CN1008792B - 口用合剂 - Google Patents

Abstract

具有抗菌活性，合双己咪唑和含药用锌化含物的口用合剂。

Description

本发明涉及“口用合剂”产品。一般使用它的方法是，将它放在口腔内，保持足够的时间，以便让其基本上与所有的齿面接触，但不要随意将它咽下。例如，这种产品含有：牙粉、漱口药、口香糖、预防用糊剂、非研磨凝胶和专用溶液等等。更确切地说，本发明所涉及的口用合剂具有能帮助阻止在牙齿和牙龈上结斑和（或）结石的抗菌性质。

牙斑是一种粘附和盖覆在口内硬、软组织上的复杂有机膜。因为斑内隐藏着产生龋齿、牙龈炎和牙周炎的细菌，所以探明牙斑的形成和性质，对保护口腔健康非常重要。事实上，牙斑主要是由细菌内有机基质产生的细菌菌落构成的。细菌内的有机基质能为菌落粘附在牙齿上和诸菌落的互相结合创造条件。因而消除或者抑制牙斑，对减少龋齿、牙龈炎和牙周炎的发生率也是有利的。

有关的专业人员非常清楚，引起龋齿的主要原因，是牙齿的矿物质被微生物产生的口内酸所溶解。这种微生物生产的口内酸，主要是由一些组成牙斑的细菌菌落产生的。牙龈炎属较严重牙周炎的初期阶段。牙龈炎是由细菌斑代谢的炎症产物引起的。在这些细菌代谢物中，有的可能是水解酶、内毒素和抗原，因而消除含有产生龋齿和牙龈炎的细菌媒介，可以直接减少龋齿和牙周炎的发生率。

虽然对牙斑的形成还不完全清楚，但知道是在牙齿和牙龈面上的各类口内细菌的繁殖和菌落化造成的。齿面钙盐沉淀（结晶）诱发的结斑能力与形成牙结石之间存在直接关系。

牙结石是一种在牙齿表面可找到的硬沉积物，它是由在有机基质中，主要是在斑中的钙盐沉积物造成的;以有机基质，主要是以斑的形式存在。因此可以称结石为钙化斑。消除和防止牙斑的形成，不仅在减少龋齿和牙周炎病方面，而且在减少结石形成方面，都是在安排牙齿卫生和健康规划时必需注意的问题。和应用专用口腔抗菌药和杀菌药一样，应用抗细菌剂或抗微生物剂，在技术上是大家都熟悉的。这里要说明一下的是，抗菌药一般是指能停止或抑制微生物繁殖而不杀死它们的药物。简言之，杀细菌药或杀菌药是一些具有杀死和毁灭细菌能力的物质。干扰细菌和杀细菌两种效应的差别，常常是在抗菌剂的浓度和用量上。

低刺激性抗菌剂专用于控制口腔粘膜的小感染，其针状插入物制品专用于干粘膜等部位。这些都得到了广泛的应用。

对软组织刺激性太强的药物，可用于牙齿结构内的牙根管消毒或齿腔药疗。还可将杀菌药与商品漱口药（液体药剂）合起来，用于净口，或处理口腔粘膜上的病组织。

在使用这种抗菌剂时，曾多次产生牙齿严重染色的问题，因此即使它对斑有作用，也会减少对它的使用。

综述

本发明的目的，是为了提供改进的口用合剂。

本发明的另一目的，是为了提供有助于防止牙斑、牙结石、牙周病和龋齿等形成的抗菌性口用合剂。

本发明的再另一个目的，是为了提供不使牙齿明显染色或产生其他问题的改进杀菌口用合剂。

在下面本发明的详细说明中，还将介绍本发明的其他目的。

应用含特殊抗菌剂和药用锌化合物两者协合物的口用合剂，可以获得上述的本发明的目的、性能和优点。

详细说明

本发明涉及含双己咪唑和药用锌化合物两者协 合物的口腔合剂。这里所指的“协合物”，是两种无联系化合物的混合物。这种两种化合物的协合物具有的总抗菌活性大于此两种化合物本身具有抗菌活性之和的平均值。

