CN108938615A - 苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物用于治疗非酒精性脂肪性肝病的用途 - Google Patents

苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物用于治疗非酒精性脂肪性肝病的用途 Download PDF

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CN108938615A CN201710363734.XA CN201710363734A CN108938615A CN 108938615 A CN108938615 A CN 108938615A CN 201710363734 A CN201710363734 A CN 201710363734A CN 108938615 A CN108938615 A CN 108938615A
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葛茂旭
王菊仙
王玉成
蔡世英
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赵午莉
刘虹
赵跃
张镱萱
牛伟晓
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Abstract

本发明属于医药技术领域，涉及苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物在制备治疗非酒精性脂肪性肝病药物中的应用，通过对金黄地鼠体重以及肝肾指数的影响、对金黄地鼠血清中ALT和AST含量的影响、对金黄地鼠血清血脂相关指标的影响、对金黄地鼠肝脏脂质含量的影响、对金黄地鼠肝脏组织病理结构的影响等系统研究证明，苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物具有良好的治疗非酒精性脂肪性肝病的活性，有望研发成为治疗非酒精性脂肪性肝病的新药。

Description

苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物用于治疗非酒精性脂肪性肝病 的用途
发明领域
本发明属于医药技术领域。特别地，本发明涉及苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病、或改善肝功能、或改善血清血脂指标、或减少肝脏脂质沉积、或改善肝脏指数、或改善高脂肪诱导的肝脏病理结构改变、或预防和/或治疗肝内炎症反应的用途，用于调节(例如降低)肝脏组织中甘油三酯含量的用途，用于调控非酒精性脂肪性肝病治疗靶点的用途，用于调节(例如抑制)组织中炎症因子的表达水平的用途。
发明背景
非酒精性脂肪肝(NAFLD)是指除外酒精过量摄入和其他明确肝损因素所致的以肝实质细胞弥漫性大泡性脂肪变性和脂肪沉积为特征的临床病理综合征，是一种与胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和遗传易感性密切相关的获得性代谢应激性肝损伤。自1958年NAFLD首次被命名至今，该病已经成为美国、澳大利亚、日本等发达国家排位第一的慢性肝病，同时也是造成其国民肝功能异常的主要原因。2016年NAFLD全球患病率为25.24％，其中北美洲24.1％、欧洲23.7％、亚洲27.4％、中东31.8％、非洲13.5％、南美洲30.5％。近年来，随着我国城市化进程的加快以及人民生活水平的显著提高，NAFLD的患病人数也在逐年攀升，2014年我国NAFLD发病率为20.09％。NAFLD的主要发病原因是肥胖和II型糖尿病，而在肥胖人群及II型糖尿病患者中的其患病率高达70％，同时NAFLD也是代谢综合征的主要症状之一，严重威胁着人类的健康喝社会的发展。
NAFLD疾病谱随病程进展表现不一,包括非酒精性单纯脂肪肝(NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)肪性肝纤维化和脂肪性肝硬化四个阶段。在NAFLD的发展过程中，NASH是其中的关键环节，也是NAFLD的严重病例类型。虽然过去曾认为NAFL时NAFLD疾病进程中的良性阶段且预后良好；但最新研究表明NAFL并非一成不变的，部分患者仍可向NASH及肝纤维化进展。有研究分别对肝活检证实的52例和25例NAFL患者随访3和3.7年，结果显示,分别有23％和64％的患者进展为NASH，后者还有24％的患者进展为重度肝纤维化。因此，从NAFL阶段开始及时给予药物干预，逆转肝细胞脂肪变性，是治疗NAFLD最有效的策略之一。
发明内容
在本发明中，除非另有说明，否则本文中使用的科学和技术名词具有本领域技术人员所通常理解的含义。并且，本文中所涉及的实验室操作步骤均为相应领域内广泛使用的常规步骤。同时，为了更好地理解本发明，下面提供相关术语的定义和解释。
本发明所述的“C1-C4烷基”表示直链或支链的含有1-4个碳原子的烷基，包括例如“C1-C2烷基”、“C1-C3烷基”、“C2-C3烷基”、“C2-C4烷基”、“C3-C4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基。在某些优选的实施方案中，所述C1-C4烷基为C1-C2烷基，例如甲基或乙基。
本发明所述“卤代”是指被卤素原子取代，所述卤素原子选自氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。在某些优选的实施方案中，所述卤素原子为氟原子或氯原子。
本发明所述的“卤代C1-C4烷基”指一个或多个(例如2个、3个或4个)卤素原子取代C1-C4烷基上的一个或多个(例如2个、3个或4个)氢原子所衍生的基团，所述卤素原子和C1-C4烷基如前文所定义。
在某些优选的实施方案中，所述卤代C1-C4烷基为卤代甲基或卤代乙基。
在某些优选的实施方案中，所述卤代C1-C4烷基为氟代C1-C4烷基。所述氟代C1-C4烷基是指一个或多个(例如2个、3个或4个)氟原子取代C1-C4烷基上的一个或多个(例如2个、3个或4个)氢原子所衍生的基团。在某些优选的实施方案中，所述氟代C1-C4烷基为氟代C1-C2烷基。
在某些优选的实施方案中，所述卤代C1-C4烷基为单卤代C1-C4烷基、二卤代C1-C4烷基或三卤代C1-C4烷基。本发明所述的“单卤代C1-C4烷基”、“二卤代C1-C4烷基”、“三卤代C1-C4烷基”分别指1个、2个或3个“卤素原子”取代“C1-C4烷基”上的1个、2个或3个氢原子所衍生的基团。
本发明所述的“TGF-β1”是指转化生长因子-β1(transforminggrowth factor-β1)。
本发明所述的“IL-1β”是指白细胞介素-1β(interleukin-1β)。
本发明所述的“IL-6”是指白细胞介素-6。
本发明所述的“AMPK”是指AMP依赖的蛋白激酶(Adenosine5’-monophosphate(AMP)-activated protein kinase)。
本发明所述的“ACC”是指乙酰辅酶A羧化酶(Acetyl CoA carboxylase)。
本发明所述的“LDLR”是指低密度脂蛋白受体(low density lipoproteinreceptor)。
本发明所述的“PPAR”是指过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisomeproliferator-activated receptor)。
本发明所述的“CYP7A1”是指胆固醇7-羟化酶(cholesterol7-alphahydroxylase)。
本发明所述的“CPT1A”是指肉碱棕榈酰转移酶1A(carnitinepalmitoyltransferase 1A)。
本发明所述的“ACAA”是指乙酰辅酶A酰基转移酶(Acetyl CoAacyltransferase)。
本发明所述的“SCP-2”是指固醇载体蛋白-2(sterol carrier protein-2)
本发明所述的“apoA”是指载脂蛋白A(apolipoprotein A)
本发明所述的“有效量”是指，足以获得或至少部分获得期望的效果的量。例如，“预防疾病有效量”是指，足以预防、阻止或延迟疾病的发生的量；“治疗疾病有效量”是指，足以治愈或至少部分阻止已患有疾病的患者的疾病和其并发症的量。测定这样的有效量完全在本领域技术人员的能力范围之内。例如，对于治疗用途有效的量将取决于待治疗的疾病的严重度、患者自己的免疫系统的总体状态、患者的一般情况例如年龄、体重和性别，药物的施用方式，以及同时施用的其他治疗等等。
本申请的发明人意外发现，苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物可以促进细胞中AMPK、ACC等非酒精性脂肪性肝病治疗靶点的磷酸化，并上调非酒精性脂肪性肝病相关基因的表达，从而预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病，由此，提供了下述发明：
在一个方面，本申请涉及苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物(例如，2-苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物)在制备非酒精性脂肪性肝病防治药物中的应用。
本申请提供了通式(I)所示的化合物用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病、或改善肝功能、或改善血清血脂指标、或减少肝脏脂质沉积、或改善肝脏指数、或改善高脂肪诱导的肝脏病理结构改变、或预防和/或治疗肝内炎症反应的用途，或者用于制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病、或改善肝功能、或改善血清血脂指标、或减少肝脏脂质沉积、或改善肝脏指数、或改善高脂肪诱导的肝脏病理结构改变、或预防和/或治疗肝内炎症反应的药物的用途；
