CN101011379A - 胡椒酸乙酯在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化药物或保健品中的应用 - Google Patents

胡椒酸乙酯在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化药物或保健品中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及胡椒酸乙酯在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化药物或保健品中的应用。胡椒酸乙酯可以显著地预防和/或治疗动脉粥样硬化，其效果明显地优于其他抗动脉粥样硬化药物和其他胡椒酸酯类药物。胡椒酸乙酯可以制备成药学可接受的任意剂型，包括注射剂、片剂、胶囊剂、缓释制剂、乳剂或颗粒剂。

Description

胡椒酸乙酯在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化药物或保健品中的应用
技术领域
本发明涉及胡椒酸乙酯的应用，更确切地说，本发明涉及胡椒酸乙酯在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物或保健品中的应用。
背景技术
动脉粥样硬化症是严重危害人类健康的常见病，早在2000多年前的埃及木乃伊中就已经发现了它的存在，它在心脏病、脑血管疾病、周围血管疾病的发病机制中起着重要作用，尤其心、脑并发症是西方工业发达国家的主要死亡原因之一。近年来我国心脑血管疾病，尤其动脉粥样硬化所致的冠心病和血栓性脑梗塞的发病率有逐渐上升趋势。血管收缩、血小板聚集、单核细胞粘附致过氧化物增加使胆固醇与低密度脂蛋白(LDL)氧化，增加一氧化氮降解；在内膜下单核细胞活化变为巨噬细胞摄取脂质增加，形成泡沫细胞与脂质斑块。
医学研究表明，脂类代谢与心血管疾病密切相关，高脂血症是引发动脉粥样硬化的主要原因之一，特别是血清总胆固醇水平增高是导致动脉粥样硬化的危险指标。目前，随着经济的快速发展，人们的饮食结构已发生很大变化，动物脂肪等高热量食物摄取率增高，再加上生活节奏加快所致的社会心理因素的变化，高脂血症人群增多，与此相应，心脑血管疾病的发病率升高。虽然各类预防动脉粥样硬化药物已应运而生，这些药物虽然具有预防动脉粥样硬化的作用，但也有不少副作用，医学界正在努力开发副作用小的降脂药物。
CN1330545A提供了胡椒碱及其衍生物在恢复创伤后脱色素皮肤的色素沉着的治疗和诸如白癜风等皮肤病的治疗中的应用。所述胡椒碱及其衍生物也可用于美容以改善或加深皮肤的自然着色。
到目前为止没有发现胡椒酸乙酯在制备预防动脉粥样硬化药物或保健品中应用的文献报道。
本发明人从事胡椒酸酯类的综合开发利用研究，意0外地发现胡椒酸乙酯具有预防和/或治疗动脉粥样硬化的功效，其效果远远优于其他抗动脉粥样硬化药物和其他胡椒酸酯类，在此基础上完成了本发明。
发明内容
本发明目的之一是胡椒酸乙酯在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物或保健品中的应用。
本发明目的之二是胡椒酸乙酯在制备预防和/或治疗心脑血管疾病的药物或保健品中的应用。
本发明目的之三是胡椒酸乙酯在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化或心脑血管疾病的药物或保健品中的应用中，胡椒酸乙酯是药学可接受的任意剂型。
本发明目的之四是胡椒酸乙酯在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化或心脑血管疾病的药物或保健品中的应用中，胡椒酸乙酯是注射剂、片剂、胶囊剂、缓释制剂、乳剂或颗粒剂。
胡椒酸乙酯分子式：C14H14O4
结构式为：
Figure A20071000504100041
胡椒酸乙酯的合成方法如下：