双己咪唑或2.6-二（2-乙基己基）六氢-7d-甲基-氢咪唑并〔1，5-C〕咪唑，是分子式如下的化合物：

美国专利2393826和3357886曾对此化合物作过说明，美国专利3395154曾揭示制造此化合物的方法。此方法包括以近于等摩尔的5-氨基-1，3-二〔2-乙基己基〕5-甲基六氢嘧啶（商品名为hexetidine，有现成的商品可供使用，其分子式见下：）用甲醛水溶液处理。

在回流温度下，用或不用溶剂，都可以有效地进行此反应，最终产物是双己咪唑。

这些参考文献所提供的经验都作为参考材料列入本发明内。

适用于本发明合剂的锌盐有：氯化锌、硫酸锌、柠檬酸锌、醋酸锌、乳酸锌、水杨酸锌、硫氰酸锌、葡糖庚酸锌、葡糖酸锌、顺丁烯二酸锌和反丁烯二酸锌和各种可作药用的锌盐。

本发明协合物中双己咪唑和锌化合物两者比值的变化范围约为1∶1～1∶32，较适宜的比值为1∶4。

当双己咪唑的重量浓度由0.0025%上升到约2%时，应当适当的变动锌离子量，与之相适应。可供选用的双己咪唑重量浓度范围约为0.05～1.0%，比较适用的重量浓度范围约为0.05～0.2%。与双己咪唑浓度相适应的锌离子重量浓度范围约为0.01～25.0%，可供选用的重量浓度范围约为0.05～4.0%。同时应用较高的锌浓度和双己咪唑，不会获得特殊的好处。

最好是用适用于口腔的载体，将上述双己咪唑和锌化合物的协合物涂在口腔的软、硬组织上。适用的载体有：牙粉、预防用糊剂，漱口药、非研磨凝胶，口香糖和专用溶液，等等。当应用这些组分时，协合物在合剂中的重量含量约为0.2～3%。对于应用专用溶液和漱口药的情况，水和其他液体也是适用的载体。其他载体包括各种可配伍的塑料（例如：尼龙、聚乙烯、聚丙烯等等）和其他材料（例如：天然鬃和木材等等）。可以将这些材料制成牙刷和牙内刺激物，以便将本发明的活性剂应用于口腔的软、硬组织。其他载体还包括蜡，塑料，或其他粘结剂，牙用胶料，或食用时能接触口腔软、硬组织的胶糖或口香糖。实际上，按照本发明，可以让活性剂带到口腔软、硬组织的大量器械或用具，都可成为适用的载体。

最能体现本发明的，是在本发明协合物中加入药用氟化物。适用的典型药用氟化物包括氟化钠、氟化钾、氟化锂、氟化铝、氟化锌、氟化亚锡、一氟磷酸钠、酸性氟化磷酸盐、氟化铵、二氟化铵和氟化铵。

可以单独或混合使于本发明组成中的药用口腔卫生赋形剂有：甘油、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇和山梨糖醇，等等。其他的赋形剂，假若可以与合剂中的其他成分配伍，也可以应用。

假若本发明的合剂是以牙粉的形式存在，则可以含适当的磨料。所需的磨料是这样一种物质，它能清洗牙齿而不损害珐琅质和牙质，能与本发明协合物配伍。适用的磨料包括像水合二氧化硅和硅胶一类的二氧化硅磨料。磨料用量占牙粉合剂的5.0～97.0%（重）。