其中，R1选自-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-NHCO-(C1-C4烷基)、-CONH-(C1-C4烷基)、-O-(卤代C1-C4烷基)或-NO2；
Z为-COO-(C1-C4烷基)或
其中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、卤代C1-C4烷基、-O-(卤代C1-C4烷基)、C1-C4烷基和-OH。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4不同时为-H。
在某些优选的实施方案中，环A中，R1位于-SO2-的邻位、间位或对位。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位或对位。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位。
在某些优选的实施方案中，R1选自-OCH3、-OCH2CH3、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，R1选自-OCH3、-F、-Cl、-NHCOCH3、-CONHCH3、-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，R1选自-OCH3、-F、-NHCOCH3、-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，R1为-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，环B中，Z位于-NH-的邻位、间位或对位。
在某些优选的实施方案中，Z位于-NH-的邻位或间位。
在某些优选的实施方案中，Z位于NH-的邻位。
在某些优选的实施方案中，Z为
其中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-OCH3、-OCH2CH3、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、卤代C1-C2烷基、-O-(卤代C1-C2烷基)、-CH3、-CH2CH3和-OH。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-OCH3、-OCH2CH3、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、氟代C1-C2烷基、-O-(氟代C1-C2烷基)、-CH3、-CH2CH3和-OH。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-OCH3、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、-OCF2H和-CH3。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、-OCF2H和-CH3。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-F、-Cl和-OCF2H。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H和-Cl。
在某些优选的实施方案中，所述化合物具有如通式(II)所示的结构：
其中，R1位于-SO2-的间位或对位；
R1为-OCH3、-F、-NHCOCH3、-OCF3或-NO2；
R2、R3、R4各自独立地选自-H、-F、-Cl和-OCF2H，并且，R2、R3、R4不同时为-H。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位。
在某些优选的实施方案中，R1为-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H和-Cl。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位；R1为-OCF3或-NO2；并且，R2、R3、R4各自独立地选自-H和-Cl。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位；R1为-OCH3、-F、-NHCOCH3、-OCF3或-NO2；R2、R3、R4各自独立地选自-H、-Cl和-OCF2H。
在某些优选的实施方案中，Z为-COOCH3。
在某些优选的实施方案中，环A中，R1位于-SO2-的间位或对位。
在某些优选的实施方案中，R1为-NO2。
在某些优选的实施方案中，环B中，Z位于-NH-的邻位。
在某些优选的实施方案中，Z为-COOCH3；环A中，R1位于-SO2-的间位或对位；R1为-NO2；并且，环B中，Z位于-NH-的邻位。
在某些优选的实施方案中，所述化合物选自表1中的化合物:
表1
在某些优选的实施方案中，通式(I)所示的化合物通过CN103183623A公开的方法制备得到。
在某些优选的实施方案中，所述化合物可以作为有效成分，与药学上可接受的载体组成药物组合物，用于非酒精性脂肪性肝病防治。在某些优选的实施方案中，所述化合物还可作为主要原料，制备非酒精性脂肪性肝病预防的保健品。
所述药物组合物或保健品可以制成药学上可接受的任一剂型，例如口服剂型或非口服剂型；例如片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
所述药物组合物或保健品可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给予等方式施用于有需要的患者或受试者。当用于口服时，所述药物组合物或保健品可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物组合物或保健品还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外时，所述药物组合物或保健品可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。当制成注射剂时，所述药物组合物或保健品可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述药物组合物或保健品中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时，所述药物组合物或保健品可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物或保健品可制成吸入剂或喷雾剂等。
在某些优选的实施方案中，所述化合物以治疗和/或预防有效量存在于药物组合物或保健品中。在某些优选的实施方案中，所述化合物以单位剂量的形式存在于药物组合物或保健品中。在某些优选的实施方案中，所述化合物的给药剂量可根据患者或受试者的病情轻重、年龄、体重、性别、给药方式及疗程等因素进行调整。
在一个方面，本申请提供了通式(I)所示的化合物用于调节(例如降低)肝脏组织中甘油三酯含量的用途，或者用于制备调节(例如降低)肝脏组织中甘油三酯含量的药物的用途；
其中，R1选自-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-NHCO-(C1-C4烷基)、-CONH-(C1-C4烷基)、-O-(卤代C1-C4烷基)或-NO2；
Z为-COO-(C1-C4烷基)或
其中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、卤代C1-C4烷基、-O-(卤代C1-C4烷基)、C1-C4烷基和-OH。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4不同时为-H。
在某些优选的实施方案中，环A中，R1位于-SO2-的邻位、间位或对位。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位或对位。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位。
在某些优选的实施方案中，R1选自-OCH3、-OCH2CH3、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，R1选自-OCH3、-F、-Cl、-NHCOCH3、-CONHCH3、-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，R1选自-OCH3、-F、-NHCOCH3、-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，R1为-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，环B中，Z位于-NH-的邻位、间位或对位。
在某些优选的实施方案中，Z位于-NH-的邻位或间位。
在某些优选的实施方案中，Z位于NH-的邻位。
在某些优选的实施方案中，Z为