用100ml的乙醇溶解2.0g的胡椒酸，在充分搅拌的情况下加入1ml浓硫酸。加热回流6小时，溶液变为澄清的淡黄色，冷却析出结晶，抽滤并依次用水、饱和碳酸钠、水洗涤得到固体。干燥后称重町得到1.56g淡黄色的胡椒酸乙酯。用乙醇重结晶得到纯净的胡椒酸乙酯片状晶体。熔点；75-76℃，产率：69.12％，HPLC的保留时间：3.4312min(SymmetryC18 5μm 3.9×150mm分析柱，80％甲醇与20％的水混合液作流动相)。
元素分析结果：
理论值：C％＝68.29％，H％＝5.69％：实测值：C％＝68.29％，H％＝5.81％。13C-NMR(CDCl3)δ：167.1
Figure A20071000504100042
148.5(C8)，148.2(C9)，144.6(C3)，140.0(C5)，130.6(C6)，124.5(C4)，122.8(C2)，120.4(C11)，108.5(C10)，105.8(C7)，101.3(O-CH2-O)，60.2(Cl’)，14.3(C2’)。
1H-NMR(CDCl3)δ：5.97(d，1H，J＝20.4，CH＝CH-CH＝CH)，7.43(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，6.73(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)6.81(d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，7.02(s，1H，Ar-7H)，6.82(d，1H，Ar-10H)，6.92(d，1H，Ar-11H)，6.01(s，2H，O-CH2-O)，4.25(f，2H，C1’-H)，1.34(t，3H，C2’-H)。
胡椒酸乙酯具有能够充分活化卵磷脂胆固醇酰基转移酶，将肝外组织胆固醇运送到肝脏清除血浆脂蛋白、血浆胆固醇和胆固醇酯，能够预防和/或治疗动脉粥样硬化、脑血管、冠状动脉和周围血管病变以及高脂血症等。
附图说明
图1是高脂模型组的油红染色后的主动脉胸腹部照片；
图2是空白组的油红染色后的主动脉胸腹部照片；
图3是GB-A给药组的油红染色后的主动脉胸腹部照片；
图4是辛伐他汀的浓度与细胞存活率之间关系图；
图5是胡椒酸乙酯的浓度与细胞存活率之间关系图。
具体实施方式
下面通过试验例子进一步阐述本发明胡椒酸乙酯在预防和/或治疗动脉粥样硬化中的有益效果。
胡椒酸乙酯对实验性动脉硬化家兔预防给药试验及数据：
1、实验动物及材料
实验动物：
新西兰家兔，雄性，体重2.0kg左右，由北京大学医学部实验动物科学部提供。根据体重、血脂水平配对分为实验组(高胰岛素血症组)和对照组，各组处理如下：
实验组：动物室普通饲料+每日鱼精蛋白锌胰岛素1.2U/kg(皮下注射)。
对照组：动物室普通饲料。
受试药物及试剂：
胡椒酸乙酯由内蒙古大学高分子化学及蒙药研究所制备使用前1d用0.5％羧甲基纤维素钠(CMC-Na)研磨配制成所需浓度的均匀混悬液；
鱼精蛋白锌胰岛素：40U/ml，上海生化制药厂产品；
双抗法胰岛素放免试剂盒：上海生物制品研究所产品；
辛伐他汀片，由哈药集团三精制药有限公司生产；
血清总胆固醇(CHO)试剂盒、甘油三酯(TG)试剂盒、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)试剂盒、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)试剂盒均是中生北控生物科技股份有限公司产品。
实验仪器：
PRONTO EVOLUTION全自动生化仪(意大利产)；
TDL-5-A离心机(上海产)。
2、动物分组及实验方法：
取2.0kg左右新西兰雄性家兔50只。试验环境喂饲5-10天后，禁食12h以上耳静脉采血，测总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇，根据血脂水平随机分为5组，第1组为空白对照组，喂普通饲料；其余2-5组喂普通饲料+每日鱼精蛋白锌胰岛素1.2U/kg(皮下注射)。第2组为动脉粥样硬化模型组；第3-5组为胡椒酸乙酯低、中、高剂量给药组，给药剂量分别为1mg/kg、2mg/kg、4mg/kg。每日一次，连续给药8周，定期称体重，按体重调整给药量。于30、60、80天分别测下述指标，进行统计。12周后将兔全部处死(模型组必须有早期动脉粥样硬化斑块形成)，自心脏主动脉分叉处取出主动脉，制作主动脉粥样硬化斑块，并分级观察。