需要在牙粉中配入结合物质，以赋予所希望的结构性质。可用于作结构物质的有像黄蓍胶、刺梧桐胶和阿拉伯树胶一类的天然胶粘剂，像爱尔兰藓和藻酸盐一类的海藻衍生物，和像羟乙基纤维素和钠羧甲基纤维素一类的水溶性纤维素衍生物。受欢迎的当然是那些最能与协合物配伍的物质。像羟乙基纤维素一类的无离子团结合剂是特别适用的。不过有时可能选用离子结合剂。用加入像胶态硅酸镁铝一类添加材料的方法，同样可以使结构得到改进。为了制成较佳的牙粉，也可以使用0.5～5.0%（重）的稠化剂。

牙粉合剂中的另一个组分是湿润剂。湿润剂的作用是，使牙粉合剂暴露在空气中不硬化，和使牙粉保持新鲜，以降低因氯化锌造成的收敛性。湿润剂的重量含量（基于纯湿润剂）一般约为总合剂量的1.0～80.0%，较合适的重量含量为8.0～50.0%。适合的湿润剂包括像甘油、山梨糖醇、木糖醇和丙二 醇一类的可食用多元醇。特别适用的湿润剂是甘油和山梨糖醇的混合物。

水是牙粉合剂的另一个重要组分。用于制造适合商业用牙粉的水，最好是脱离子无杂质的水。水含量约为0.05～70.0%，适用含量为生成物重量的15.0～50.0%。此水量包括加入的游离水和其他材料带入的水。

牙粉合剂的另一种成分是适用的表面活性剂或洗涤剂。适用的表面活性剂应该是相当稳定的、全pH值范围都起泡的、和与所用的化合物或组分配伍性好的那些表面活性剂。它们一般是水溶性的有机化合物，可以是阴离子型的、非离子型的或天然阳离子型的。

这些材料是人们所熟悉的。例如其中有像椰子酸单酸甘油酯单硫酸钠一类的水溶性钠的高级脂肪族酸单酸甘油酯单硫酸盐，像十二烷基硫酸钠一类的高烷基硫酸盐，像十二烷基苯磺酸钠一类的烷基芳基磺酸盐，1，2-二羟基丙烷磺酸酯的高级脂肪酸酯，N-甲基牛磺酸和椰子脂族氨化物的钠盐。特别适用的是后者，因为已发现它能减小氧化锌的收敛性。特别有用的是由聚乙二醇和聚丙二醇浓缩得到的非离子块状共聚物。可供使用的有Wyandotte化学公司产的商品名为“Pluronic”的这种块状共聚物产品。可以以液体、糊状和固体的形式使用此类块状共聚物。较适用的非离子块状共聚物是像Pluro-nic    F-85、Pluronic    F-108和Pluronic    F-127一类的固体物质。

另一种较适用的非离子洗涤剂是美国专利4323552报道过的、BASF    Wyandotte产的、以商品名“Butr-on-ic”出售的、由聚氧丁烯-聚氧乙烯结合的混合物。特别适用的是Butronic    Polyol    L-1和Butronic    Polyol    R-1。业已发现，Pluronic和Butronic这两种非离子表面活性剂能减小氯化锌的收敛性，其用量约为0.5～10%，较合适的用量约为1.0～5.0%。

可供使用的其他非离子表面活性剂，是脱水山梨糖醇单十八烷酸酯与约20摩尔乙烯氧化物的浓缩物。可供使用的两性剂有Miranol化学公司产的Miranol C₂M。它是季铵化咪唑的衍生物。“Miranol”是商品名。

也可以使用阳离子表面活性剂。此类化合物具有洗涤、杀菌和抗菌等性能。适用的阳离子洗涤剂的例子，是苄基氯化铵，氯化苄基二甲基十八烷酰铵，和具有一个1～18碳脂肪烷基团、二个连结氮和盐的（聚）氧乙烯团的叔胺。其结构式如下：

式中：R为脂肪烷基团，约有12～18个碳原子;X、Y和Z之值都为3或大于3;其中的盐可以是与无机酸或有机酸形成的盐。此类阳离子在牙粉合剂中的重量含量约为0.5～15%。

