；右图为TUNEL阳性细胞占比比较图；
图5为各组小鼠乳酸脱氢酶LDH水平比较图；
图6为AM404预处理对心肌缺血再灌注小鼠炎症水平的影响；从左到右依次为NOX2、IL-1β和IL-6炎症因子；
图7为AM404预处理对心肌缺血再灌注小鼠心脏组织和血清中的蛋白酶体活性的影响。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
1 实验设计及方法
1.1 实验动物饲养及分组
C57BL/6雄性小鼠，8周龄，购自北京维通利华实验动物技术有限公司；分笼饲养，恒温(23-25℃)，恒湿(55-70％)。
动物实验分为4组：健康对照组(WT组)、正常药物组(AM404组)、模型组(IR组)和治疗组(AM404+IR组)，每组各6只。
WT组和IR组小鼠是将C57BL/6小鼠腹腔注射0.9％氯化钠溶液0.2mL/只，AM404组、AM404+IR组均是用AM404预处理实验小鼠(20mg/kg，玉米油稀释为0.2mL/只，腹腔注射)，随后对IR组和AM404+IR组小鼠行心肌缺血再灌注模型(I/R)构建。
1.2构建小鼠缺血再灌注损伤模型
1.2.1麻醉与术前准备
小鼠术前涂脱毛膏进行备皮处理；5％异氟烷吸入麻醉后，取仰卧位，将小鼠四肢用胶布将头部与四肢固定在操作台上，以1％异氟烷维持麻醉。
1.2.2手术方法
小鼠右侧卧位，在距胸骨旁0.5cm处剪开1cm左右斜行切口，依次用电刀切开胸大肌与胸小肌，看见肋骨后，用小镊子夹住肋骨，在第3肋间用另一个镊子轻轻刺破肋间肌，随后用眼睑撑开器扩张手术视野，剪开心包膜充分暴露心脏。调整光源，直至看见在心肌下走行的粉白色冠状动脉左前降支，在距离左心耳下缘1.5mm处用6-0针线结扎，进针深度约0.6mm，宽度约1mm。结扎完成后，镜下可见左前降支供血区域迅速发白，与正常心肌有明显的分界线形成。缝合胸壁后直接缝合皮肤，无需缝合肌肉组织，避免缝合肌肉造成粘连与化脓性炎症，且更便于术后排气。完成后轻轻挤压小鼠胸腔排出残余气体，避免形成气胸。上述操作完成后，小鼠恢复仰卧位，关闭麻醉系统，随后放入鼠笼，并放在37℃加热垫上，30min后拔线解开结扎血管，恢复血流。
1.3心脏超声心动图评价
术后1d将四组小鼠分别放在5％异氟烷的麻醉箱中麻醉后，仰卧位固定于操作台上，以1％异氟烷维持麻醉。胸骨旁短轴切面以左心室乳头肌水平的切面为标志点，用M型超声模式记录下左心室射血分数(LVEF)，左心室短轴缩短率(LVFS)，左心室收缩末期内径(LVESD)，左心室舒张末期内径(LVEDD)，左心室收缩末期容积(LVESV)，左心室舒张末期容积(LVEDV)。胸骨旁长轴切面以左心室流出道水平切面为标志点，用M型超声心动图记录室壁运动图像。
1.4心肌组织病理学观察
小鼠接上麻醉机后，在颈部正中开1.5cm纵向切口，钝性分离皮下脂肪肌肉，暴露颈外静脉，用29G胰岛素注射针从颈外静脉注入0.6mL 1％伊文氏蓝溶液。注射完成时，可见小鼠鼻尖及四肢都变成蓝色。待伊文氏蓝液在小鼠体内循环3～5min后，处死小鼠取出心脏。取出的心脏立即用预冷的磷酸盐缓冲液(PBS)漂洗干净，放入提前在-80℃冰箱冷冻15min的脑膜具，用刀片固定好后可见心脏迅速变白发硬，此时可以切片，每片厚度为2mm。切片完成后，按顺序摆放进EP管内，每孔加2mL 1％TTC溶液，避光，37℃孵育30min。随后换2mL 4％多聚甲醛溶液，避光固定过夜。拍照，并用imageJ软件测量心肌梗死部位各区域面积。
1.5免疫荧光染色
将小鼠心脏取材后予以石蜡包埋、切片，并行DHE、TUNEL荧光染色(全程避光处理)，显微镜拍片，并使用imageJ软件测量各组氧化应激、凋亡情况。
1.6RT-PCR
小鼠心脏取材后组织提取RNA并逆转为cDNA，然后通过实时PCR检测四组的炎症因子(IL-1β、IL-6、NOX2)的mRNA水平。
1.6.1引物序列如表1
表1
Figure BDA0003929842330000061