观察指标：
(1)家兔血清胰岛素水平的变化。
(2)血脂四项的动态变化。
(3)主动脉粥样硬化斑块的分级观察。
取材：
取兔主动脉大体标本(自心脏至髂动脉动脉分支处)，编号，剥离主动脉壁脂肪，沿背侧面纵行剪开、铺平、肉眼观察斑块，数码摄像，图像分析。
观察方法：
①、取主动脉弓部及胸主动脉上半段——将主动脉(用生理盐水冲洗残血)铺于手术器械盘内，仔细剔除动脉外膜及脂肪层组织。取主动脉弓部及胸主动脉上半段(约2cm)，一分为二。
其中一半放入3％戊二醛溶液中固定，40℃保存，送电镜室。观察动脉内皮及中膜情况。
另一半放入10％甲醛溶液中固定，送光镜观察。HE染色及特殊染色，观察动脉内膜情况(如内皮细胞是否损伤脱落，脂质是否沉积，斑块是否形成，平滑肌细胞、纤维细胞是否增生，泡沫细胞大概有多少层，弹力板是否断裂等)。
②、取剩余主动脉部分——取剩余主动脉部分，将管壁外膜贴在硬白纸上进行及时固定(15％中性甲醛溶液)。油红染色，观察脂质(斑块面积大小)。用图像分析仪，进行分析(计算斑块面积占总面积百分比)。
3、实验结果：
3.1、家兔血清胰岛素水平的变化：见表1
表1  家兔血清胰岛素水平的变化(mU/L)
    n     试验前     第2周     第12周
对照组模型组低剂量组中剂量组高剂量组     1010101010     17.1216.9618.3317.9817.67     16.8729.8127.8828.9527.76     16.9836.5035.8737.6738.22
3.2脂四项的动态变化：见表2。
表2血脂的变化结果(n＝10，mmol/l)
  组别                                血脂
TC TG HDL-c LDL-c
  给药前：空白对照组模型组低剂量组中剂量组高剂量组 1.64±0.741.76±0.301.68±0.461.67±0.371.66±0.31 1.02±0.601.25±0.440.99±0.281.14±0.471.18±0.54 0.32±0.0860.38±0.250.33±0.110.38±0.180.30±0.17 1.20±0.421.17±0.521.16±0.331.24±0.221.22±0.18
 给药30天：空白对照组模型组低剂量组中剂量组高剂量组 1.69±0.691.55±0.861.50±0.661.47±0.261.37±6.98 1.14±0.481.12±0.350.94±0.470.90±0.511.06±0.45 0.35±0.420.31±0.110.35±0.150.36±0.120.38±0.13 1.17±0.531.23±0.761.16±0.621.13±0.261.12±0.41
 给药60天：空白对照组模型组低剂量组中剂量组高剂量组 1.12±0.561.67±0.681.35±0.331.16±0.511.46±0.58 1.26±0.641.36±0.281.03±0.171.04±0.841.02±0.84 0.37±0.030.32±0.090.42±0.100.48±0.410.58±0.23 0.80±0.281.26±0.351.15±0.631.11±0.361.06±0.37
 给药80天：空白对照组模型组低剂量组中剂量组高剂量组 1.20±0.491.82±0.651.53±0.231.41±0.691.17±0.90 1.23±0.721.75±0.401.18±0.451.07±0.611.04±0.47 0.42±0.060.38±0.190.45±0.190.47±0.170.45±0.05 1.05±0.381.62±0.371.10±0.491.08±0.381.06±0.38
生化资料表明：高胰岛素血症的短期作用(第1-4周)降低TC和TG，而其长期作用(第4-12周)却使Tc和TG回升。我们在实验中观察到第4周后高胰岛素血症组家兔血糖逐渐增高，与TC、TG回升互相同步，说明高胰岛素血症的长期作用诱发了胰岛素抗性(高血糖正是胰岛素抗性的结果)，胰岛素抗性参与了高胰岛素血症对脂代谢的影响。因而可以推断：高胰岛素血症的长期作用所导致的血脂升高是高胰岛素血症和胰岛素抗性的共同结果。高胰岛素血症通过诱发胰岛素抗性，两者共同作用，导致脂代谢紊乱，最终引起动脉粥样硬化。
