JPH02145516A - 破壊的歯周疾患の治療法および治療用組成物 - Google Patents
破壊的歯周疾患の治療法および治療用組成物Info
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は温血動物の破壊的歯周疾患の治療法およびかか
る方法を実施するのに用いられる組成物に関する。
る方法を実施するのに用いられる組成物に関する。
歯周疾患なる用語は歯肉およびその土台となっている歯
槽骨が侵される状態を指す。この状態はヒトおよびイヌ
のような温血動物の多くの種に存在し、そして少なくと
も初期には歯垢刺激に対する炎症性および免疫学的応答
を包含すると思われる。臨床的にこの疾患が進行すると
、主に歯肉の炎症を含む慢性の歯肉炎が慢性の破壊的歯
周炎へと転換し、そこで歯槽骨の吸収、歯の可動性の高
まり、そして進行した段階では歯の喪失が観察される。
槽骨が侵される状態を指す。この状態はヒトおよびイヌ
のような温血動物の多くの種に存在し、そして少なくと
も初期には歯垢刺激に対する炎症性および免疫学的応答
を包含すると思われる。臨床的にこの疾患が進行すると
、主に歯肉の炎症を含む慢性の歯肉炎が慢性の破壊的歯
周炎へと転換し、そこで歯槽骨の吸収、歯の可動性の高
まり、そして進行した段階では歯の喪失が観察される。
現代の治療法には、良い口腔衛生の確立と共に叢の機械
的および化学的監視があげられる。
的および化学的監視があげられる。
この疾患の初期に炎症性局面があるため多数の医師が抗
炎症剤の使用を試みている。すなわちヒドロコルチゾン
およびプレドニソロンのような種々のステロイド剤が全
身的または局所的に投与された場合に歯肉の炎症を低下
させるのに有益であると報告されている。アスピリンお
よびインドメタシンのような非ステロイド抗炎症剤のい
くつかも全身投与で有効であったことが報告されている
が、スリンダック(sulindac)のようなその他
のものは無効であったと報告されている。ベルギー特許
第900,481号には、イブプロフェンおよびフルル
ビプロフェン(f 1urbi−profen)が少量
の、非抗炎症量で経口または局所的に投与された場合に
歯槽骨吸収の阻止または抑制に有効であることが報告さ
れている。
炎症剤の使用を試みている。すなわちヒドロコルチゾン
およびプレドニソロンのような種々のステロイド剤が全
身的または局所的に投与された場合に歯肉の炎症を低下
させるのに有益であると報告されている。アスピリンお
よびインドメタシンのような非ステロイド抗炎症剤のい
くつかも全身投与で有効であったことが報告されている
が、スリンダック(sulindac)のようなその他
のものは無効であったと報告されている。ベルギー特許
第900,481号には、イブプロフェンおよびフルル
ビプロフェン(f 1urbi−profen)が少量
の、非抗炎症量で経口または局所的に投与された場合に
歯槽骨吸収の阻止または抑制に有効であることが報告さ
れている。
本発明は2− (2,6−ジクロロ−3−メチルフェニ
ルアミノ)安息香酸またはその生理学的に受容されうる
塩が歯肉炎の歯周炎への転換を阻止するのに有効であり
、従って温血動物の破壊的歯周疾患の治療に有用である
という知見に基づくものである。2− (2,6−ジク
ロロ−3−メチルフェニルアミノ)安息香酸すなわちメ
クロ7エナミン酸(meclofenamic aci
d)は知られた非ステロイド抗炎症剤であるが、その抗
炎症活性はその歯肉炎の歯周炎への進行抑制能力の原因
であるとは思われない、なぜならかかる作用には臨床的
に検出できる炎症の低下を伴わないからである。またそ
の治療が歯肉下の微生物叢を実質的に変えるとも思われ
ない。
ルアミノ)安息香酸またはその生理学的に受容されうる
塩が歯肉炎の歯周炎への転換を阻止するのに有効であり
、従って温血動物の破壊的歯周疾患の治療に有用である
という知見に基づくものである。2− (2,6−ジク
ロロ−3−メチルフェニルアミノ)安息香酸すなわちメ
クロ7エナミン酸(meclofenamic aci
d)は知られた非ステロイド抗炎症剤であるが、その抗
炎症活性はその歯肉炎の歯周炎への進行抑制能力の原因
であるとは思われない、なぜならかかる作用には臨床的
に検出できる炎症の低下を伴わないからである。またそ
の治療が歯肉下の微生物叢を実質的に変えるとも思われ
ない。
本発明は動物の歯肉組織を有効量の2−(2,6−ジク
ロロ−3−メチルフェニルアミノ)安息香酸またはその
生理学的に受容されうる塩と接触させることからなる方