除上述组分外，牙粉中还可以含各种通用牙粉中用的成分。这种通用成分包括防磨剂、香料、甜味剂、色素和颜料。

适用的香料有冬青油、薄荷油、黄樟油和三叶草。可用的甜味剂有糖精、葡萄糖、果糖、天冬酰苯丙氨酸甲酯、三氯半乳糖蔗糖，D-色氨酸、二氢查尔酮和环己烷氨基磺酸钠。牙粉中香料的重量含量一般约为0.01～2%，甜味剂的重量含量约为0.05～2%。

用通用方法，将各种组分合在一起，即可制得牙粉合剂。混合后，用水（水与合剂之重量比为3∶1）将合剂调成糊。其pH值为3.5～6.0。用通用方法使用牙粉合剂，即将合剂或糊状合剂刷在牙齿表面上，然后用水洗掉。在用这种方法使用牙粉时，一般是让粉胶或粉糊与牙表面至少接触约30秒钟，最好是至少接触约60秒钟。

虽然上文对牙粉合剂进行了讨论，但是本发明还包括漱口药、凝胶、粉剂、溶液、药膏、片剂、口香糖、慢释器具等适合口腔用各种形式的合剂。用于制造本发明口用合剂的任何药用材料，都必须能与协合物配伍。

下文中所举的典型例子，是用来阐明本发明的具体体现，但必须注意的是，本发明不受所列各例的具体限制。

文中所用%，除注明者外，一律为重量%。

例Ⅰ

用一般方法制得的不透明牙粉的成分如下：

%重/重

氯化锌    2.00

双己咪唑    0.20

苯甲酸钠    0.20

钠糖精    0.50

甘油    10.00

羟乙基纤维素    1.00

xanthan胶    1.00

水合二氧化硅    20.00

Zeothix265    5.00

70%山梨糖醇    12.00

二氧化钛    0.50

Poloxamer237    3.00

香料    1.00

脱离子水    补充到100.00

例Ⅱ

所制得的另一种不透明牙粉的成分如下：

%重/重

双己咪唑    0.20

氟化钠    0.22

氯化锌    2.00

山梨糖醇（含水70%）    35.00

甘油    10.00

水合二氧化硅    23.00

甲基椰子基牛磺酸钠    3.75

Xanthan胶    1.00

羟乙基纤维素    1.00

葡糖酸钠    0.80

二氧化钛    0.80

钠糖精    0.70

糖精    0.10

苯甲酸钠    0.20

香料    1.30

脱离子水    补充到100.00

例Ⅲ

所制得的另一种不透明牙粉的成分如下：

%重/重

双己咪唑    0.10

氟化钠    0.22

氯化锌    0.50

山梨糖醇（含水70%）    40.00

甘油    15.00

水合二氧化硅    23.00

聚乙二醇    5.00

甲基椰子基牛磺酸钠    3.75

Xanthan胶    0.50

羟乙基纤维素    0.50

钠糖精    0.50

糖精    0.30

葡糖酸钠    0.27

苯甲酸钠    0.20

二氧化钛    0.20

香料    1.00

脱离子水    补充到100.00

例Ⅳ

按照一般方法制得凝胶牙粉的成分如下：

%重/重

双己咪唑    0.20

氯化锌    0.50

山梨糖醇（含水70%）    50.00

甘油    5.00

水合二氧化硅    23.00

聚乙二醇    5.00

甲基椰子基牛磺酸钠    3.75

Xanthan胶    0.50

羟乙基纤维素    0.50

葡糖酸钠    0.27

钠糖精    0.50

糖精    0.15

苯甲酸钠    0.20

香料与色素    0.70

脱离子水    补充到100.00