由表2可以看出，与模型组相比，胡椒酸乙酯低、中、高剂量组能够显著地降低TC、TG和LDL-c水平，并升高HDL-c水平，以此可证明胡椒酸乙酯能够有效地预防和治疗动脉粥样硬化。
以上所述，给药组全部有明显的降低TC、TG、LDL-C及升高HDL-C的作用，这与我们最后的极显著预防动脉粥样硬化的结果相应。
3.3主动脉粥样硬化斑块的分级观察(级别等级由0，1，2，3，4表示)：
     模型组      低剂量      中剂量      高剂量      空白组
XSDP值     23333243322.80.632456             13323232.4285710.7867960.297485     2402221.41421360.1460407     10.5030.5111.0488090.000701     000000004.05005E-08
(级别：0代表内膜表面光滑，无斑块；0.5代表内膜有广泛的奶油色变化，但无凸出表面的斑块；1代表有明显的奶油色凸起斑块，面积小于3mm2；2代表斑块面积大于3mm2；3代表有许多大小不等的斑块，有的融合成片，大斑块的面积超过3mm2；4代表动脉内膜的表面几乎全为融合的斑块所覆盖。
X：平均值
SD：标准差
p值：各剂量组与模型组比较的T检验值；T值小于0.05为显著差异，小于0.01为极显著差异；)
结果表明高剂量组有显著性差异，说明胡椒酸乙酯具有极显著预防动脉粥样硬化的作用。
3.4油红染色后的主动脉胸腹部照片：
脂质沉积颗粒或斑块呈红色，背景无色，见图1、图2、图3。
结果表明给药组(胡椒酸乙酯)的兔主动脉血管壁上的血脂少于高脂模型组。说明胡椒酸乙酯对动脉粥样硬化有防治作用。
4、毒性研究
4.1胡椒酸乙酯的急性毒性实验
给药后小鼠即开始进食，活动自如，行为活泼，反应灵敏，毛发光润有泽，分泌物、排泄物无异常；食量正常，平均每只每天食5-7g；体重正常增长，与对照组比较无统计学差异(P＞0.05)；14d内无死亡且全部健康存活；试验结束处死小鼠进行大体解剖，各主要脏器未见异常。见表3
表3  小鼠限量(5g/kg)急性毒性实验结果
组别剖 动物数n 给药浓度(mg/ml)     灌胃容量(ml/20g)                    体重(X-±s)   死亡数 进食量     大体解
 给药前(g)     第7d(g)     第14d(g)(只)      (主要脏器)
对照组GB-A组 雄性10雌性10雄性10雌性10 000 1670 167     0.60.60.60.6  18.96±1.2518.38±1.0919.11±1.06*18.63±0.83*     27.76±0.6825.62±1.1327.54±0.65*25.45±0.45*     31.89±2.0128.95±1.1432.48±1.98*29.72±1.28*   0000 正常正常正常正常     正常正常正常正常
注：*代表GB-A组与对照组比较P＜0.05；
4.2胡椒酸乙酯的细胞毒性实验：
结果表明胡椒酸乙酯的毒性(半致死量)小于辛伐汀的1/8。
本发明用胡椒酸乙酯(高、中、低剂量组)与模型组比较结果表明胡椒酸乙酯具有显著的预防动脉粥样硬化作用，而且胡椒酸乙酯的毒性远远低于阳性对照药(辛伐他汀)。以上结果证明胡椒酸乙酯为很有发展前景的具有预防动脉粥样硬化功能的化合物。可以研制、开发预防动脉粥样硬化功能保健品及药品。

Claims (4)

1、胡椒酸乙酯在制备预防和/或治疗动脉粥样硬化的药物或保健品中的应用。
2、胡椒酸乙酯在制备预防和/或治疗心脑血管疾病的药物或保健品中的应用。
3、如权利要求1一2任一项所述的应用，其中胡椒酸乙酯是药学可接受的任意剂型。
4、如权利要求3所述的应用，其中胡椒酸乙酯是注射剂、片剂、胶囊剂、缓释制剂、乳剂或颗粒剂。
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