法に関する。これは治療剤をその動物の歯肉組織とまた
はその周囲と局所的に接触させるためにそこに放出させ
るよう操作できる生理学的に受容されうる担体と組み合
わせた、2〜(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル
アミノ)安息香酸またはその生理学的に受容されうる塩
の有効量を含有する組成物の使用により達成される。す
なわちこの治療剤は局所投与できる医薬組成物中で歯肉
組織に直接投与することができるし、または頬腔中に導
入および放出させて口内に存在する液体の運動によって
歯肉組織と接触させることもできる。
ロロ−3−メチルフェニルアミノ)安息香酸またはその
生理学的に受容されうる塩と接触させることからなる方
法に関する。これは治療剤をその動物の歯肉組織とまた
はその周囲と局所的に接触させるためにそこに放出させ
るよう操作できる生理学的に受容されうる担体と組み合
わせた、2〜(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニル
アミノ)安息香酸またはその生理学的に受容されうる塩
の有効量を含有する組成物の使用により達成される。す
なわちこの治療剤は局所投与できる医薬組成物中で歯肉
組織に直接投与することができるし、または頬腔中に導
入および放出させて口内に存在する液体の運動によって
歯肉組織と接触させることもできる。
主な投与経路は局所であるが、治療効果には吸収された
成分に対する全身的な応答も含まれ、従って実質的に同
じ全身的応答を生ずる他の経路を用いることもできる。
成分に対する全身的な応答も含まれ、従って実質的に同
じ全身的応答を生ずる他の経路を用いることもできる。
局所投与に適する担体には水性ビヒクル、ゲル基剤、軟
膏、ペースト、歯科接着剤等があげられる。
膏、ペースト、歯科接着剤等があげられる。
歯肉組織と接触させるために頬腔内に治療剤を導入およ
び放出させうる組成物のための担体には溶解可能な錠剤
、トローチ剤、チューインガム、練り歯磨き製剤、ロゼ
ンジ、および食品が包含される。これらのそれぞれにお
いて、治療剤はそしゃくまたは吸う間に組成物から放出
されそしである期間にわたり歯肉組織上を通過する。食
品には、活性成分を放出するに十分な期間頬腔内に保持
される任意の相容性の飲料または食品が包含される。後
者組成物特にそしゃくする必要があるものは、組成物を
反復して局所投与することが困難かまたは不都合であり
うるイヌのようなヒト以外の患者で有用である。
び放出させうる組成物のための担体には溶解可能な錠剤
、トローチ剤、チューインガム、練り歯磨き製剤、ロゼ
ンジ、および食品が包含される。これらのそれぞれにお
いて、治療剤はそしゃくまたは吸う間に組成物から放出
されそしである期間にわたり歯肉組織上を通過する。食
品には、活性成分を放出するに十分な期間頬腔内に保持
される任意の相容性の飲料または食品が包含される。後
者組成物特にそしゃくする必要があるものは、組成物を
反復して局所投与することが困難かまたは不都合であり
うるイヌのようなヒト以外の患者で有用である。
製剤目的には2−(2,6−ジクロロ−3−メチルフェ
ニルアミノ)−安息香酸と塩基、例えばアルカリ金属、
アルカリ土類金属、無毒性金属、アンモニウム、または
七ノー ジーおよびトリー置換アミンとの塩を用いるの
がしばしば有用である。これらの代表的なものにはナト
リウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウ
ム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルア
ンモニウム、トリエタノールアンモニウム、第三ブチル
アンモニウム、ピリジニウム、および置換ピリジニウム
塩があげられる。
ニルアミノ)−安息香酸と塩基、例えばアルカリ金属、
アルカリ土類金属、無毒性金属、アンモニウム、または
七ノー ジーおよびトリー置換アミンとの塩を用いるの
がしばしば有用である。これらの代表的なものにはナト
リウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウ
ム、アルミニウム、亜鉛、アンモニウム、トリメチルア
ンモニウム、トリエタノールアンモニウム、第三ブチル
アンモニウム、ピリジニウム、および置換ピリジニウム
塩があげられる。
−船釣に投与される治療剤の量は約4mg〜約400m
gの範囲内であろう。従って組成物はその約0.09〜
約15重量%の濃度で治療剤が存在するように処方され
よう。約0.5〜約lO%の濃度が好ましく、約1%〜