其中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-OCH3、-OCH2CH3、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、卤代C1-C2烷基、-O-(卤代C1-C2烷基)、-CH3、-CH2CH3和-OH。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-OCH3、-OCH2CH3、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、氟代C1-C2烷基、-O-(氟代C1-C2烷基)、-CH3、-CH2CH3和-OH。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-OCH3、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、-OCF2H和-CH3。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、-OCF2H和-CH3。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-F、-Cl和-OCF2H。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H和-Cl。
在某些优选的实施方案中，所述化合物具有如通式(II)所示的结构：
其中，R1位于-SO2-的间位或对位；
R1为-OCH3、-F、-NHCOCH3、-OCF3或-NO2；
R2、R3、R4各自独立地选自-H、-F、-Cl和-OCF2H，并且，R2、R3、R4不同时为-H。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位。
在某些优选的实施方案中，R1为-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H和-Cl。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位；R1为-OCF3或-NO2；并且，R2、R3、R4各自独立地选自-H和-Cl。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位；R1为-OCH3、-F、-NHCOCH3、-OCF3或-NO2；R2、R3、R4各自独立地选自-H、-Cl和-OCF2H。
在某些优选的实施方案中，Z为-COOCH3。
在某些优选的实施方案中，环A中，R1位于-SO2-的间位或对位。
在某些优选的实施方案中，R1为-NO2。
在某些优选的实施方案中，环B中，Z位于-NH-的邻位。
在某些优选的实施方案中，Z为-COOCH3；环A中，R1位于-SO2-的间位或对位；R1为-NO2；并且，环B中，Z位于-NH-的邻位。
在某些优选的实施方案中，所述化合物选自表1中的化合物。
在某些优选的实施方案中，所述化合物可以作为有效成分，与药学上可接受的载体组成药物组合物，用于调节(例如降低)肝脏组织中甘油三酯含量。所述药物组合物可以制成药学上可接受的任一剂型，例如，口服剂型或非口服剂型；例如片剂、胶囊剂、散剂、丸剂、颗粒剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、注射剂(包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液)、栓剂、吸入剂或喷雾剂。
所述药物组合物还可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给予等方式施用于有需要的患者或受试者。当用于口服时，所述药物组合物可制成口服制剂，例如口服固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；或，口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。当制成口服制剂时，所述药物组合物还可包含适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。当用于肠胃外时，所述药物组合物可制成注射剂，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。当制成注射剂时，所述药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法来进行生产。当配制注射剂时，所述药物组合物中可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂。当用于直肠给药时，所述药物组合物可制成栓剂等。用于经肺给药时，所述药物组合物可制成吸入剂或喷雾剂等。
在某些优选的实施方案中，所述化合物以治疗和/或预防有效量存在于药物组合物中。在某些优选的实施方案中，所述化合物以单位剂量的形式存在于药物组合物中。在某些优选的实施方案中，所述化合物的给药剂量可根据患者或受试者的病情轻重、年龄、体重、性别、给药方式及疗程等因素进行调整。
在一个方面，本申请提供了通式(I)所示的化合物用于调控(例如促进磷酸化或上调)非酒精性脂肪性肝病治疗靶点(例如AMPK、ACC、LDLR、PPARα、CYP7A1及其下游脂质氧化相关酶(例如CPT1A、ACAA、SCP-2)、高密度脂蛋白代谢相关基因(例如apoA-V、apoA-I))的用途，或者用于制备调控(例如促进磷酸化或上调)非酒精性脂肪性肝病治疗靶点(例如AMPK、ACC、LDLR、PPARα、CYP7A1及其下游脂质氧化相关酶(例如CPT1A、ACAA、SCP-2)、高密度脂蛋白代谢相关基因(例如apoA-V、apoA-I))的试剂的用途；
其中，R1选自-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-NHCO-(C1-C4烷基)、-CONH-(C1-C4烷基)、-O-(卤代C1-C4烷基)或-NO2；
Z为-COO-(C1-C4烷基)或
其中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、卤代C1-C4烷基、-O-(卤代C1-C4烷基)、C1-C4烷基和-OH。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4不同时为-H。
在某些优选的实施方案中，环A中，R1位于-SO2-的邻位、间位或对位。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位或对位。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位。
在某些优选的实施方案中，R1选自-OCH3、-OCH2CH3、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，R1选自-OCH3、-F、-Cl、-NHCOCH3、-CONHCH3、-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，R1选自-OCH3、-F、-NHCOCH3、-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，R1为-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，环B中，Z位于-NH-的邻位、间位或对位。
在某些优选的实施方案中，Z位于-NH-的邻位或间位。
在某些优选的实施方案中，Z位于NH-的邻位。
在某些优选的实施方案中，Z为
其中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-OCH3、-OCH2CH3、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、卤代C1-C2烷基、-O-(卤代C1-C2烷基)、-CH3、-CH2CH3和-OH。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-OCH3、-OCH2CH3、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、氟代C1-C2烷基、-O-(氟代C1-C2烷基)、-CH3、-CH2CH3和-OH。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-OCH3、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、-OCF2H和-CH3。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、-OCF2H和-CH3。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-F、-Cl和-OCF2H。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H和-Cl。
在某些优选的实施方案中，所述化合物具有如通式(II)所示的结构：
其中，R1位于-SO2-的间位或对位；
R1为-OCH3、-F、-NHCOCH3、-OCF3或-NO2；
R2、R3、R4各自独立地选自-H、-F、-Cl和-OCF2H，并且，R2、R3、R4不同时为-H。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位。
在某些优选的实施方案中，R1为-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H和-Cl。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位；R1为-OCF3或-NO2；并且，R2、R3、R4各自独立地选自-H和-Cl。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位；R1为-OCH3、-F、-NHCOCH3、-OCF3或-NO2；R2、R3、R4各自独立地选自-H、-Cl和-OCF2H。
在某些优选的实施方案中，Z为-COOCH3。
