CN1634030A

CN1634030A - 胡椒酸酯类化合物在制备降血脂药物或保健品中的应用

Info

Publication number: CN1634030A
Application number: CN 200410096612
Authority: CN
Inventors: 博日吉汗格日勒图; 昭日格图; 那日苏; 吴勇; 白国义; 那木拉; 邓承远
Original assignee: Inner Mongolia University
Current assignee: Inner Mongolia University
Priority date: 2004-12-03
Filing date: 2004-12-03
Publication date: 2005-07-06

Abstract

通式(1)表示的胡椒酸酯类化合物在制备降血脂药物或保健品中的应用，其中，R1、R2、R3如说明书中所定义。通式(1)表示的胡椒酸酯类化合物具有显著降低胆固醇和甘油三酯以及升高高密度脂蛋白的作用，能够充分活化卵磷脂胆固醇酰基转移酶，将肝外组织胆固醇运送到肝脏清除血浆脂蛋白、血浆胆固醇和胆固醇酯，能够预防和治疗心脑血管疾病，如防治动脉粥样硬化、脑血管、冠状动脉和周围血管病变以及高脂血症等。

Description

胡椒酸酯类化合物在制备降血脂药物或保健品中的应用

技术领域

本发明涉及胡椒酸酯类化合物的应用，更确切地说，本发明涉及胡椒酸酯类化合物在制备降血脂药物或保健品中的应用。

背景技术

医学研究表明，脂类代谢与心血管疾病密切相关，高脂血症是引发动脉粥样硬化的主要原因之一，特别是血清总胆固醇水平增高是致动脉粥样硬化的危险指标。血脂是血清中各类脂质的总称，血脂主要包括：胆固醇、甘油三酯和磷脂等，此外还有少量游离脂肪酸和极少量的其它脂质，包括脂溶性维生素和类固醇激素等。胆固醇的三分之二以胆固醇酯的形式存在，其余三分之一为游离胆固醇。

胆固醇既是细胞膜及血浆脂蛋白的重要成分，在维持膜的流动性和正常中起重要作用，又是合成胆汁酸、类固醇激素(肾上腺素皮质激素、雄激素及雌激素)及维生素D₂等重要生物活性物质的原料。胆固醇代谢障碍可引起血浆胆固醇升高，这是形成动脉粥样硬化的一种危险因素，可引起脑血管、冠状动脉和周围血管病变。所以，胆固醇代谢紊乱与这些疾病的关系是当前医学界较瞩目的主要问题之一。

脂肪由1分子甘油和3分子脂肪酸组成，故又称三酯酰甘油(Triacylglycerol，TG)，或甘油三酯。后一名在化学上不够明确，故国际命名委员会建议不再使用这一名称，但习惯称之。

高密度脂蛋白能够活化卵磷脂胆固醇酰基转移酶(LCAT)，是将肝外组织胆固醇运送到肝脏的主要运载工具，与血浆脂蛋白的清除，血浆胆固醇和胆固醇酯有关。可以说高密度脂蛋白(High Density Lipoprotein，HDL)是一种抗动脉粥样硬化的脂蛋白，冠心病的保护因子。其对冠心病的保护作用与HDL在脂蛋白代谢中的特殊作用是分不开的。它可能通过以下机制产生保护作用：①含载脂蛋白E(APOE)的HDL亚类能识别低密度脂蛋白(LDL)的B1E受体；而且与LDL竞争受体，减少LDL的摄入和降解；②HDL能够将外周组织的胆固醇转移至肝脏进行代谢，在这种胆固醇逆向转运中，HDL是胆固醇的载体，LCAT在此过程中起重要作用。HDL的这种作用可防止胆固醇在细胞沉积；③提供载脂蛋白C(APOC)，促进乳糜微粒(CM)、极低密度脂蛋白(VLDL)的代谢，使血浆胆固醇下降。④高密度脂蛋白胆固醇(High Density Lipoprotein Cholesterol，HDL-C)与前列腺素(PGI₂)合成正相关，PGI₂水平升高，可以加强抑制血小板聚集，血管扩张，不易发生动脉粥样硬化。