Figure BDA0003929842330000071
1.6.2Rt-PCR反应体系
表2
HieffTM qPCR SYBR Green Master Mix 10μL
qPCR Primer Forward 1μL
qPCR Primer Reverse 1μL
DEPC水 6μL
cDNA 2μL
总计 20μL
1.6.3反应程序：
Figure BDA0003929842330000072
1.7血清LDH测定
应用LDH乳酸脱氢酶试剂盒(南京建成生物工程研究所，货号A020-2-2)测量四组的LDH水平评估心肌损伤情况。
1.8蛋白酶体活性测定
应用proteasome-GloTM Chymo-trypsin-like,Trypsin-like and Caspase-likecell-Based Assays(promega，货号G8661,G8760.G8861)试剂盒测量四组小鼠的心脏组织和血清的蛋白酶体活性水平。
2实验结果
2.1小鼠AM404预处理后心功能(LVEF及LVFS)显著升高
图1左图为M型超声心动图记录的四组小鼠心脏舒缩运动图像，结果显示I/R损伤可明显减弱心肌舒缩功能，但AM404预处理的模型小鼠，心脏舒缩功能显著改善；右图依次为四组小鼠LVEF和LVFS比较图，结果显示模型小鼠AM404预处理后LVEF和LVFS显著升高，能够有效缓解I/R损伤造成的心功能下降。
2.2小鼠AM404预处理后心肌梗死面积显著减少
图2左图为四组小鼠的心脏Evans-blue TTC染色切片图，结果示I/R损伤后小鼠心脏出现白色区域，即心肌梗死区，但是AM404预处理后的模型小鼠，心肌梗死区域明显缩小。右图依次为四组小鼠的心肌危险区、梗死区占左室心肌面积的比例。结果显示AM404预处理后可部分挽救I/R损伤所致的心肌梗死面积。
2.3小鼠AM404预处理后心肌氧化应激显著减轻
图3为四组小鼠心脏DHE荧光染色显微镜图和DHE相对荧光强度比较图，结果显示I/R损伤会造成小鼠心肌细胞DHE相对荧光强度增强，活性氧增多，氧化应激增强，而用AM404预处理后的模型小鼠，荧光强度降低，活性氧含量下降，氧化应激显著减轻。
2.4小鼠AM404预处理后心肌细胞凋亡显著减少
图4为四组小鼠心脏TUNEL荧光染色显微镜图和TUNEL阳性细胞占比的比较图，结果显示I/R损伤会显著增加小鼠心肌的TUNEL阳性细胞数量，但I/R模型小鼠AM404预处理后，心肌TUNEL阳性细胞数量明显下降，表明可有效减少心肌细胞凋亡。
2.5小鼠AM404预处理后乳酸脱氢酶LDH明显下降
根据图5可知，I/R损伤会造成LDH水平显著升高，而模型小鼠AM404预处理后，LDH明显下降，有效缓解心肌损伤。
2.6小鼠AM404预处理后炎症水平(NOX2、IL-1β、IL-6)显著下降
结果如图6所示，模型组小鼠心脏组织的炎症因子(IL-1β、IL-6、NOX2)的mRNA水平相比于WT组小鼠，显著升高；而经AM404预处理后，模型小鼠的NOX2、IL-1β和IL-6水平显著下降，证明AM404能够减少炎症反应。
2.7小鼠AM404预处理后蛋白酶体活性(Trypsin-like、Chymotryspin-like)显著升高
如图7所示，模型组小鼠心脏组织和血清中的Trypsin-like、Chymotryspin-like蛋白酶体活性明显下降，AM404预处理后Trypsin-like、Chymotryspin-like蛋白酶体活性显著上升。
综合上述，本发明通过在心肌缺血再灌注的小鼠体内腹腔注射AM404进行预处理，发现AM404不仅可以明显缩小心肌梗死面积、显著改善心功能，同时减少心肌细胞的凋亡、氧化应激及炎症反应；还可以升高蛋白酶体活性。本发明证实AM404有效缓解和治疗心肌缺血再灌注损伤，为临床心肌梗死患者的治疗提供基础实验依据。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (4)