在某些优选的实施方案中，环A中，R1位于-SO2-的间位或对位。
在某些优选的实施方案中，R1为-NO2。
在某些优选的实施方案中，环B中，Z位于-NH-的邻位。
在某些优选的实施方案中，Z为-COOCH3；环A中，R1位于-SO2-的间位或对位；R1为-NO2；并且，环B中，Z位于-NH-的邻位。
在某些优选的实施方案中，所述化合物选自表1中的化合物。
在某些优选的实施方案中，所述试剂用于体内或者体外施用。在某些优选的实施方案中，所述试剂被施用至受试者(例如哺乳动物；例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；例如，人)体内。
在一个方面，本申请提供了通式(I)所示的化合物用于调节(例如抑制)组织(例如肝脏组织)中炎症因子的表达水平的用途，或者用于制备调节(例如抑制)组织中炎症因子的表达水平的试剂的用途；
其中，R1选自-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-NHCO-(C1-C4烷基)、-CONH-(C1-C4烷基)、-O-(卤代C1-C4烷基)或-NO2；
Z为-COO-(C1-C4烷基)或
其中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、卤代C1-C4烷基、-O-(卤代C1-C4烷基)、C1-C4烷基和-OH。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4不同时为-H。
在某些优选的实施方案中，环A中，R1位于-SO2-的邻位、间位或对位。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位或对位。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位。
在某些优选的实施方案中，R1选自-OCH3、-OCH2CH3、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，R1选自-OCH3、-F、-Cl、-NHCOCH3、-CONHCH3、-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，R1选自-OCH3、-F、-NHCOCH3、-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，R1为-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，环B中，Z位于-NH-的邻位、间位或对位。
在某些优选的实施方案中，Z位于-NH-的邻位或间位。
在某些优选的实施方案中，Z位于NH-的邻位。
在某些优选的实施方案中，Z为
其中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-OCH3、-OCH2CH3、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、卤代C1-C2烷基、-O-(卤代C1-C2烷基)、-CH3、-CH2CH3和-OH。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-OCH3、-OCH2CH3、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、氟代C1-C2烷基、-O-(氟代C1-C2烷基)、-CH3、-CH2CH3和-OH。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-OCH3、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、-OCF2H和-CH3。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、-OCF2H和-CH3。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-F、-Cl和-OCF2H。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H和-Cl。
在某些优选的实施方案中，所述化合物具有如通式(II)所示的结构：
其中，R1位于-SO2-的间位或对位；
R1为-OCH3、-F、-NHCOCH3、-OCF3或-NO2；
R2、R3、R4各自独立地选自-H、-F、-Cl和-OCF2H，并且，R2、R3、R4不同时为-H。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位。
在某些优选的实施方案中，R1为-OCF3或-NO2。
在某些优选的实施方案中，R2、R3、R4各自独立地选自-H和-Cl。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位；R1为-OCF3或-NO2；并且，R2、R3、R4各自独立地选自-H和-Cl。
在某些优选的实施方案中，R1位于-SO2-的间位；R1为-OCH3、-F、-NHCOCH3、-OCF3或-NO2；R2、R3、R4各自独立地选自-H、-Cl和-OCF2H。
在某些优选的实施方案中，Z为-COOCH3。
在某些优选的实施方案中，环A中，R1位于-SO2-的间位或对位。
在某些优选的实施方案中，R1为-NO2。
在某些优选的实施方案中，环B中，Z位于-NH-的邻位。
在某些优选的实施方案中，Z为-COOCH3；环A中，R1位于-SO2-的间位或对位；R1为-NO2；并且，环B中，Z位于-NH-的邻位。
在某些优选的实施方案中，所述化合物选自表1中的化合物。
在某些优选的实施方案中，所述试剂用于体内或者体外施用。在某些优选的实施方案中，所述试剂被施用至受试者(例如哺乳动物；例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；例如，人)体内，以调节(例如抑制)受试者体内细胞中的炎症因子的表达水平。在某些优选的实施方案中，所述试剂被施用至体外细胞(例如细胞系或者来自受试者的细胞)，以调节(例如抑制)体外细胞中的炎症因子的表达水平。
在一个方面，本申请还提供了一种在受试者中预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病、或改善肝功能、或改善血清血脂指标、或减少肝脏脂质沉积、或改善肝脏指数、或改善高脂肪诱导的肝脏病理结构改变、或预防和/或治疗肝内炎症反应的方法，包括给有此需要的受试者施用有效量的如上文所述的本公开内容的化合物。
在某些优选的实施方案中，所述受试者为哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；其中，特别优选的受试者为人。在某些优选的实施方案中，所述化合物可以以任何合适的给药方式，例如口服、肠胃外、直肠、经肺或局部给予等方式施用于有需要的受试者。在某些优选的实施方案中，所述化合物以治疗和/或预防有效量给予受试者。在某些优选的实施方案中，所述化合物的给药剂量可根据患者或受试者的病情轻重、年龄、体重、性别、给药方式及疗程等因素进行调整。
在一个方面，本申请还提供了一种调节(例如降低)受试者的肝脏组织中甘油三酯含量的方法，包括给有此需要的受试者施用有效量的如上文所述的本公开内容的化合物。
在一个方面，本申请还提供了一种调控(例如促进磷酸化或上调)非酒精性脂肪性肝病治疗靶点(例如AMPK、ACC、LDLR、CYP7A1、PPARα及其下游脂质氧化相关酶(例如CPT1A、ACAA、SCP-2)、高密度脂蛋白代谢相关基因(例如apoA-V、apoA-I))的用途，或者用于制备调控(例如促进磷酸化或上调)非酒精性脂肪性肝病治疗靶点(例如AMPK、ACC、LDLR、CYP7A1、PPARα及其下游脂质氧化相关酶(例如CPT1A、ACAA、SCP-2)、高密度脂蛋白代谢相关基因(例如apoA-V、apoA-I))的方法，包括给有此需要的细胞施用有效量的如上文所述的本公开内容的化合物。在某些优选的实施方案中，所述化合物用于体内或者体外施用。在某些优选的实施方案中，所述化合物被施用至受试者(例如哺乳动物；例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；例如，人)体内。在某些优选的实施方案中，所述化合物被施用至体外细胞(例如细胞系或者来自受试者的细胞)。
在一个方面，本申请还提供了一种调节(例如抑制)组织中炎症因子的表达水的方法，包括给有此需要的细胞施用有效量的如上文所述的本公开内容的化合物。
在某些优选的实施方案中，所述化合物用于体内或者体外施用。在某些优选的实施方案中，所述化合物被施用至受试者(例如哺乳动物；例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；例如，人)体内，以调节(例如抑制)受试者体内细胞中的炎症因子的表达水平。在某些优选的实施方案中，所述化合物被施用至体外细胞(例如细胞系或者来自受试者的细胞)，以调节(例如抑制)体外细胞中的炎症因子的表达水平。
在某些优选的实施方案中，本申请的前述方法是体外或离体方法，或者是用于非诊断或治疗目的的方法。
发明的有益效果
本申请的发明人首次发现，苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物可以促进细胞中AMPK、ACC等非酒精性脂肪性肝病治疗靶点的磷酸化，并上调非酒精性脂肪性肝病相关基因的表达。因而，苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物可用于预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病、或改善肝功能、或改善血清血脂指标、或减少肝脏脂质沉积、或改善肝脏指数、或改善高脂肪诱导的肝脏病理结构改变、或预防和/或治疗肝内炎症反应。