約8%が最も好ましい。
gの範囲内であろう。従って組成物はその約0.09〜
約15重量%の濃度で治療剤が存在するように処方され
よう。約0.5〜約lO%の濃度が好ましく、約1%〜
約8%が最も好ましい。
治療効果は実験室歯周炎モデルで好都合に観察できる。
その代表的なものを以下に示す。
18匹の成熟した雌のジノモルゲスサル3群(合計54
匹)をブラインド条件下に処置した。
匹)をブラインド条件下に処置した。
すべての動物に予め8週間の隔離期間中軟い食事を与え
そして次に口腔検査を完全に行った。
そして次に口腔検査を完全に行った。
全動物はこの試験動物で通常観察されるように歯肉炎を
有した。5%メクロフエナミン酸または8%イブプロフ
ェンを含有する製剤、またはプラシーポ製剤をその群の
歯ぐきに4週にわたるプレ誘発期間中毎週5回ずつ局所
投与した。
有した。5%メクロフエナミン酸または8%イブプロフ
ェンを含有する製剤、またはプラシーポ製剤をその群の
歯ぐきに4週にわたるプレ誘発期間中毎週5回ずつ局所
投与した。
次にKornman等のJ、 Periodon R
es、 16:363(1981)記載の方法に従い
、下顎骨第2小臼歯および第2臼歯のセメント−エナメ
ル接合部で3〜0シルク縫合型分けすることにより歯肉
炎から歯周炎への転換を誘発させそして治療をざらに1
6週間毎週5回続けた。
es、 16:363(1981)記載の方法に従い
、下顎骨第2小臼歯および第2臼歯のセメント−エナメ
ル接合部で3〜0シルク縫合型分けすることにより歯肉
炎から歯周炎への転換を誘発させそして治療をざらに1
6週間毎週5回続けた。
この調査期間中、歯肉上のプラクをプラクインデックス
により採点しそしてプローブ操作後の歯肉出血を歯肉イ
ンデックスにより採点した(いずれも5ilnessお
よびLoeのActa 0donLol。
により採点しそしてプローブ操作後の歯肉出血を歯肉イ
ンデックスにより採点した(いずれも5ilnessお
よびLoeのActa 0donLol。
5cand、、 21 : 533 (1963)に記
載)。ポケットの深さはミシガン「0」プローブを用い
て歯肉縁から溝の基部までを測定した。辺縁骨の骨密度
の変化は標準化された連続ラジオグラフにより検査して
Bragger等のJ、 Cl1n、 Periodo
n、 15: 29(1988)記載の方法により分析
した。多形核白血球老化性はGolub等の!nfec
t、 Immun、 37: 1013(1982)記
載の方法を改良して監視した。微生物数および培養物は
常法により検査した。
載)。ポケットの深さはミシガン「0」プローブを用い
て歯肉縁から溝の基部までを測定した。辺縁骨の骨密度
の変化は標準化された連続ラジオグラフにより検査して
Bragger等のJ、 Cl1n、 Periodo
n、 15: 29(1988)記載の方法により分析
した。多形核白血球老化性はGolub等の!nfec
t、 Immun、 37: 1013(1982)記
載の方法を改良して監視した。微生物数および培養物は
常法により検査した。
歯肉炎から歯周炎への転換の日付値としての値を基準デ
ータとして用いた。この時点で、対照(プラシーポ)群
は統計的に見て有意に高い歯肉インデックス、低いプラ
グインデックスおよび低い平均ランク多形核(PMN)
白血球数を示した。プローブの深さの差は統計的に見て
有意ではなかった。
ータとして用いた。この時点で、対照(プラシーポ)群
は統計的に見て有意に高い歯肉インデックス、低いプラ
グインデックスおよび低い平均ランク多形核(PMN)
白血球数を示した。プローブの深さの差は統計的に見て
有意ではなかった。
第 I 表
基準値1
群 G、1.2P、1.” P、D
、’ PMN’対 照
42.5Q本 21.5* 29.5Q
18.67本メクロ7エナミン酸 16.75
68.50 49.25 52.83イブプロフエ
ン 12.17 41.58 32.83 40
.17■、 インデックス(またはPMN数)8よび薬
物により表わされたランク付は数の平均としての臨床デ
ータおよびPMN数。
、’ PMN’対 照
42.5Q本 21.5* 29.5Q
18.67本メクロ7エナミン酸 16.75
68.50 49.25 52.83イブプロフエ
ン 12.17 41.58 32.83 40
.17■、 インデックス(またはPMN数)8よび薬
物により表わされたランク付は数の平均としての臨床デ
ータおよびPMN数。
2、 G、1.=歯肉インデックス(Silness等
の前記引用文献参照)。
の前記引用文献参照)。