目前，随着经济的快速发展，人们的饮食结构已发生很大变化，动物脂肪等高热量食物摄取率增高，再加上生活节奏加快所致的社会心理因素的变化，高脂血症人群增多，与此相应，心脑血管疾病的发病率升高。虽然各类降脂药物已应运而生，如他汀类降脂药(主要降胆固醇，轻度降甘油三酯)包括：洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀和氟伐他汀；胆酸吸附剂(只降低胆固醇，轻微升高甘油三酯)包括：考来希胺和考来替哌；贝丁酸类降脂药(主要降低甘油三酯)包括：非诺贝特、苯扎贝特和吉菲罗齐；烟酸类降脂药(对降低甘油三酯及胆固醇均有效)包括：烟酸和阿西莫司。这些药物虽然具有降脂作用，但也有不少副作用，医学界正在努力开发副作用小的降脂药物。

CN1330545A提供了胡椒碱及其衍生物在恢复创伤后脱色素皮肤的色素沉着的治疗和诸如白癜风等皮肤病的治疗中的应用。所述胡椒碱及其衍生物也可用于美容以改善或加深皮肤的自然着色。

到目前为止没有发现胡椒酸酯类化合物在制备降血脂药物和保健品中应用的文献报道。

本发明人从事胡椒酸酯类化合物的综合开发利用研究，长期研究和大量试验结果表明，胡椒酸酯类化合物具有降血脂功效，在此基础上完成了本发明。

发明内容

本发明目的之一是提供胡椒酸酯类化合物在制备降血脂药物或保健品中的应用。

本发明目的之二是提供胡椒酸酯类化合物在制备降低胆固醇、降低甘油三酯或者升高高密度脂蛋白的药物或保健品中的应用。

本发明目的之三是提供胡椒酸酯类化合物在制备预防或者治疗心脑血管疾病的药物或保健品中的应用。

本发明目的之四是提供胡椒酸酯类化合物在制备预防或者治疗高脂血症的药物或保健品中的应用。

本发明提供以下通式(1)表示的胡椒酸酯类化合物在制备降血脂药物或保健品中的应用，

通式(1)

式中各R1分别独立地表示氢、烃基、卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、磺酰基、亚磺酰基、未取代氨基或者单取代或多取代氨基，

R2表示氢或烃基，

R3表示氢或烃基，

其中烃基优选为直链或支链的C₁-C₁₂烷基或者C₃-C₁₂环烷基。

优选各R1分别独立地表示氢、C₁-C₁₂烷基、卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、磺酰基、亚磺酰基、未取代氨基、C₁-C₁₂烷基单取代氨基、C₁-C₁₂烷基二取代氨基，

更优选各R1分别独立地为氢或者C₁-C₁₂烷基，更优选全部为氢原子。

优选R2表示氢、直链或支链的C₁-C₁₂烷基，

更优选R2为氢原子。

优选R3表示氢、C₁-C₁₂烷基，

最更优选R1、R2均为氢，R3为

①-H，②-CH₃，③-CH₂CH₃，④-CH₂CH₂CH₂CH₃，⑤-CH₂CH(CH₃)₂，⑥-CH₂(CH₂)₆CH₃。

相应的酸以及酯类化合物分别如下：

①胡椒酸，②胡椒酸甲酯，③胡椒酸乙酯，④胡椒酸正丁酯，⑤胡椒酸异丁酯，⑥胡椒酸辛酯。

胡椒酸酯类各化合物的合成：

1.胡椒酸的制备：

胡椒碱(来源参见CN1330545A)10g在20％的KOH乙醇溶液中搅拌回流6小时。水解完全后冷却放置一段时间后使得胡椒酸钠固体析出，抽滤并用乙醇洗涤得到的固体物质。用水将该固体物质全部溶解后，抽滤除去不溶物质。用盐酸溶液调节水溶液PH值至酸性，此时胡椒酸全部析出。抽滤得到的胡椒酸并用水洗涤除去过量的酸。冻干得到纯净的淡黄色胡椒酸8.66g。熔点；206-208℃，产率：86.6％，HPLC的保留时间：0.9383min(SymmetryC₁₈ 5μm 3.9×150mm分析柱，用70％甲醇与30％水作流动相)。

¹³C-NMR(CDCl₃)δ：170.1 150.0(C8)，149.8(C9)，146.2(C3)，141.2(C5)，132.0(C6)，126.2(C4)，124.4(C2)，122.7(C11)，110.0(C10)，107.3(C7)，102.9(O-CH₂-O)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：4.47(d，1H，J＝20.0，CH＝CH-CH＝CH)，5.90(d，d，1H，J＝15.4，CH＝CH-CH＝CH)，5.30(d，d，1H，J＝15.6，CH＝CH-CH＝CH)5.47(d，1H，J＝10.4，CH＝CH-CH＝CH)，5.56(s，1H，Ar-7H)，5.35(d，1H，Ar-10H)，5.22(d，1H，Ar-11H)，4.54(s，2H，O-CH₂-O)。

2.胡椒酸甲酯的制备：

用100ml的甲醇溶解2.5g的胡椒酸，充分搅拌的情况下加入1ml浓硫酸。加热回流6小时，冷却析出结晶，抽滤并依次用水、饱和碳酸钠、水洗涤得到的固体。干燥后称重共得到2.29g淡黄色的胡椒酸甲酯。用甲醇重结晶得到纯净的胡椒酸甲酯为片状晶体。熔点：145-146℃，产率：71.72％，HPLC的保留时间：1.4006min(SymmetryC₁₈5μm 3.9×150mm分析柱，甲醇作流动相)。

元素分析结果：

理论值：C％＝67.24％，H％＝5.17％实测值：C％＝67.25％，H％＝5.34％

¹³C-NMR(CDCl₃)δ：167.48

148.53(C8)，148.25(C9)，144.90(C3)，140.20(C5)，130.51(C6)，124.45(C4)，122.89(C2)，119.90(C11)，108.47(C10)，105.84(C7)，101.33(O-CH₂-O)，51.42(-O-CH₃)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.92(d，1H，J＝17.6，CH＝CH-CH＝CH)，7.40(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，6.67(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)6.76(d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，6.96(s，1H，Ar-7H)，6.77(d，1H，Ar-10H)，6.87(d，1H，Ar-11H)，5.95(s，2H，O-CH₂-O)，3.74(s，3H，-O-CH₃)。

3.胡椒酸乙酯的合成：

用100ml的乙醇溶解2.0g的胡椒酸，充分搅拌的情况下加入1ml浓硫酸。加热回流6小时，溶液变为澄清的淡黄色，冷却析出结晶，抽滤并依次用水、饱和碳酸钠、水洗涤得到的固体。干燥后称重共得到1.56g淡黄色的胡椒酸乙酯。用乙醇重结晶得到纯净的胡椒酸乙酯为片状晶体。熔点：75-76℃，产率：69.12％，HPLC的保留时间：3.4312min(SymmetryC₁₈ 5μm 3.9×150mm分析柱，80％甲醇与20％的混合液作流动相)。

元素分析结果：

理论值：C％＝68.29％，H％＝5.69％实测值：C％＝68.29％，H％＝5.81％

¹³C-NMR(CDCl₃)δ：167.1

148.5(C8)，148.2(C9)，144.6(C3)，140.0(C5)，130.6(C6)，124.5(C4)，122.8(C2)，120.4(C11)，108.5(C10)，105.8(C7)，101.3(O-CH₂-O)，60.2(C1’)，14.3(C2’)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.97(d，1H，J＝20.4，CH＝CH-CH＝CH)，7.43(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，6.73(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)6.81(d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，7.02(s，1H，Ar-7H)，6.82(d，1H，Ar-10H)，6.92(d，1H，Ar-11H)，6.01(s，2H，O-CH₂-O)，4.25(f，2H，C1’-H)，1.34(t，3H，C2’-H)。

4.胡椒酸正丁酯的合成：

取3g胡椒酸，20ml正丁醇以及30ml苯，在装有分水器的回流装置中充分搅拌、溶解后加入1ml浓硫酸作为催化剂。加热恒温回流反应6小时。反应结束后减压蒸馏蒸出苯溶剂，在分液漏斗中用适量的碳酸钠饱和溶液洗涤得到的反应液；放置分液后再次用水洗涤该有机相。用适量的无水硫酸钠干燥该有机相后，抽滤并减压蒸馏得到的滤液(蒸出丁醇)，最后得到淡黄色的油状液体0.98g，产率：26.0％，HPLC的保留时间：1.6004min(SymmetryC₁₈ 5μm 3.9×150mm分析柱，流动相为甲醇)。

元素分析结果：

理论值：C％＝70.07％，H％＝6.57％，O％＝23.36％实测值：C％＝70.02％，H％＝6.47％，O％＝24.06％

¹³C-NMR(CDCl₃)δ：166.96 148.35(C8)，148.10(C9)，144.40(C3)，140.68(C5)，130.30(C6)，124.38(C4)，122.85(C2)，120.31(C11)，108.32(C10)，105.68(C7)，101.19(O-CH₂-O)，63.99(-O-CH₂-)，30.61(C2’)，19.01(C3’)，13.55(C4’)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.92(d，1H，J＝15.1，CH＝CH-CH＝CH)，7.38(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，6.68(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)6.74(d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，6.97(s，1H，Ar-7H)，6.76(d，1H，J＝8.0，Ar-10H)，6.90(d，1H，Ar-11H)，5.96(s，2H，O-CH₂-O)，4.12(t，2H，-O-CH₂-)，1.65(m，2H，C2’-H)，1.38(m，2H，C3’-H)，0.95(t，3H，-CH₃)。

5.胡椒酸异丁酯的合成：

取3g胡椒酸，20ml异丁醇以及30ml苯，在装有分水器的回流装置中充分搅拌、溶解后加入1ml浓硫酸作为催化剂。加热恒温回流反应6小时。反应结束后减压蒸馏蒸出苯溶剂，在分液漏斗中用适量的碳酸钠饱和溶液洗涤得到的反应液，放置分液后再次用水洗涤该有机相。用适量的无水硫酸钠干燥后，抽滤并减压蒸馏得到的滤液(蒸出异丁醇)，最后得到淡黄色的油状液体1.70g。产率：45.2％，HPLC的保留时间：1.5715min(SymmetryC₁₈ 5μm 3.9×150mm分析柱，流动相为甲醇)。

元素分析结果：

理论值：C％＝70.07％，H％＝6.57％，O％＝23.36％实测值：C％＝70.65％，H％＝6.81％，O％＝23.06％

¹³C-NMR(CDCl₃)δ：167.16

148.53(C8)，148.29(C9)，144.62(C3)，140.04(C5)，130.60(C6)，124.56(C4)，122.87(C2)，120.49(C11)，108.50(C10)，105.86(C7)，101.37(O-CH₂-O)，70.42(-O-CH₂-)，27.68(C2’)，19.14(C3’，C4’)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.89(d，1H，J＝15.1，CH＝CH-CH＝CH)，7.38(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，6.70(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)6.88(d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，6.96(s，1H，Ar-7H)，6.76(d，1H，J＝8.0，Ar-10H)，6.66(d，1H，Ar-11H)，5.94(s，2H，O-CH₂-O)，3.92(d，2H，-O-CH₂-)，1.97(m，1H，C2’-H)，0.90(d，6H，C3’-H，C4’-H)。

6.胡椒酸辛酯的合成：

用50ml的甲苯溶解2g胡椒酸，3ml正辛醇以及0.1g的对甲苯磺酸，在装有分水器的回流装置中充分搅拌、溶解。加热恒温回流反应10小时。反应后得到淡黄色的溶液，抽滤后减压蒸馏，蒸出甲苯，用适量的碳酸钠饱和溶液洗涤得到的反应液，放置分液后再次用水洗涤该有机相。用适量的无水硫酸钠干燥，最后得到淡黄色的油状液体。用硅胶柱纯化得到的纯净化合物，放置后胡椒酸辛酯凝固为蜡状固体2.58g。产率：85.21％，HPLC的保留时间：2.2081min(SymmetryC₁₈ 5μm 3.9×150mm分析柱，甲醇作流动相)。

元素分析结果：

理论值：C％＝72.73％，H％＝7.88％，O％＝19.39％实测值：C％＝73.01％，H％＝7.84％，O％＝20.00％

¹³C-NMR(CDCl₃)δ：167.14

148.48(C8)，148.24(C9)，144.55(C3)，139.97(C5)，130.57(C6)，124.52(C4)，122.82(C2)，120.48(C11)，108.45(C10)，105.82(C7)，101.32(O-CH₂-O)，64.44(-O-CH₂-)，31.74(C2’)，29.22(C3’)，29.14(C4’)，28.70(C5’)，25.93(C6’)，22.59(C7’)，14.02(C8’)。

¹H-NMR(CDCl₃)δ：5.94(d，1H，J＝15.2，CH＝CH-CH＝CH)，7.40(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，6.77(d，d，1H，CH＝CH-CH＝CH)6.89(d，1H，CH＝CH-CH＝CH)，6.98(s，1H，Ar-7H)，6.79(d，1H，J＝8.0，Ar-10H)，6.72(d，1H，Ar-11H)，5.97(s，2H，O-CH₂-O)，4.16(t，2H，-O-CH₂-)，1.68(m，2H，C2’-H)，1.31(m，10H，C3’-H，C4’-H，C5’-H，C6’-H，C7’-H)，0.90(t，3H，-CH₃)。

本发明胡椒酸酯类化合物具有显著降低胆固醇和甘油三酯以及升高高密度脂蛋白的作用，能够充分活化卵磷脂胆固醇酰基转移酶，将肝外组织胆固醇运送到肝脏清除血浆脂蛋白、血浆胆固醇和胆固醇酯，能够预防和治疗心脑血管疾病，如防治动脉粥样硬化、脑血管、冠状动脉和周围血管病变以及高脂血症等。

附图说明

图1：各组大白鼠血清CHO值的比较。

图2：各组大白鼠血清甘油三酯值的比较。

图3：各组大白鼠血清高密度脂蛋白值的比较。

图4：各组大白鼠血清低密度脂蛋白值的比较。

图5：胡椒酸的¹³C-NMR。

图6：胡椒酸的¹H-NMR。

图7：胡椒酸甲酯的¹³C-NMR。

图8：胡椒酸甲酯的¹H-NMR。

图9：胡椒酸乙酯的¹³C-NMR。

图10：胡椒酸乙酯的¹H-NMR。

图11：胡椒酸正丁酯的¹³C-NMR。

图12：胡椒酸正丁酯的¹H-NMR。

图13：胡椒酸异丁酯的¹³C-NMR。

图14：胡椒酸异丁酯的¹H-NMR。

图15：胡椒酸辛酯的¹³C-NMR。

图16：胡椒酸辛酯的¹H-NMR。

具体实施方式

下面通过试验例进一步阐述本发明胡椒酸酯类化合物在降血脂药物和保健品中的应用的有益效果。

胡椒酸酯类化合物的降血脂药效试验及数据。

1 实验动物及材料

实验动物：二级雄性Wistar大白鼠，体重170±10g

(内蒙古大学动物研究中心提供)。

实验试剂：

胡椒酸酯类化合物：胡椒酸、胡椒酸甲酯、胡椒酸乙酯、胡椒酸正丁酯、胡椒酸异丁酯、胡椒酸辛酯由本研究所自己提取及合成；

总胆固醇试剂盒由中生北控生物科技股份有限公司生产；

生产批号：180091，证号：京T20010069

甘油三酯试剂盒由中生北控生物科技股份有限公司生产；

生产批号：220411，证号：京T20010069

胆固醇由北京化学试剂公司生产；

生产批号：020816

胆酸钠由北京海淀区微生物培养机制品厂生产；

生产批号：020726

辛伐他汀由江苏联环药业股份有限公司生产；

生产批号：20020601

实验仪器：PRONTO EVOLUTION全自动生化仪(意大利产)；

TDL-5-A离心机(上海产)；

高脂饲料的配方：

配方(预防性受试给药模型)：胆固醇3％，猪油10％，胆酸钠0.5％，基础饲料86.5％(配方：面粉20％，米粉10％，玉米20％，麸皮25％，豆料20％，骨粉2％，鱼粉2％，食盐0.9％，维生素0.1％)。

2 胡椒酸酯类化合物预防高血脂症的动物实验实例及数据

测定方法：

用酶比色法(CHOD-PAP)测定总胆固醇(Total Cholesterol，TC)。原理是反应温度为37℃，先用胆固醇脂水解酶(CEH)将血清中的胆固醇脂(CE)水解为游离胆固醇(FC)和脂肪酸；再用胆固醇氧化酶(COD)将血清中的所有FC氧化成Ch-4-烯-3-酮，并产生H₂O₂；后者与4-氨基安替比林(4-AAP)及4-氯酚在过氧化物酶(POD)作用下反应(Trinder反应)生成红色的醌亚胺，在500nm波长下比色测定。

用酶比色法(GPO-PAP)测定甘油三酯(Triglycerides，TG)。反应温度为37℃，先用脂蛋白脂酶(LPL)将血清中的甘油三酯水解为甘油和脂肪酸，在甘油激酶(GK)的作用下，甘油和三磷酸腺苷(ATP)反应生成甘油-3-磷酸和二磷酸腺苷(ADP)，在甘油磷酸氧化酶(GPO)的作用下，甘油-3-磷酸被氧气氧化成磷酸二羟丙酮和H₂O₂，在过氧化物酶(POD)作用下，H₂O₂与4-氨基安替比林(4-AAP)及4-氯酚反应(Trinder反应)生成红色的醌亚胺，在500nm波长下比色测定。

用磷钨酸-镁沉淀法测定高密度脂蛋白胆固醇，血清中的低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白经磷钨酸-镁沉淀后，上清液含高密度脂蛋白，其胆固醇含量用酶法测定。

高脂模型与给药：取大白鼠80只，体重170±10g，雄性，用普通标准饲料饲喂3天后，按体重随机分成8组，每组10只，1组为高脂饲料对照组；2组为阳性对照组；3组为胡椒酸组；4组为胡椒酸甲酯组；5组为胡椒酸乙酯组；6组为胡椒酸正丁酯组；7组为胡椒酸异丁酯组；8组为胡椒酸辛酯组。给药第1天开始喂养高脂饲料每只20g/天，灌胃时间：每天上午10:30。分组情况及各组给药量见表1。

测定与观察：各组灌胃给药14天，在第15天时禁食不禁水12小时，尾静脉取血，采用酶比色法在全自动生化仪上测定血清总胆固醇值、甘油三酯值、高密度脂蛋白和低密度脂蛋白。对所得数据进行统计学处理，与均数±标准差表示，差异显著性以T检验判定。

结果：每隔5天按鼠体重计算给药量。体重变化见表2，各组从1、5、10、15天体重增长正常，平均体重各组间无异常变化。实验结果列入表3、4、5、6、7、8、9、10，结果图示如图1、2、3、4。

CHO结果表明(见表3、4及图1)：

各组比较对照组都有一定的降总胆固醇作用。辛伐他汀组、胡椒酸乙酯组与对照组比较有极显著差异；胡椒酸、胡椒酸正丁酯组与对照组比较有显著差异。其余各组虽没有显著性，但都有降总胆固醇作用。

TG结果表明(见表5、6及图2)：

胡椒酸、胡椒酸甲酯组、胡椒酸乙酯组与对照组比较有降甘油三酯的作用。胡椒酸、胡椒酸甲酯组有极显著差异，胡椒酸乙酯组有显著差异。辛伐他汀组与对照组比较反而极显著增高甘油三酯。其余各组(除胡椒酸异丁酯)都有一定的降甘油三脂作用，但无显著性差异。

HDL-C结果表明(见表7、8及图3)：

辛伐他汀组、胡椒酸组、胡椒酸正丁酯组比较对照组都有一定的升高高密度脂蛋白胆固醇作用。胡椒酸组、辛伐他汀组与对照组比较没有显著差异。胡椒酸乙酯组、胡椒酸正丁酯与对照组比较有极显著差异。

LDL-C结果表明(见表9、10及图4)：

各组比较对照组都有一定的降低低密度脂蛋白胆固醇作用。辛伐他汀组与对照组比较有极显著差异；胡椒酸组、胡椒酸乙酯组、胡椒酸正丁酯组与对照组比较也有极显著差异。胡椒酸甲酯组、胡椒酸异丁酯组与对照组比较有显著差异。

注：图1～4中的1～8各表示为

1为高脂饲料对照组；2为阳性对照组；3为胡椒酸组；4为胡椒酸甲酯组；5为胡椒酸乙酯组；6为胡椒酸丁酯组；7为胡椒酸异丁酯组；8为胡椒酸辛酯组。

表1 分组情况及各组给药量

组别 1 2 3 4 5 6 7 8

药品对照阳性对照受试药1 受试药2 受试药3 受试药4 受试药5 受试药6

(H₂O) (辛伐他汀) (胡椒酸) (甲酯) (乙酯) (正丁酯) (异丁酯) (辛酯)

给药量 60 10 5.6 5.6 5.6 5.6 5.6 5.6

(mg/Kg)

表2 平均体重变化记录(g)

组别对照组辛伐他汀组胡椒酸组甲酯组乙酯组正丁酯组异丁酯组辛酯组

第1天 166.0 164.8 160.3 164.4 164.9 165.8 165.5 163.8

第5天 196.2 200.8 181.8 189.5 190.2 188.7 198.3 193.7

第10天 227.8 232.8 207.8 218.1 226.2 215.3 235.5 223.6

第15天 243.9 237.2 228.0 241.2 239.8 238.4 244.9 243.0

表3 给药后第15天的大白鼠血清总胆固醇含量测定结果(单位mmol/L)

标准差 3.1942 1.3658 1.2458 1.4969 0.654939 0.9780 2.2556 3.1482

表4 对大白鼠血清胆固醇的影响(均值±标准差)分析(mmol/L)

组别动物例数(只) 给药剂量总胆固醇 P值

对照组 10 9.87±3.19

辛伐他汀组 10 10mg/Kg·体重 6.31±1.37 **0.0066

胡椒酸组 10 5.6mg/Kg·体重 6.92±1.25 *0.0185

胡椒酸甲酯组 10 5.6mg/Kg·体重 8.36±1.50 0.2156

胡椒酸乙酯组 10 5.6mg/Kg·体重 5.99±0.65 **0.0022

胡椒酸正丁酯组 10 5.6mg/Kg·体重 7.07±0.98 *0.0290

胡椒酸异丁酯组 10 5.6mg/Kg·体重 8.83±2.26 0.4345

胡椒酸辛酯组 10 5.6mg/Kg·体重 9.35±3.15 0.7320

P值是指各组与对照组比较：*P＜0.05，有显著差异；**P＜0.01，有极显著差异。

表5 给药后第15天大白鼠血清甘油三酯含量测定结果(单位mmol/L)

表6 对大白鼠血清甘油三酯的影响(均值±标准差)分析(mmol/L)

组别动物例数(只) 给药剂量甘油三酯 P值

对照组 10 1.036±0.23

辛伐他汀组 10 10mg/Kg·体重 1.504±0.27 -0.0006

胡椒酸组 10 5.6mg/Kg·体重 0.488±0.08 **4.8×10^-6

胡椒酸甲酯组 10 5.6mg/Kg·体重 0.750±0.14 **0.0041

胡椒酸乙酯组 10 5.6mg/Kg·体重 0.807±0.19 *0.0301

胡椒酸正丁酯组 10 5.6mg/Kg·体重 0.903±0.17 0.1872

胡椒酸异丁酯组 10 5.6mg/Kg·体重 1.156±0.19 0.2254

胡椒酸辛酯组 10 5.6mg/Kg·体重 0.925±0.27 0.3454

表7 给药后第15天大白鼠血清高密度脂蛋白胆固醇含量测定结果(单位mmol/L)

表8 对大白鼠血清高密度脂蛋白胆固醇的影响(均值±标准差)分析(mmol/L)

组别动物例数(只) 给药剂量高密度脂蛋白 P值

对照组 10 0.206±0.062

辛伐他汀组 10 10mg/Kg·体重 0.238±0.028 0.154

胡椒酸组 10 5.6mg/Kg·体重 0.246±0.114 0.342

胡椒酸甲酯组 10 5.6mg/Kg·体重 0.206±0.037 1.000

胡椒酸乙酯组 10 5.6mg/Kg·体重 0.302±0.059 **0.002

胡椒酸正丁酯组 10 5.6mg/Kg·体重 0.330±0.061 **0.001

胡椒酸异丁酯组 10 5.6mg/Kg·体重 0.185±0.047 0.402

胡椒酸辛酯组 10 5.6mg/Kg·体重 0.198±0.035 0.726

表9 给药后第15天大白鼠血清低密度脂蛋白胆固醇含量测定结果(单位mmol/L)