下面将结合附图和实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是，本领域技术人员将理解，下列附图和实施例仅用于说明本发明，而不是对本发明的范围的限定。根据附图和优选实施方案的下列详细描述，本发明的各种目的和有利方面对于本领域技术人员来说将变得显然。
附图描述
图1显示了实施例1中，应用油酸诱导HL-7702细胞构建脂肪变性模型及并对苯磺酰胺基苯甲酰胺类治疗非酒精性脂肪性肝病进行体外活性筛选。结果表明，苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物对HL-7702细胞内甘油三酯含量具有不同程度的下调作用。
图2显示了实施例2中，图2A.化合物IMB17-15作用于HL-7702细胞后，利用Westernblot实验对P-AMPK、AMPK、P-ACC、ACC蛋白的表达水平进行检测的结果。结果表明，化合物IMB17-15可以明显促进AMPK及ACC蛋白的磷酸化水平，加速脂质降解。图2B.利用实时PCR实验对LDLR、PPARα、CYP7A1及其下游脂质氧化相关酶(CPT1A、ACAA、SCP-2)、高密度脂蛋白代谢相关基因(apoA-V、apoA-I)的mRNA的表达水平进行检测的结果。结果表明,化合物IMB17-15可以明显增加上述基因的mRNA的表达水平。图中，**代表与对照组(给药浓度为零)相比，p<0.01；*代表与对照组(给药浓度为零)相比，p<0.05。
图3显示了实施例2中，化合物IMB16-7、IMB16-8、IMB20-3、IMB20-5作用于HL-7702细胞后，利用Western blot实验对P-AMPK、AMPK蛋白的表达水平进行检测的结果。
图4显示了实施例3中，对照组、模型组、考来烯胺给药组、IMB16-4给药组和IMB17-15给药组金黄地鼠的体重变化情况，其中，相对体重＝第n天体重÷第1天体重(n＝5、9、14)。结果显示，考来烯胺给药组、IMB16-4给药组和IMB17-15给药组相对体重较模型组相比均有所降低，而IMB17-15给药组体重下降更加明显也更接近对照组水平。图中，**代表IMB17-15给药组与模型组相比，p<0.01。
图5显示了实施例3中，对照组、模型组、考来烯胺给药组、IMB16-4给药组和IMB17-15给药组金黄地鼠的肝肾指数的变化情况，其中，图5A为金黄地鼠肝脏指数的变化；图5B为金黄地鼠肾脏指数的变化。结果显示，IMB17-15给药组肝脏指数较模型组相比显著下降；但各给药组肾脏指数与模型组相比无明显变化。图中，##代表模型组与对照组相比，p<0.01，*代表IMB17-15给药组与模型组相比，p<0.05。
图6显示了实施例4中，对照组、模型组、考来烯胺给药组、IMB16-4给药组和IMB17-15给药组金黄地鼠的肝脏转氨酶的变化情况，其中，图6A为金黄地鼠血清谷丙转氨酶结果；图6B为金黄地鼠血清谷草转氨酶结果。结果显示，IMB17-15给药组血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶水平与模型组相比显著降低，提高IMB17-15具有改善金黄地鼠肝功能的作用。图中，##代表模型组与对照组相比，p<0.01；*代表IMB17-15给药组与模型组相比，p<0.05。
图7显示了实施例5中，对照组、模型组、考来烯胺给药组、IMB16-4给药组和IMB17-15给药组金黄地鼠的血清血脂指标的变化情况，其中，图7A为金黄地鼠血清总胆固醇结果；图7B为金黄地鼠血清甘油三酯结果；图7C为金黄地鼠血清低密度脂蛋白胆固醇结果；图7D为金黄地鼠血清高密度脂蛋白胆固醇结果。结果显示，考来烯胺给药组、IMB16-4给药组和IMB17-15给药组血清总胆固醇、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇与模型组相比明显降低，其中IMB17-15给药组上述指标的下降程度最为明显；考来烯胺给药组、IMB16-4给药组和IMB17-15给药组血清高密度脂蛋白胆固醇与模型组相比明显提高，给予IMB17-15后金黄地鼠血清高密度脂蛋白胆固醇水平升高的最为明显；表明苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物可良好的降血脂作用。图中，##代表模型组与对照组相比，p<0.01；*代表IMB17-15给药组与模型组相比，p<0.05。
图8显示了实施例6中，对照组、模型组和IMB17-15给药组金黄地鼠肝脏脂质含量的变化情况，其中，图8A为金黄地鼠肝脏胆固醇含量的结果；图8B为金黄地鼠肝脏甘油三酯结果。结果显示，IMB17-15给药组金黄地鼠肝脏胆固醇和甘油三酯含量较模型组相比显著降低，提示可减少肝脏脂质沉积，起到治疗非酒精性脂肪性肝病的作用。图中，##代表模型组与对照组相比，p<0.01；*代表IMB17-15给药组与模型组相比；p<0.05。
图9显示了实施例7中，对照组(图9A)、模型组(图9B)、IMB17-15给药组(图9C)金黄地鼠肝脏组织切片的H&E染色结果。如图所示，对照组金黄地鼠肝组织肝细胞排列规则，肝小叶结构完整且窦间隙均匀,形态无任何异常变化；该组6只金黄地鼠均未发现明显脂肪变性情况。而模型组金黄地鼠可见肝细胞索结构紊乱，细胞肿胀并出现气球样病变；胞质内充盈大量脂滴空泡，呈现组明显小泡型脂肪变，也偶见大泡型脂肪变，即大型脂滴将细胞核挤压至细胞周边；同时肝小叶内及汇管区也出现不同程度的炎症细胞浸润，提示NAFLD模型构建成功。IMB17-15给药后金黄地鼠肝小叶和肝血窦结构清晰，肝脏脂肪变性程度显著改善，肝细胞肿胀程度及炎症细胞浸润情况减轻，上述结果表明IMB17-15具有良好的体内治疗NAFLD的作用。
图10显示了实施例8中，利用Western blot对金黄地鼠肝脏组织中P-AMPK、AMPK、LDLR、PPARα、CYP7A1蛋白的表达水平进行检测的结果(图10A)。使用实时PCR方法对大鼠肝脏组织中LDLR、PPARα和CYP7A1基因的表达水平进行检测的结果(图10B)。图中，##代表模型组与对照组相比；p<0.01；**代表IMB17-15给药组与模型组相比，p<0.01；*代表IMB17-15给药组与模型组相比，p<0.05。
图11显示了实施例8中，对照组、模型组和IMB17-15给药组金黄地鼠肝脏组织中，总胆汁酸的含量。结果图中，*代表IMB17-15给药组与模型组相比，p<0.05。结果表明，IMB17-15灌胃给药后可显著提高金黄地鼠肝脏的总胆汁酸水平。
图12显示了实施例9中，利用Western blot对金黄地鼠肝脏组织中炎症细胞因子(如TNFα、IL-1β、IL-6)等蛋白的表达水平进行检测的结果(图12A)。使用实时PCR方法对大鼠肝脏组织中TNFα、IL-1β和IL-6基因的表达水平进行检测的结果(图12B)。图中，##代表模型组与对照组相比；p<0.01；#代表模型组与对照组相比；p<0.05；**代表IMB17-15给药组与模型组相比，p<0.01；*代表IMB17-15给药组与模型组相比，p<0.05。结果表明，IMB17-15灌胃给药后肝脏内炎症细胞因子(如TNFα、IL-1β、IL-6)的表达水平显著降低，提示IMB17-15可减轻金黄地鼠的肝内炎症反应，延缓NAFLD的疾病进程。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1
本实施例应用油酸诱导HL-7702细胞脂肪变性模型建立及体外筛选苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物治疗非酒精性脂肪性肝病活性
1.1油酸诱导HL-7702细胞脂肪变性模型建立
HL-7702细胞常规培养于含10％FBS和双抗(10U/mL青霉素+100U/mL链霉素)的1640培养基中，在37℃含5％CO2的培养箱中培养。每次实验前将细胞按2×105个/孔接种至6孔板，待汇合度至70％-80％时，更换为无血清培养基，饥饿24h后进行实验。油酸(oleicacid,OA)以灭菌磷酸缓冲盐溶液(PBS)+5％BSA溶解，制备成浓度为20mmol/L的储备液，并于-20℃保存。在实验时，OA以无血清1640培养基稀释50倍(0.4mmol/L)后与苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物共同处理细胞24h。
1.2苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物体外治疗非酒精性脂肪性肝病活性筛选
细胞处理24h后收集细胞和上清并进行细胞计数。采用冻融法检测TG，反复冻融裂解细胞，3000r/min离心5分钟，取上清按照甘油三酯检测试剂盒(购自南京建成生物工程研究所)说明书，测定HL-7702细胞中甘油三酯的含量。结果显示于图1中，其表明，苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物对HL-7702细胞内甘油三酯含量具有不同程度的下调作用。
实施例2
本实施例为化合物IMB17-15对HL-7702细胞非酒精性脂肪性肝病治疗靶点的调控作用。
2.1HL-7702细胞给药处理
HL-7702细胞按照每孔2×105个铺于6孔板，培养24小时后，加入不同浓度的化合物IMB17-15，浓度分别为5μmmol/L、10μmmol/L，同时设置对照组(不加入化合物IMB17-15处理)，继续培养24小时后收取样品。
2.2Western blot实验