例Ⅴ

按照一般方法制得牙粉的成分如下：

%重/重

硅胶    96.50

氯化锌    0.50

双己咪唑    0.20

天冬酰苯丙氨酸甲酯    1.50

甲基椰子基牛磺酸钠    0.50

香料    0.80

例Ⅵ

按照一般方法制得漱口合剂的成分如下：

%重/重

乙醇（标准强度190）    10.00

Poloxamer407    1.75

氯化锌    0.25

双己咪唑    0.10

葡糖酸钠    1.00

氟化钠    0.05

山梨糖醇（含水70%）    12.50

钠糖精    0.02

香料和色素    1.50

脱离子水    补充到100.00

例Ⅶ

按照一般方法制得淀片合剂的成分如下：

%重/重

山梨糖醇粉    74.65

玉米糖浆    15.00

氯化锌    0.50

双己咪唑    0.20

香料和色素    1.15

葡糖酸钠    0.30

钠糖精    0.20

压片润滑剂    5.00

脱离子水    3.00

例Ⅷ

使用定量方法测定锌化合物对双己咪唑抑制杆菌繁殖能力的协合效应。一系列的稀释化合物的试验主要是用微滴板做的。首先将氯化锌浓度为32微克/毫升或128微克/毫升的Schaedler肉汤溶液放入微滴板的阱内，然后用标准接种液接种。标准接种液的制备方法是，将由盛有Scha-edler肉汤琼脂表面取出的细菌菌落进行再悬浮，并稀释到细菌浓度为每毫升10⁵～10⁷个。将微滴板在无氧和37℃条件下孵化48小时，然后测量最小抑制浓度。以明显抑制细菌繁殖时化合物的最低浓度为最小抑制浓度。所测得的结果见下面的表1。这些结果清楚表明，氯化锌可以使双己咪唑的抗菌活性增加。（见表1）

为了测定本发明合剂的效能，用警犬进行了有关牙龈炎和结斑的试验。

试验方法如下：

将2～4令的24条警犬分成4组，每组6条。用不同的牙粉制品对各组警犬进行处理。前5天每天处理2次，第6天处理1次，第7天不处理。15周为1周期。制品A是不含氯化锌或双己咪唑的无效对照药;制品B含2%氯化锌和不含双己咪唑;制品C含0.2%双己咪唑和不含氯化锌;制品D含2%氯化锌和0.2%双己咪唑（例Ⅰ）。各动物嘴中4个四分体的每一个都用500毫克牙粉处理，将牙粉涂在靠面部一侧的牙龈上。每次处理时，都用制品处理约15秒钟。

在试验终了时，检查各动物牙龈炎、出血和结斑的严重程度。检查结果表明，接受制品D处理的动物，牙龈炎、出血和结斑的严重程度下降，而且制品D的效果比单含氯化锌的合剂（制品B）或单含双己咪唑的合剂（制品C）都好。

有关的专业人员很容易弄清楚的本发明各种其他特点和具体体现，在这里未列出。所有有关的专业人员，根据后面权利要求所规定的范围，都可以做到不偏离本发明的范围和精神。

Claims (5)

1、一种口用合剂，该合剂包含双已咪唑和药用锌盐的药用赋形剂，其中双已咪唑与锌离子的重量比为1∶1～1.32，双已咪唑的重量浓度为0.0025～2.0%，锌离子的重量浓度为0.01～25.0%，锌盐选自氯化锌、硫酸锌、柠檬酸锌、醋酸锌、乳酸锌、水杨酸锌、硫氰酸锌、葡糖庚酸锌、葡糖酸锌、顺丁烯二酸锌和反丁烯二酸锌。

2、按权利要求1的合剂，其中双己咪唑的重量浓度为0.05～1.0%。

3、按权利要求1或2的合剂，其中双己咪唑的重量浓度为0.05～0.2%。

4、按权利要求1的合剂，其中锌离子的重量浓度为0.05～4.0%。

5、按权利要求1的合剂，其中的赋形剂包括至少一种选自甘油、水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇和山梨糖醇。