3、 P、1.−プラクインデックス(Silness
等の前記引用文献参照)。
等の前記引用文献参照)。
4、 P、D、−プローブ深度。
5、 PMN−多形核白血球(Golub等の前記引用
文献の改良)。
文献の改良)。
本 分散分析によれば統計的に有意。
6〜lO週で分析した場合は歯肉インデックス、プラグ
インデックス、PMNまたはグローブ深度において何ら
統計的に有意な差は見られなかっIこ 。
インデックス、PMNまたはグローブ深度において何ら
統計的に有意な差は見られなかっIこ 。
第H表
6〜10週値
群 G、1. P、I。
対照 54.3338.42
メクロフエナミン酸 63.08 41.58イブプ
ロフエン 48.58 62.08P、D。
ロフエン 48.58 62.08P、D。
54.00
70.42
39.75
PMN
31.50
49.97
34.17
本=分散分析によれば統計的に有意。
14〜16週で分析した場合、歯肉インデックスまたは
プラグインデックスに何ら統計的有意差は見られなかっ
t;。対照およびイブプロフェンに比較してメクロフエ
ナミン酸では統計的に有意に深いプローブ深度および統
計的に有意に高いPMN数が観察された。
プラグインデックスに何ら統計的有意差は見られなかっ
t;。対照およびイブプロフェンに比較してメクロフエ
ナミン酸では統計的に有意に深いプローブ深度および統
計的に有意に高いPMN数が観察された。
群
対照
メクロフエナミン酸
イブプロフェン
第 ■ 表
14〜16週値
G、1. P、I。
38.3339.00
53.0852.08
56.4252.75
P、D。
36.17
70.42*
34.92
PMN
18.67
59.50本
21.17
14〜16週では顕微鏡データに何ら統計的有意差が見
られなかった。
られなかった。
前記した臨床的および顕微鏡的な観察には、このモデル
で出来上った極端な歯肉炎における有意な変化が反映さ
れていない。しかしながらラジオグラフィーによる検査
結果は、以下の記載から判るとおり、メクロフエナミン
酸が歯肉炎から歯周炎への転換に関連した骨の喪失を存
意に阻止しうろことを示している。
で出来上った極端な歯肉炎における有意な変化が反映さ
れていない。しかしながらラジオグラフィーによる検査
結果は、以下の記載から判るとおり、メクロフエナミン
酸が歯肉炎から歯周炎への転換に関連した骨の喪失を存
意に阻止しうろことを示している。
第 v 表
平均正味骨密度損失
対照
メクロ7エナミン酸
イブプロフェン
20.50
7.25
20.17
30.00 40.42 13.7525.50
4108 21.9225.50 30.2
5 25.171、細胞形態により識別された細菌
群のランク付は平均%で表わしたデータ。
4108 21.9225.50 30.2
5 25.171、細胞形態により識別された細菌
群のランク付は平均%で表わしたデータ。
対照
メクロ7エナ
ミン酸
+0.42 −1.03’ −2,46−1,1
4+2.91 −0.15 +6.49 +
8.1フイブプロフエン +2.43 −3.63 +0.74 +1.56 1、負の値は骨密度の正味損失を表わす。正の値は骨密
度の正味増加を表わす。
4+2.91 −0.15 +6.49 +
8.1フイブプロフエン +2.43 −3.63 +0.74 +1.56 1、負の値は骨密度の正味損失を表わす。正の値は骨密
度の正味増加を表わす。
骨密度の損失阻止における応答%は次のようにまとめる
ことができる。
ことができる。
対照
18/18 100.0%
15/18 83.3%
メクロフエナ
ミン酸
8/18
44.4%
8/18 44.4%
イブプロフェン
12/18
66.7%
9/18 50.5%
■、骨密度の増加と相殺した骨密度の損失。
以下の実施例により代表的な組成物を示すが、本発明は
それらに限定されるものではない。
それらに限定されるものではない。
実施例 l
下記成分を充分に混合して歯肉組織に直接適用するのに
適する局所用ゲル製剤となす。
適する局所用ゲル製剤となす。
PEG−6カプリツク/カプリリツク
トリグリセリド
59.5
ポリエチレングリコール6000 13.7米国
薬局方アルコール 21.8メクロフエナ
ミン酸 5.0実施例 2 以下の成分を混合して歯磨き剤となす。
薬局方アルコール 21.8メクロフエナ
ミン酸 5.0実施例 2 以下の成分を混合して歯磨き剤となす。
」L
脱イオン水 27.758グリセ
リン 25.0シリカ(研磨剤)
40.0ラウリル硫酸ナトリウム
1.2フレーバー
1.0キサンタンガム 1.