9 2.79 2.18 1.68 3.5 2.27 2.84 2.43 3.17

10 3.72 3.08 2.74 3.09 3.04 2.2 3.10 3.98

平均值 3.7256 2.509 2.862 2.868 2.842 2.1908 2.946 3.158

标准差 0.8449 0.5152 0.5607 0.6036 0.4722 0.3181 0.7403 0.7438

表10 对大白鼠血清低密度脂蛋白胆固醇的影响(均值±标准差)分析(mmol/L)

组别动物例数(只) 给药剂量低密度脂蛋白 P值

对照组 10 3.726±0.845

辛伐他汀组 10 10mg/Kg·体重 2.509±0.515 **0.0004

胡椒酸组 10 5.6mg/Kg·体重 2.862±0.561 **0.0012

胡椒酸甲酯组 10 5.6mg/Kg·体重 2.868±0.604 *0.0143

胡椒酸乙酯组 10 5.6mg/Kg·体重 2.842±0.472 **0.0051

胡椒酸正丁酯组 10 5.6mg/Kg·体重 2.191±0.318 **0.0001

胡椒酸异丁酯组 10 5.6mg/Kg·体重 2.946±0.740 *0.0361

胡椒酸辛酯组 10 5.6mg/Kg·体重 3.158±0.744 0.1173

4.讨论

脂类代谢与心血管疾病密切相关，高脂血症则是引发动脉粥样硬化的主要原因之一，特别是血清总胆固醇水平增高是致动脉粥样硬化的危险指标。血脂浓度的高低除机体代谢，特别是内分泌系统调控外，外源性物质的影响也是很重要的一个方面。本研究用胡椒酸酯类系列化合物(胡椒酸、胡椒酸甲酯、胡椒酸乙酯、胡椒酸正丁酯、胡椒酸异丁酯、胡椒酸辛酯)及现在市场上的降血脂良药辛伐他汀与对照组比较结果(见表11)：

表11 各组与对照组比较结果

筛代表阳性结果，(-)代表阴性结果。

结果表明胡椒酸酯类中胡椒酸乙酯组全部项目为阳性；胡椒酸正丁酯组、胡椒酸组有三个阳性结果，胡椒酸甲酯组有两个阳性结果。而辛伐他汀组组虽有两个阳性结果，但还有一个阴性结果。所以，胡椒酸乙酯、胡椒酸甲酯、胡椒酸正丁酯、胡椒酸的降血脂作用要比阳性对照药(辛伐他汀)还要好；胡椒酸异丁酯、胡椒酸辛酯降血脂作用虽不如阳性对照药(辛伐他汀)，但也有一定的降血脂作用。以上结果证明胡椒酸酯类物质为很有发展前景的具有降血脂功能的化合物。可以研制、开发降血脂功能保健品及药品。

Claims

1、一种如通式(1)表示的胡椒酸酯类化合物在制备降血脂药物或保健品中的应用，

通式(1)

式中各R1分别独立地表示氢、烃基、卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、磺酰基、亚磺酰基、未取代氨基、C₁-C₁₂烷基单取代氨基、C₁-C₁₂烷基二取代氨基，

R2表示氢或烃基，

R3表示氢或烃基，

其中烃基是指直链或支链的C₁-C₁₂烷基或者C₃-C₁₂环烷基。

2、根据权利要求1的应用，其中各R1分别独立地为氢或者C₁-C₁₂烷基。

3、根据权利要求1的应用，其中R1均为氢原子。

4、根据权利要求1任意一项的应用，其中R2表示氢、直链或支链的C₁-C₁₂烷基。

5、根据权利要求1任意一项的应用，其中R2为氢原子。

6、根据权利要求1任意一项的应用，其中R3表示氢、C₁-C₁₂烷基。

7、根据权利要求1的应用，其中R1、R2均为氢，R3为：

8、如权利要求1-7任意一项所定义的通式(1)的胡椒酸酯类化合物在制备降低胆固醇、降低甘油三酯或者升高高密度脂蛋白的药物或保健品中的应用。

9、如权利要求1-7任意一项所定义的通式(1)的胡椒酰胺类化合物在制备预防或者治疗心脑血管疾病的药物或保健品中的应用。

10、如权利要求1-7任意一项所定义的通式(1)的胡椒酰胺类化合物在制备预防或者治疗高脂血症的药物或保健品中的应用。