1.AM404在制备防治心肌缺血再灌注损伤和/或心肌梗死药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，AM404通过缩小心肌梗死面积、改善心功能、减少心肌细胞的凋亡、氧化应激及炎症反应和升高蛋白酶体活性，以防治心肌缺血再灌注损伤和/或心肌梗死。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述改善心功能包括促进心室壁运动和提高心肌细胞收缩和舒张功能。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述蛋白酶体包括Trypsin-like和Chymotryspin-like蛋白酶体。
CN202211386086.7A 2022-11-07 2022-11-07 Am404在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用 Active CN115919824B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211386086.7A CN115919824B (zh) 2022-11-07 2022-11-07 Am404在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211386086.7A CN115919824B (zh) 2022-11-07 2022-11-07 Am404在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN115919824A CN115919824A (zh) 2023-04-07
CN115919824B true CN115919824B (zh) 2023-07-11

Family

ID=86556564

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202211386086.7A Active CN115919824B (zh) 2022-11-07 2022-11-07 Am404在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115919824B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN117815396B (zh) * 2024-03-05 2024-08-30 中国人民解放军西部战区总医院 一种治疗心肌缺血再灌注损伤的药物

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10414721B1 (en) * 2018-06-04 2019-09-17 University Of Bern Inhibitor of endocannabinoid cellular reuptake

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10414721B1 (en) * 2018-06-04 2019-09-17 University Of Bern Inhibitor of endocannabinoid cellular reuptake

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
N-花生四烯酰乙醇胺及其类似物的神经保护作用;阳志晖;杨锐;陆阳;;国际药学研究杂志(第03期);209-216 *
内源性大麻素对心血管系统的作用;马世玉;马业新;;生理科学进展(第04期);297-301 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN115919824A (zh) 2023-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Patten et al. Ventricular remodeling in a mouse model of myocardial infarction
CN115919824B (zh) Am404在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用
Desborough et al. Massive histamine release in a patient with systemic mastocytosis
RU2615767C2 (ru) Способ лечения сердечной недостаточности и поражения нервных клеток
CN114504650A (zh) Lgmn作为靶点在治疗缺血性心脏病中的应用
CN116919992A (zh) 干细胞外泌体在制备治疗心肌肥厚的药物中的应用
CN116270715A (zh) Otud5在制备防治心肌缺血再灌注损伤药物中的应用
CN112641783B (zh) 乙氧基血根碱的用途及相关产品
Zhang et al. Influence of goal-directed fluid therapy guided by the Vigileo-FloTrac TM system on intestinal mucosal barrier function in elderly patients with colorectal cancer
CN110613525A (zh) 一种慢性心衰急性加重型动物模型的制备方法
Saba et al. Prevention of adverse electrical and mechanical remodeling with biventricular pacing in a rabbit model of myocardial infarction
CN112826822A (zh) Abt-263联合血管紧张素转换酶抑制剂的应用及其产品
Li et al. The effect of YiQiFuMai on ischemic heart failure by improve myocardial microcirculation and increase eNOS and VEGF expression
Myshencev et al. A case of successful surgical treatment of a patient with lymphedema of lower limbs
CN115531377B (zh) Tch-165在作为或制备用于预防或治疗心肌缺血再灌注损伤的药物中的应用
CN114917346B (zh) 用于缺血性心脏病治疗的药物及药物组合物
CN114712379B (zh) 黄芪甲苷iv在制备预防和治疗腹膜透析肠道并发症药物中的应用
CN110279863B (zh) 用于治疗泌尿疾病的药物组合物及其制剂
CN103690548B (zh) 二苯乙烯苷在制备具有抑制压力负荷型心室重构药物中的应用
Macovei et al. Management of a rare case of adrenergic myocarditis complicated with cardiogenic shock
CN116785435A (zh) Ep3受体拮抗剂l-798106在制备预防心肌缺血再灌注损伤药物中的应用
WO2019179465A1 (zh) 香加皮提取物在制备治疗心衰合并症的药物中的应用
CN117442610A (zh) 化合物8519-0065在制备促进皮肤创面愈合的药物中的用途
CN114288301A (zh) Dtq在制备急性心肌梗死治疗药物中的用途及相关产品
CN110664794A (zh) 氨基氧乙酸在制备预防或治疗心梗的药物中的应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant