CN100998901B

CN100998901B - 多孔硅无痛注射微针阵列及其制备方法

Info

Publication number: CN100998901B
Application number: CN200710036416A
Authority: CN
Inventors: 焦继伟; 宫昌萌; 包晓清; 王跃林
Original assignee: Shanghai Institute of Microsystem and Information Technology of CAS
Current assignee: Shanghai Xirui Technology Co., Ltd.
Priority date: 2007-01-12
Filing date: 2007-01-12
Publication date: 2012-10-10
Anticipated expiration: 2027-01-12
Also published as: CN100998901A

Abstract

本发明涉及一种多孔硅无痛注射微针阵列及其制备方法，其特征在于微针密度可达50％，微针针孔与基底垂直，阵列中微针为多根针头或单根针头，微针长度达100-200μm，针孔最小为2nm，且针孔的开口可在针头上方或侧面。本发明拟采用电化学腐蚀方法在硅片上制作规则排布的多孔硅，然后刻蚀出针头，简化了针头的制作工艺，降低了成本，其特征在于针孔由电化学腐蚀方法制作，深宽比大、直径小。可阻止微生物通过注射孔进入组织，避免生物组织因注射而被感染，且提高药物输送效率。

Description

多孔硅无痛注射微针阵列及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种用于无痛注射的微针阵列及其制备方法，这种注射针的针头直径很小，不仅能减小药物注射带给患者的疼痛，而且可以有效降低感染机会。它采用基于多孔硅技术的微电子机械(MEMS)工艺作为关键技术。属于微电子机械系统技术领域。

背景技术

最常用的药物输送技术是针式注射器，但因为针头的尺寸较大，在输送药物的同时会刺激神经细胞引起疼痛，还会造成局部损伤、流血，增加细菌病毒侵入人体的几率，容易发生感染。

另一项药物输送技术是透皮贴片，它依靠对皮肤的渗透将药物输送进入人体。然而，由于皮肤渗透的选择性，这项技术对很多药物都是不适用的。渗透的几率与药物分子的大小、亲水性、浓度梯度有关，很少有药物具有足够好生理化学的性能可以以被动渗透的方式有效地进入人体。人们用离子电渗法、超声波、加热等方法试图改善渗透的几率，虽然取得了一定的效果，但这些方法并非对所有药物都是有效的，而且也没有得到预想的渗透几率。

微针技术是一项既不会引起疼痛和感染又有很高输送效率的药物输送技术，当针头刺入皮肤的孔径为几微米，深度20-100微米的情况下，因为针头没有触及上层神经细胞，所以患者感觉不到疼痛，但是注射的药物可以继续扩散进皮肤并被皮肤中的毛细血管吸收。当针头直径为数微米时，针头在皮肤上留下的的注射孔很小，微生物很难通过它进入人体，有效降低了感染的机会，从而可以高效、无损害地将药物溶液传输至生物体内。

用传统机械加工的方法制作这种微小的针头相当困难，现随微电子机械技术的发展，使微针的制作得以实现。

用微电子机械方法加工出的微针种类很多，按结构可分为两种：一种针头与基底平行；另一种针头与基底垂直或成一定角度。第一种只能制作出单列的针头，药物输送通道截面积小，输送效率受到限制(J.Brazzle，I.Papautsky，and A.B.Frazier，“Micromachined needle arrays for drug delivery or fluidextraction，”IEEE Eng.Med.Biol.Mag.，vol.18，no.6，pp.53-58，1999.)；第二种则可以制作出二维的针头阵列，增加了药物输送通道截面积，提高了输送效率。但由于针孔和针头都是用等离子体刻蚀或各向同性湿法腐蚀的方法制作的(Boris Stoeber and Dorian Liepmann，“Arrays of hollow out-of-planemicroneedles for drug delivery”，Joumal of Microelectromechanical Systems，VOL.14，no.3，pp.472-479，2005)，因而受设备和加工微细图形能力的限制，这种方法有两个缺点：一，设备昂贵，制作成本高；二，针头直径很大，微针减少痛感、降低感染几率的作用不明显。

1990年，Lehmann和Foll(V.Lehmann，H.Foll：J.Electrochem.Soc.137，653(1990))发现用HF可以在n-Si上刻蚀出有高深宽比的规则微孔阵列(下称多孔硅技术)。这种工艺可在电解槽中完成，不需要昂贵的加工设备，可以制作深宽比最高达150的微孔阵列，孔径最小可以达到2nm，孔隙率为52.5％，(即单位面积孔密度最高可达到10¹³个/cm²量级)，有望可为制造微针提供了一种廉价的方法。

本发明拟利用多孔硅技术制作微针孔，以降低微针的成本。细小的针孔使药物注射的阻力增加，因此制作出由很多根微针规则排布构成的阵列，以增加药物通道的截面积，提高药物输送效率。多孔硅技术的另一个优点是可以制作数十纳米的针孔，从而可以使针头的直径减小到数微米，更有效防止微生物通过注射孔进入人体，减少因注射引起的感染。

发明内容

为了克服现有无痛注射针头制造技术的不足，本发明提出一种将多孔硅技术和MEMS技术结合的无痛注射微针阵列及其制备方法，所述微针阵列中针头的直径减小，降低了注射感染的机会，用廉价的多孔硅工艺降低了制作成本

本发明提供的多孔硅无痛注射微针阵列结构特征在于组成阵列的微针密度高、深宽比大。多孔硅无痛注射微针的中间是空的针孔，它可以让药液通过。针孔的开口可以做在针尖的顶端，也可以做在针尖的侧面。微针的材料选择硅。微针有足够的机械强度以保证插入生物组织后不发生断裂，同时在药物中有很好的化学稳定性。

微针的长度一般为10μm-1mm，为了避免在注射时引起疼痛，微针的密度可达50％，微针长度一般为100μm-200μm，直径最小可为2nm，针孔与基底垂直，针孔的开口在针头上方或侧面，针类为圆锥状或锥状。所设计的微针插入皮肤时不会触及真皮，避免了碰到神经引起痛感。组成微针阵列的微针可以有各种差异，如，不同的长度、不同的截面积、不同的截面形状、不同的针孔直径，不同的微针间距。

本发明拟采用电化学腐蚀方法在硅片上制作规则排布的多孔硅，然后刻蚀出针头，简化了针头的制作工艺，降低了成本，其特征在于针孔由电化学腐蚀方法制作，深宽比大、直径小。

多孔硅的形成机理和生长控制方法在Lehmann和Foll的文章中(V.Lehmann，H.Foll：J.Electrochem.Soc.137，653(1990))有详细介绍，这里不再复述。制作多孔硅的电化学装置如图2所示，图中38为Teflon材料制作的电解槽，硅片28正面浸在电解液26中，背面金属膜层30与电源34的阳极连接，电源阴极浸在电解液中，硅片背面被光源32照射。在化学腐蚀前，用光刻和碱液腐蚀的方法在硅片上制作凹点，它们的作用是定义孔的形状并起到形核中心的作用。在HF参与下，硅可用电化学的方法腐蚀。孔的直径可通过光照、电流、电解液浓度、基底掺杂浓度来控制。硅片经过光刻定义孔的图形后，用碱液腐蚀形成凹点，就可以用电化学腐蚀方法制备深宽比达 150的规则孔阵列。

本发明具体的制备方法为：

第一步：硅片表面预处理，正面光刻定义凹点图形，用各向异性腐蚀液刻蚀出凹点作为孔的形核中心，背面蒸镀金属，退火形成欧姆接触。作为基底材料的硅片可以用n型硅或p型硅。

第二步：将硅片放入电解槽，正面暴露于电解液中，背面金属膜层与电源阳极相连接，电源阴极浸在电解液中并进行电化学腐蚀，形成针孔，针孔直径小至几纳米至几十纳米，以精确控制注射剂量。背面金属膜层为Al、Ti、Pt、Au或Cr，Al膜为最常用的金属膜。

第三步：沉积薄膜将针孔堵住。

第四步：光刻，腐蚀形成下一步刻蚀针头的掩膜。

第五步：CF₄/O₂等离子体刻蚀出针头，利用钻刻(undercut)形成锋利的针尖。

第六步：用磷酸腐蚀除去掩膜，背面刻蚀至针孔的另一端，打通针孔。

第七步：将制备好的微针阵列与注射器连接，连接的方法为玻璃封接键合或金属共熔键合。

第八部：杀菌处理。

由此可见，多孔硅技术可以制作出高密度、高深宽比的孔阵列，通过调节光照强度、电流、电解液浓度、基底掺杂浓度来控制针孔的直径。所述微针阵列为多根针头组成或微量注射的单根针头。与现有制孔技术相比，多孔硅技术是一种廉价的方法，采用多孔硅技术大大降低了注射针的制作成本。另外，由于用这种方法制备的针头直径为数微米，针孔直径小，提高了微针的机械强度。微针插入生物组织留下的注射孔直径在亚微米量级，可以阻止微生物通过注射孔进入组织，避免生物组织因为注射而被感染。微针规则排布构成的阵列，增加药物通道的截面积，提高了药物输送效率。

附图说明

图1-1～图1-7为本发明提供的制备方法中，各步骤的示意图。

图1-1：KOH腐蚀出的凹点(10)作为微孔的形核中心示意图，由于选择(100)面作为腐蚀面，凹点形状为倒金字塔形。

图1-2：多孔硅形成原理图，空穴优先向孔底运动，促进孔底的硅与HF反应，使孔沿着与底面垂直的方向生长。

图1-3：正面蒸镀Al的结构剖面。

图1-4：磷酸腐蚀正反面暴露的Al。

图1-5：等离子体各向异性刻蚀针头。

图1-6：背面腐蚀形成通孔。(12为轻掺杂n型硅基底，16为针孔，22为针头，24为针尖)。

图1-7：将制备好的注射针阵列与注射器(23)键合。(25为药物入口)

图1-8：掩膜轴线与针孔轴线偏置d，利用钻刻形成的侧面开口微针。

图2：多孔硅制作装置示意图，图中34为电源，36为耐腐蚀电极，38为Teflon(聚四氟乙烯)电解槽，28为硅片，26为电解液，30为硅片背面金属膜，32为光源。

具体实施方式

通过以下实施例阐述本发明所涉及MEMS无痛注射针及其制作方法的实质性特点和显著进步，但本发明绝非仅限于实施例。

实施例1

本发明的实施例1涉及一种MEMS无痛注射针，参考图1-7进行说明。其结构特征在于采用多孔硅技术制作的高密度、高深宽比的微孔，用各向异性刻蚀针头或ICP刻蚀针头，控制钻蚀产生针尖。图上为3根针头组成的阵列，22为针头，24为圆锥状针尖，16为针孔，针头阵列与注射器23键合，25为药物入口。

本实施例1涉及的MEMS无痛注射针的制作方法，参考图1-1～图1-7所示的工艺流程图进行说明。

主要包括以下工艺步骤：

第一步：对轻掺杂n型(100)硅片(12)正反面进行预处理：先用氢氟酸(HF)酸洗，然后再用去离子水清洗。光刻，在硅片上露出边长1微米的矩形阵列，放入50℃30％的KOH水溶液刻蚀三分钟，制作凹点(10)作为孔的形核中心；背面蒸镀200nm Al膜(14)，快速热处理10s形成欧姆接触。(图1-1)

第二步：将硅片移入电解槽，背面Al膜与阳极连接，正面暴露于20℃4％的HF溶液中，背面光照进行电化学腐蚀，形成针孔(16)。(图1-2)

第三步：正面真空蒸镀3.5μm Al膜(18)将孔口堵住。(图1-3)

第四步：光刻，用磷酸腐蚀正反面暴露的Al。(图1-4)

第五步：CF₄/O₂等离子体刻蚀微针(22)，利用钻刻效应形成针尖(24)。(图1-5)

第六步：磷酸除去针尖上的Al(20)，打开针口。反应离子刻蚀(RIE)将针孔阵列背面刻蚀减薄，打通针孔。(图1-6)

第七步：在真空环境下，将硅材料的针头与电源阳极连接，玻璃材料的注射器(23)与阴极连接，加电压，将制备好的注射针阵列与注射器键合。(图1-7)键合的方式为玻璃封接键合或金属共键合。

第八步：杀菌处理。

实施例2

如图1-8所示，本发明实施例2涉及另一种MEMS无痛注射针，与实施例1中的无痛注射针在结构特征上的不同之处在于针尖形状为锥形、针孔的开口在针头侧面。

本实施例涉及的MEMS无痛注射针的制作方法与实施例1中无痛注射针的制备方法的不同之处在于先将针孔壁钝化，沉积、光刻、刻蚀形成圆形掩膜，掩膜轴线与针孔轴线偏置d，利用各向同性腐蚀的钻刻效应形成侧面开口微针。

锥形的针尖根部直径大，减小了应力集中，可防止针头断裂；顶部尖锐，更容易刺入皮肤。侧面开口可以防止注射时针头被生物组织堵塞。

Claims

1.制备多孔硅无痛注射的微针阵列的方法，其特征在于制备步骤是：

①基底材料硅片表面预处理，正面光刻定义凹点图形，用各向异性腐蚀液刻蚀出凹点作为孔的形核中心，背面蒸镀金属，退火形成欧姆接触；

②将硅片放入电解槽，正面暴露于电解液中，背面金属膜层与电源阳极相连接，电源阴极浸在电解液中并进行电化学腐蚀，形成针孔；

③沉积薄膜将针孔堵住；

④光刻，腐蚀形成下一步刻蚀针头的掩膜；

⑤等离子体刻蚀出针头，利用钻刻形成针尖；

⑥用磷酸腐蚀除去掩膜，背面刻蚀至针孔的另一端，打通针孔；

⑦将制备好的针头阵列与注射器连接。

2.按权利要求1所述的方法，其特征在于作为基底材料的硅片为n型或p型。

3.按权利要求1所述的方法，其特征在于背面金属膜层为Al、Ti、Pt、Au或Cr。

4.按权利要求1或3所述的方法，其特征在于背面金属膜层为Al层。

5.按权利要求1所述的方法，其特征在于所述的微针阵列与注射器连接的方法为玻璃封接键合或金属共熔键合。

6.由权利要求1所述的制备方法制备的多孔硅无痛注射微针阵列，微针针孔与基底垂直，且组成微针阵列的微针长度、截面积、截面形状、针孔直径和微针间距各不相同；

其特征在于微针针孔的开口在针尖的上方或侧面。

7.按权利要求6所述的微针阵列，其特征在于微针阵列为多根针头或单根针头。

8.按权利要求6所述的微针阵列，其特征在于微针长度为100μm～ 200μm，深宽比达150。

9.按权利要求6所述的微针阵列，其特征在于微针尖为锥状。