用RAPI裂解液(含1％PMSF)提取HL-7702细胞总蛋白，并用BCA法测定蛋白浓度。以20μg/20μL上样，经聚丙酰胺凝胶电泳、转膜、5％脱脂牛奶封闭、一抗孵育、PBST漂洗三次、二抗孵育，使用ChemiImager 5500imaging system显影。图2A显示了检测结果以及Westernblot半定量结果。结果表明，化合物IMB17-15可以促进非酒精性脂肪性肝病治疗靶分子AMPK以及ACC的磷酸化。**代表与对照组(未给予IMB17-15处理的HL-7702细胞)相比，p<0.01。图3显示了给予化合物IMB16-7、IMB16-8、IMB20-3、IMB20-5后可以促进非酒精性脂肪性肝病治疗靶分子AMPK的磷酸化。
2.3实时PCR实验
按照TRizol法提取HL-7702细胞总RNA,并根据RocheTranscriptor First StrandcDNA Synthesis Kit说明书的操作步骤，将HL-7702总RNA逆转录为cDNA。将所得的cDNA、无菌水、Roche FastStart Universal Probe Maste(Rox)以及各个靶基因的引物配制成20μL反应体系，使用ABI 7500Fast Real-Time PCR System进行检测。
图2B显示了检测结果，图中，*代表与对照组(未给予IMB17-15处理的HL-7702细胞)相比，p<0.05；**代表与对照组(未给予IMB17-15处理的HL-7702细胞)相比，p<0.01；结果表明，化合物IMB17-15可以上调LDLR、PPARα、CYP7A1及其下游脂质氧化相关酶(CPT1A、ACAA、SCP-2)、高密度脂蛋白代谢相关基因(apoA-V、apoA-I)的表达水平。下表为实时PCR实验中各个靶基因的引物序列。
表2：用于实时PCR实验的靶基因引物序列
实施例3
本实施例为金黄地鼠高脂饲料制备及高脂饲料诱导金黄地鼠非酒精性脂肪性肝病模型构建。
3.1金黄地鼠高脂饲料制备
高脂饲料配方：60％基础饲料、10％蔗糖、10％酪蛋白、15％猪油、1％胆固醇、1％胆盐、1％矿物盐、1％纤维素、1％食用盐、0.5％L-蛋氨酸、0.5％多维素。
高脂饲料制备由中国人民解放军军事医学科学院实验动物中心完成。
3.2高脂饲料诱导金黄地鼠非酒精性脂肪性肝病模型构建
选体重在80-100g的雄性金黄地鼠18只，随机分为对照组(基础饲料)、模型组(高脂饲料)、考来烯胺给药组(高脂饲料+考来烯胺1.2g/kg)、IMB16-4给药组(高脂饲料+IMB16-4 400mg/kg)和IMB17-15给药组(高脂饲料+IMB17-15 400mg/kg)，每组各6只。叙利亚金黄地鼠适应性饲养3天后，除对照组给予基础饲料喂养外，其余各组均给予高脂饲料。IMB17-15给药组每天400mg/kg IMB17-15灌胃给药，每日一次，连续给药14天。其间动物自由进食和饮水，每四天称重一次。图4显示了对照组、模型组、考来烯胺给药组、IMB16-4给药组和IMB17-15给药组金黄地鼠的相对体重变化情况，相对体重＝第n天体重÷第1天体重(n＝5、9、14)。结果表明，考来烯胺、IMB16-4给药组和IMB17-15给药组可降低因喂饲高脂饲料导致的金黄地鼠体重升高，而IMB17-15给药组体重下降最为明显。图中，**代表与模型组相比，p<0.01。
第15天金黄地鼠禁食12小时后处死并称量体重。动物处死后，从腹部剥离动物肝脏及肾脏，肉眼观察其形态；称重肝肾湿重并计算肝肾指数；公式为：肝脏重量或肾脏重量/体重×100％(图5)。结果显示，IMB17-15给药组肝脏指数较模型组相比显著下降；同时，各给药组肾脏指数与模型组相比无明显变化。图中，##代表模型组与对照组相比，p<0.01；*代表IMB17-15给药组与模型组相比，p<0.05。
实施例4
本实施例研究考来烯胺、化合物IMB16-4和IMB17-15对金黄地鼠肝功能的影响。
对实施例3中各组金黄地鼠的血液进行取样，取样前禁食12h，用10％水合氯醛麻醉金黄地鼠，经眼眶取血后，室温静置1h，3000rpm离心分钟，取血清进行血清生化指标检测。结果如图6所示；结果显示，化合物IMB17-15能够降低谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)的活性，表明化合物IMB17-15能够改善金黄地鼠的肝功能。
实施例5
本实施例考察考来烯胺、苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物IMB16-4和IMB17-15对金黄地鼠血清血脂指标的影响。
取金黄地鼠血清并使用日立Hitachi 7180型全自动生化分析仪和中生北控生物科技股份有限公司的检测试盒测定血清中进行总胆固醇(TC)(图7A)、甘油三酯(TG)(图7B)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(图7C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)(图7D)的含量检测。结果显示，金黄地鼠喂饲高脂饲料14天后金黄地鼠血清CHO、TG、LDL-C较对照组相比显著升高。苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物给药组金黄地鼠血清上述指标相比模型组显著降低。
同时，我们也检测到给予苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物后HDL-C的趋势与前三者相反，与模型组相比显著升高；以促进外周组织中胆固醇的运载，即胆固醇逆转运(reversecholesterol transport，RCT)，使其再转化为胆汁酸或直接通过胆汁从肠道排出。表明苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物具有较强的降脂作用。图中，##代表模型组与对照组相比，p<0.01；*代表苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物给药组与模型组相比，p<0.05。
实施例6
本实施例检测化合物IMB17-15对金黄地鼠肝脏脂质含量的影响。
称取各组动物肝脏组织重量，按重量(mg)：体积(μL)＝1:9的比例，加入9倍体积的无水乙醇，低温匀浆后抽提肝脏总脂肪；2500rpm离心20分钟，取上清液按照胆固醇(cholesterol，CHO)检测试剂盒和甘油三酯(triglyceride，TG)检测试剂盒(购自南京建成生物工程研究所)说明书，测定肝脏组织中甘油三酯的含量，以mmol/mg肝组织表示。结果表明，模型组金黄地鼠肝脏CHO(图8A)和TG(图8B)浓度与对照组相比显著升高，表明高脂饮食可以升高金黄地鼠肝脏脂质的水平并且提示NAFLD模型构建成功。IMB17-15给药组与模型组相比呈现出明显下降的趋势。这一结果表明IMB17-15可以抑制肝脏脂质的蓄积并且改善由高脂饲料摄入所致的肝脏脂质沉积。图中，##代表模型组与对照组相比，p<0.01；*代表IMB17-15给药组与模型组相比；p<0.05。
实施例7
本实施例研究化合物IMB17-15对高脂饲料诱导的金黄地鼠肝脏病理结构改变的抑制作用。
收样时，肉眼观察可见对照组金黄地鼠肝脏呈现鲜红色，表面光滑且边缘锐利；而模型组金黄地鼠喂饲高脂饲料后，肝脏明显肿大，被膜紧张，表面呈乳黄或苍白色，切面有油腻感。而IMB17-15给药组金黄地鼠肝脏肿大情况显著改善，表面变得较为光滑，油腻感明显减轻。
取金黄地鼠肝脏组织，切下肝左叶放入4％福尔马林中固定。经过脱水、石蜡包埋、切片、烤片等制作石蜡切片。利用苏木素-伊红(HE)染色液进行染色，观察金黄地鼠肝脏组织病理结构变化情况。结果显示，对照组(图9A)金黄地鼠肝组织肝细胞排列规则，肝小叶结构完整且窦间隙均匀,形态无任何异常变化；该组6只金黄地鼠均未发现明显脂肪变性情况。而模型组(图9B)金黄地鼠可见肝细胞索结构紊乱，细胞肿胀并出现气球样病变；胞质内充盈大量脂滴空泡，呈现组明显小泡型脂肪变，也偶见大泡型脂肪变，即大型脂滴将细胞核挤压至细胞周边；同时肝小叶内及汇管区也出现不同程度的炎症细胞浸润，提示NAFLD模型构建成功。IMB17-15给药组(图9C)金黄地鼠肝小叶和肝血窦结构清晰，肝脏脂肪变性程度显著改善，肝细胞肿胀程度及炎症细胞浸润情况减轻，上述结果表明IMB17-15具有良好的体内治疗NAFLD的作用。
实施例8
本实施例研究化合物IMB17-15对高脂饲料诱导的金黄地鼠肝脏组织中非酒精性脂肪性肝病治疗靶点的调控作用。
8.1Western blot检测金黄地鼠肝脏组织中P-AMPK、AMPK、LDLR、PPARα和CYP7A1蛋白的表达水平。
取实施例6中各组金黄地鼠的肝脏组织(80-100mg)，加入1mLRIPA裂解液(含1％PMSF)，于冰浴中进行组织匀浆，12000rpm、4℃条件下离心10min，取上清，并用BCA法测定蛋白浓度。以50μg/20μL浓度上样，经聚丙酰胺凝胶电泳、转膜、5％脱脂牛奶封闭、一抗孵育、PBST漂洗三次、二抗孵育，使用ChemiImager 5500imaging system显影。
图10A显示了对照组、模型组和IMB17-15给药组金黄地鼠肝脏组织中P-AMPK、AMPK、LDLR、PPARα和CYP7A1蛋白的表达情况及Western blot半定量结果。结果显示，化合物IMB17-15可以促进AMPK的磷酸化并上调LDLR、PPARα及CYP7A1的蛋白水平。图中，##代表模型组与对照组相比；p<0.01；**代表IMB17-15给药组与模型组相比，p<0.01。
8.2实时PCR法检测肝脏组织中LDLR、PPARα和CYP7A1基因的表达情况。
取实施例6中各组金黄地鼠的肝脏组织(80-100mg)，加入1mLTRizol，于冰浴中进行组织匀浆，12000rpm、4℃条件下离心10min。取上清，提取总RNA，并根据RocheTranscriptor First StrandcDNA Synthesis Kit说明书操作步骤，将总RNA逆转录为cDNA。将所得的cDNA、无菌水、Roche FastStart Universal Probe Master(Rox)以及各个靶基因的引物配制成20μL反应体系，使用ABI 7500FastReal-Time PCR System进行检测。