0安息香酸ナトリウム 0.5サツカ
リンナトリウム 0.3弗化ナトリウム
0.242二酸化チタン
0.5メクロフエナミン酸
2.5燐酸シカルシウムのようなその他の研
磨剤をシリカの全部または一部に代えて用いることがで
きる。通常の使用で、この歯磨き剤は歯肉組織への間接
的適用でメクロフエナミン酸を頬腔に放出しよう。
リン 25.0シリカ(研磨剤)
40.0ラウリル硫酸ナトリウム
1.2フレーバー
1.0キサンタンガム 1.
0安息香酸ナトリウム 0.5サツカ
リンナトリウム 0.3弗化ナトリウム
0.242二酸化チタン
0.5メクロフエナミン酸
2.5燐酸シカルシウムのようなその他の研
磨剤をシリカの全部または一部に代えて用いることがで
きる。通常の使用で、この歯磨き剤は歯肉組織への間接
的適用でメクロフエナミン酸を頬腔に放出しよう。
実施例 3
使用に際して歯肉組織への間接的適用でメクロフエナミ
ン酸を頬腔に導入する含嘲剤組成物が以下のとおり調製
されうる。
ン酸を頬腔に導入する含嘲剤組成物が以下のとおり調製
されうる。
米国薬局方アルコール
ソルビトール
プルロニックF−127
フレーバー
サッカリンナトリウム
弗化ナトリウム
メクロフエナミン酸す
脱イオン水
部
15.0
20.0
1.0
0.4
0.03
0.05
トリウム塩 0.05
適量加えて100.00
実施例 4
使用に際して歯肉組織^、の間接的適用でメクロフエナ
ミン酸を頬腔に導入するチューインガム組成物が以下の
とおり調製されうる。
ミン酸を頬腔に導入するチューインガム組成物が以下の
とおり調製されうる。
ガムベース
結合剤
部
lO〜50
3〜10
ナトリウムサイクラメート等)
フレーバー
メクロフエナミン酸
0.1〜5
0.5〜5
実施例 5
以下の組成に従ってロゼンジを調製できる。
砂糖
コーンシロップ
部
75〜90
1〜20
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)温血動物の歯肉組織を有効量の2−(2,6−ジク
ロロ−3−メチルフェニルアミノ)安息香酸またはその
生理学的に受容されうる塩と接触させることからなる該
動物の破壊的歯周疾患の治療法。 2)2−(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニルアミ
ノ)安息香酸またはその生理学的に受容されうる塩を局
所投与しうる医薬組成物として歯肉組織に直接投与する
ことからなる請求項1記載の方法。 3)2−(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニルアミ
ノ)安息香酸またはその生理学的に受容されうる塩を頬
腔中に導入および放出させてその歯肉組織と接触させる
ことからなる請求項1記載の方法。 4)2−(2,6−ジクロロ−3−メチルフェニルアミ
ノ)安息香酸またはその生理学的に受容されうる塩を温
血動物の歯肉組織と局所的に接触させるために該組織に
またはその周囲に放出させるよう操作できる生理学的に
受容されうる担体と組み合わせた、2−(2,6−ジク
ロロ−3−メチルフェニルアミノ)安息香酸またはその
生理学的に受容されうる塩の有効量を含有することから
なる、温血動物の破壊的歯周疾患治療用組成物。 5)前記担体が水性ビヒクルであることからなる請求項
4記載の組成物。 6)前記担体がゲル基剤であることからなる請求項4記
載の組成物。 7)前記担体が練り歯磨きまたは歯磨き剤組成物である
ことからなる請求項4記載の組成 物。 8)前記担体がロゼンジであることからなる請求項4記
載の組成物。 9)前記担体が食品であることからなる請求項4記載の
組成物。 10)前記担体がチユーインガム組成物であることから
なる請求項4記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US254,526 | 1988-10-06 | ||
US07/254,526 US4933172A (en) | 1988-10-06 | 1988-10-06 | Method of and compositions for treating destructive periodontal disease |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH02145516A true JPH02145516A (ja) | 1990-06-05 |
Family
ID=22964617
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP1258965A Pending JPH02145516A (ja) | 1988-10-06 | 1989-10-05 | 破壊的歯周疾患の治療法および治療用組成物 |
Country Status (17)
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