图10B显示了对照组、模型组和IMB17-15给药组金黄地鼠肝脏组织中LDLR、PPARα和CYP7A1基因的表达情况，图中，##代表模型组与对照组相比；p<0.01；*代表IMB17-15给药组与模型组相比，p<0.05。结果表明，化合物IMB17-15可以上调金黄地鼠肝脏组织中LDLR、PPARα和CYP7A1基因的表达。下表为实时PCR实验中各个靶基因的引物序列。
表3：用于实时PCR实验的引物
8.3金黄地鼠肝脏组织中总胆汁酸含量检测。
称取各组动物肝脏组织重量，按重量(mg)：体积(μL)＝1:9的比例，加入9倍体积的生理盐水，低温匀浆后抽提肝脏总胆汁酸；2500rpm离心20分钟，取上清液待测，按照总胆汁酸检测试剂盒(购自南京建成生物工程研究所)说明书加入相应试剂检测总胆汁酸浓度，以nmol/mg肝组织表示。结果表明，IMB17-15灌胃给药后显著提高金黄地鼠肝脏的总胆汁酸水平(图11)，这一结果提示IMB17-15可能具有促进肝脏胆汁酸合成的作用。这也进一步的证明了，IMB17-15可以通过升高肝脏胆汁酸合成关键酶CYP7A1的mRNA及蛋白表达水平，促进肝脏大量合成胆汁酸，最终降低作为胆汁酸合成原料的胆固醇在肝内的含量。图中，*代表IMB17-15给药组与模型组相比，p<0.05。
实施例9
本实施例研究化合物IMB17-15对高脂饲料诱导的金黄地鼠肝脏组织中炎症细胞因子(如TNFα、IL-1β、IL-6)表达的调控作用。
9.1Western blot检测金黄地鼠肝脏组织TNFα、IL-1β和IL-6蛋白表达水平。
取实施例6中各组金黄地鼠的肝脏组织(80-100mg)，加入1mLRAPI裂解液(含1％PMSF)，于冰浴中进行组织匀浆，12000rpm、4℃条件下离心10min，取上清，并用BCA法测定蛋白浓度。以50μg/20μL浓度上样，经聚丙酰胺凝胶电泳、转膜、5％脱脂牛奶封闭、一抗孵育、PBST漂洗三次、二抗孵育，使用ChemiImager 5500imaging system显影。
图12A显示了对照组、模型组和IMB17-15给药组金黄地鼠肝脏组织中TNFα、IL-1β和IL-6蛋白的表达情况及Western blot半定量结果。结果显示，化合物IMB17-15可以抑制TNFα、IL-1β和IL-6的蛋白表达。图中，##代表模型组与对照组相比；p<0.01；**代表IMB17-15给药组与模型组相比，p<0.01。
9.2实时PCR法检测肝脏组织中TNFα、IL-1β和IL-6基因的表达情况。
取实施例6中各组金黄地鼠的肝脏组织(80-100mg)，加入1mLTRizol，于冰浴中进行组织匀浆，12000rpm、4℃条件下离心10min。取上清，提取总RNA，并根据RocheTranscriptor First Strand cDNA Synthesis Kit说明书操作步骤，将总RNA逆转录为cDNA。将所得的cDNA、无菌水、Roche FastStart Universal Probe Master(Rox)以及各个靶基因的引物配制成20μL反应体系，使用ABI 7500Fast Real-Time PCR System进行检测。
图12B显示了对照组、模型组和IMB17-15给药组金黄地鼠肝脏组织中TNFα、IL-1β和IL-6基因的表达情况，图中，##代表模型组与对照组相比，p<0.01；#代表模型组与对照组相比，p<0.05；*代表IMB17-15给药组与模型组相比，p<0.05。结果表明，IMB17-15灌胃给药后肝脏内炎症细胞因子(如TNFα、IL-1β、IL-6)的mRNA水平显著降低，提示IMB17-15可减轻金黄地鼠的肝内炎症反应，延缓NAFLD的疾病进程。下表为实时PCR实验中各个靶基因的引物序列。
表4：用于实时PCR实验的引物
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，但本领域技术人员将理解：根据已经公开的所有教导，可以对细节进行各种修改和变动，并且这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。
序列表
<110> 中国医学科学院医药生物技术研究所
<120> 苯磺酰胺基苯甲酰胺类化合物用于治疗非酒精性脂肪性肝病的用途
<130> IDC170070
<160> 32
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 1
ctgaaatcgc cgtgttactg 20
<210> 2
<211> 20
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 2
gccaatccct tgtgacatct 20
<210> 3
<211> 20
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 3
cgcaatccat cggcgaggat 20
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 4
accacaggat aagtcaccga g 21
<210> 5
<211> 19
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 5
gcttgaggca cgagaacct 19
<210> 6
<211> 20
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 6
gaaagtcgct ggaatggtgt 20
<210> 7
<211> 24
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 7
caaaaccatg ttgtacagct tcca 24
<210> 8
<211> 22
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 8
gcttccttca tcagaggctt ca 22
<210> 9
<211> 20
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 9
cgtggacatc ttcgagatca 20
<210> 10
<211> 20
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 10
gatgcacatg gacaccactc 20
<210> 11
<211> 20
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 11
tggcctgaca ccaaatgata 20
<210> 12
<211> 20
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 12
cctagtgggt gtccctttga 20
<210> 13
<211> 20
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 13
ccatcgtgta gggcttcagt 20
<210> 14
<211> 20
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 14
cctgaaagac agccttgagc 20
<210> 15
<211> 20
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 15
agcttgctga aggtggaggt 20
<210> 16
<211> 19
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 16
atcgagtgaa ggacctggc 19
<210> 17
<211> 22
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 17
tccaccaccc tgttgctgta ag 22
<210> 18
<211> 22
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 18
gtacccgagg gcatccgaga at 22
<210> 19
<211> 23
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 19
tgaggaacat caacagcata aac 23
<210> 20
<211> 22
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 20
atcctccagg ctgaccatct gt 22
<210> 21
<211> 20
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 21
ctccacctgc agagcaacca 20
<210> 22
<211> 22
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 22
cgtcagactc ggtcttcttg at 22
<210> 23
<211> 23
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 23
actgctaagg aggatttcac tct 23
<210> 24
<211> 23
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 24
ctcatccagg tatcgatcat att 23
<210> 25
<211> 22
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 25
cagccttcct tcctgggtat gg 22
<210> 26
<211> 22
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 26
caggaggagc aatgatcttg at 22
<210> 27
<211> 25
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 27
ggacaatgac tatgtgttgt tagaa 25
<210> 28
<211> 25
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 28
aggcaaattt cccaattgta tccag 25
<210> 29
<211> 20
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 29
gcaggtggtg tcagtcattg 20
<210> 30
<211> 20
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 30
agacagcacg aggcatttct 20
<210> 31
<211> 18
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 31
tgagccatcg tgccaatg 18
<210> 32
<211> 20
<212> DNA
<213> 合成的引物
<400> 32
agcccgtctg ctggtatcac 20

Claims (13)

1.通式(I)所示的化合物或包含所述化合物的组合物用于制备预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病、或改善肝功能、或改善血清血脂指标、或减少肝脏脂质沉积、或改善肝脏指数、或改善高脂肪诱导的肝脏病理结构改变、或预防和/或治疗肝内炎症反应的药物的用途；
其中，R1选自-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-NHCO-(C1-C4烷基)、-CONH-(C1-C4烷基)、-O-(卤代C1-C4烷基)或-NO2；
Z为-COO-(C1-C4烷基)或
其中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、卤代C1-C4烷基、-O-(卤代C1-C4烷基)、C1-C4烷基和-OH；
优选地，R2、R3、R4不同时为-H。
2.权利要求1的用途，其中，环A中，R1位于-SO2-的邻位、间位或对位；
优选地，R1位于-SO2-的间位或对位；
更优选地，R1位于-SO2-的间位。
3.权利要求1或2任一项的用途，其中，R1选自-OCH3、-OCH2CH3、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-NHCOCH3、-NHCOCH2CH3、-CONHCH3、-CONHCH2CH3、-OCF3或-NO2；
优选地，R1选自-OCH3、-F、-Cl、-NHCOCH3、-CONHCH3、-OCF3或-NO2；
优选地，R1选自-OCH3、-F、-NHCOCH3、-OCF3或-NO2；
优选地，R1为-OCF3或-NO2。
4.权利要求1-3任一项的用途，其中，环B中，Z位于-NH-的邻位、间位或对位；
优选地，Z位于-NH-的邻位或间位；
更优选地，Z位于NH-的邻位。
5.权利要求1-4任一项的用途，其中，Z为
R2、R3、R4各自独立地选自-H、-OCH3、-OCH2CH3、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、卤代C1-C2烷基、-O-(卤代C1-C2烷基)、-CH3、-CH2CH3和-OH；
优选地，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-OCH3、-OCH2CH3、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、氟代C1-C2烷基、-O-(氟代C1-C2烷基)、-CH3、-CH2CH3和-OH；
优选地，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-OCH3、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、-OCF2H和-CH3；
优选地，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-F、-Cl、-CF3、-OCF3、-OCF2H和-CH3；
优选地，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-F、-Cl和-OCF2H；
优选地，R2、R3、R4各自独立地选自-H和-Cl。
6.权利要求1-5任一项的用途，其中，所述化合物具有如通式(II)所示的结构：
其中，R1位于-SO2-的间位或对位；
R1为-OCH3、-F、-NHCOCH3、-OCF3或-NO2；
R2、R3、R4各自独立地选自-H、-F、-Cl和-OCF2H，并且，R2、R3、R4不同时为-H。
7.权利要求6的用途，所述化合物中，R1位于-SO2-的间位；
优选地，R1为-OCF3或-NO2；
优选地，R2、R3、R4各自独立地选自-H和-Cl。
8.权利要求1-4任一项的用途，其中，Z为-COOCH3；
优选地，环A中，R1位于-SO2-的间位或对位；
优选地，R1为-NO2；
优选地，环B中，Z位于-NH-的邻位。
9.权利要求1-8任一项的用途，其中，所述化合物选自:
10.通式(I)所示的化合物或包含所述化合物的组合物用于调节(例如降低)肝脏组织中甘油三酯含量的用途，或者用于制备调节(例如降低)肝脏组织中甘油三酯含量的药物的用途；
其中，R1选自-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-NHCO-(C1-C4烷基)、-CONH-(C1-C4烷基)、-O-(卤代C1-C4烷基)或-NO2；
Z为-COO-(C1-C4烷基)或
其中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、卤代C1-C4烷基、-O-(卤代C1-C4烷基)、C1-C4烷基和-OH；
优选地，R2、R3、R4不同时为-H；
优选地，所述化合物如权利要求2-9中任一项所定义。
11.通式(I)所示的化合物或包含所述化合物的组合物用于调控(例如促进磷酸化或上调)非酒精性脂肪性肝病治疗靶点(例如AMPK、ACC、LDLR、CYP7A1、PPARα及其下游脂质氧化相关酶(例如CPT1A、ACAA、SCP-2)、高密度脂蛋白代谢相关基因(例如apoA-V、apoA-I))的用途，或者用于制备调控(例如促进磷酸化或上调)非酒精性脂肪性肝病治疗靶点(例如AMPK、ACC、LDLR、CYP7A1、PPARα及其下游脂质氧化相关酶(例如CPT1A、ACAA、SCP-2)、高密度脂蛋白代谢相关基因(例如apoA-V、apoA-I))的试剂的用途；
其中，R1选自-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-NHCO-(C1-C4烷基)、-CONH-(C1-C4烷基)、-O-(卤代C1-C4烷基)或-NO2；
Z为-COO-(C1-C4烷基)或
其中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、卤代C1-C4烷基、-O-(卤代C1-C4烷基)、C1-C4烷基和-OH；
优选地，R2、R3、R4不同时为-H；
优选地，所述化合物如权利要求2-9中任一项所定义。
12.通式(I)所示的化合物或包含所述化合物的组合物用于调节(例如抑制)组织中炎症因子的表达水平的用途，或者用于制备调节(例如抑制)组织中炎症因子的表达水平的试剂的用途；
其中，R1选自-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、-NHCO-(C1-C4烷基)、-CONH-(C1-C4烷基)、-O-(卤代C1-C4烷基)或-NO2；
Z为-COO-(C1-C4烷基)或
其中，R2、R3、R4各自独立地选自-H、-O-(C1-C4烷基)、卤素(例如-F、-Cl、-Br或-I)、卤代C1-C4烷基、-O-(卤代C1-C4烷基)、C1-C4烷基和-OH；
优选地，R2、R3、R4不同时为-H；
优选地，所述组织是肝脏组织；
优选地，所述化合物如权利要求2-9中任一项所定义。
13.一种用于在受试者中预防和/或治疗非酒精性脂肪性肝病、或改善肝功能、或改善血清血脂指标、或减少肝脏脂质沉积、或改善肝脏指数、或改善高脂肪诱导的肝脏病理结构改变、或预防和/或治疗肝内炎症反应、或调节(例如降低)肝脏组织中甘油三酯含量、或用于调控(例如促进磷酸化或上调)非酒精性脂肪性肝病治疗靶点(例如AMPK、ACC、LDLR、CYP7A1、PPARα及其下游脂质氧化相关酶(例如CPT1A、ACAA、SCP-2)、高密度脂蛋白代谢相关基因(例如apoA-V、apoA-I))、或调节(例如抑制)组织中炎症因子的表达水平的方法，包括给有此需要的受试者施用有效量的权利要求1-9的化合物或包含所述化合物的组合物，
优选地，所述受试者为哺乳动物，例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；其中，特别优选的受试者为人，
任选地，所述方法是体外或离体方法，或者是用于非诊断或治疗目的的方法。
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