CN100594905C - 贝那普利药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种贝那普利的药物组合物及其制备方法。该药物组合物不仅解决了贝那普利溶出度低的问题，也避免了制备工艺中易出现的药物粘冲和药物降解的问题。制备工艺中采用固体分散技术与传统片剂相结合的方法，工艺设备简单、操作方便、剂量控制准确、自动化程度高、生产效率高。
Description
[技术领域]
本发明涉及一种药物组合物，尤其涉及的是贝那普利的药物组合物及其制备方法。
[背景技术]
贝那普利，即(1S，3S)-3-{[(1-乙氧羰基)-3-苯丙基]-氨基}-2，3，4，5-四氢-2-氧-1-H-1-苯并氮卓-1-乙酸，是一种在临床上广泛应用的安全而口服有效的抗高血压药物，同时也用于心功能不全的治疗。贝那普利在肝内水解为贝那普利拉，成为一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂，阻止血管紧张素II，使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素活性增高。贝那普利拉还抑制缓激肽的降解，也使血管阻力降低，产生降压作用。贝那普利拉还可通过扩张动脉和静脉，降低周围血管阻力，既降低心脏后负荷，降低肺毛细血管嵌压，即降低心脏前负荷，也降低肺血管阻力，从而改善心排血量，使运动耐量和时间延长，降低心脏负荷，改善心功能。
目前临床上使用的贝那普利剂型主要是片剂和胶囊，传统制剂方法也主要以干法制粒和湿法制粒为主。经研究发现，贝那普利通过干法制粒，粘冲问题较严重，而采用传统湿法制粒，因需要经湿法加热过程，贝那普利与水的接触中，会发生活性药物的降解。专利CN1895227公开了一种贝那普利的滴丸制剂，采用固体分散技术的应用与制造工艺，但由于滴丸制造过程中使用大量的有机溶剂，污染严重，成本高，制备工艺复杂。
[发明内容]
本发明的目的是提供一种贝那普利的药物组合物及其制备方法，其中贝那普利是指贝那普利的单体或贝那普利盐酸盐，药学可接受载体包括预胶化淀粉、甘露醇、聚乙二醇(40)单硬脂酸酯、蔗糖高级脂酸酯、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和甘油棕榈酸硬脂酸酯。
本发明中的贝那普利药物组合物可制备成适合药学应用的剂型，其剂型包括外用剂型、内服剂型或注射剂型。
上述的贝那普利药物组合物，可优选制备成口服制剂。
上述贝那普利药物组合物，可优选制备成口服固体制剂。
上述口服固体制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂或粉剂等。
上述贝那普利药物组合物，可优选制备成片剂。
上述片剂包括薄膜片、分散片、泡腾片、肠溶片、速释片、控释片或缓释片等。
本发明中的贝那普利药物组合物的适合药学应用的剂型均可采用本领域中各种常规配比和各种常规方法进行制备。
上述贝那普利药物组合物的片剂中贝那普利与药学可接受载体的重量配比为：贝那普利0.05-0.06，预胶化淀粉0.1-0.24，甘露醇0.6-0.7，聚乙二醇(40)单硬脂酸酯0.01-0.03，蔗糖高级脂酸酯0.005-0.02，羧甲基淀粉钠0.04-0.06，微粉硅胶0.01-0.02，甘油棕榈酸硬脂酸酯0.01-0.02。
上述贝那普利药物组合物的片剂中贝那普利与药学可接受载体的重量配比优选为：贝那普利0.051-0.056，预胶化淀粉0.169-0.236，甘露醇0.606-0.676，聚乙二醇(40)单硬脂酸酯0.013-0.027，蔗糖高级脂酸酯0.008-0.015，羧甲基淀粉钠0.049-0.051，微粉硅胶0.01-0.012，甘油棕榈酸硬脂酸酯0.01-0.012。
上述贝那普利药物组合物的片剂的制备方法包括以下步骤：
1)将贝那普利、预胶化淀粉、甘露醇、聚乙二醇(40)单硬脂酸酯、蔗糖高级脂酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯均匀混合后，于粉碎机中粉碎，将物料升温至摄氏30度至60度，再粉碎20分钟以上，将物料取出放冷，筛取60目以上的细颗粒。
2)将筛选后所得颗粒与崩解剂羧甲基淀粉钠和润滑剂微粉硅胶混合均匀后，用压片机压片，硬度控制在1.0kg/cm2至6.0kg/cm2，制成片剂。
上述贝那普利药物组合物的片剂的制备方法中，所述的步骤1中物料升温的温度优选为摄氏40度至50度。
上述贝那普利药物组合物的片剂的制备方法中，所述的步骤1中贝那普利与其药学可接受载体的混合方法可采用本领域中各种常规混合方法，包括配研法、等量递增法或搅拌混合法等。
上述常规混合方法优选采用等量递增法。
上述贝那普利药物组合物的片剂的制备方法中，所述的步骤1中贝那普利与其药学可接受载体的粉碎机可采用本领域中各种常规粉碎机，包括球型粉碎机、笼式粉碎机或水滴型粉碎机等。
上述常规粉碎机优选采用球型粉碎机。
上述贝那普利药物组合物的片剂的制备方法中，所述的步骤1中升温后再粉碎时间一般为20分钟以上，优选为30分钟。
上述贝那普利药物组合物的片剂的制备方法中，所述的步骤2中硬度控制的范围优选为2.0kg/cm2至5.0kg/cm2。
本发明的有益效果包括：
1、本发明中贝那普利药物组合物采用聚乙二醇(40)单硬脂酸酯和蔗糖高级脂酸酯作为药学可接受载体，同时也兼作制备工艺中的乳化剂。羧甲基淀粉钠的应用很好地解决了贝那普利溶出度低的问题，其溶出度指标平均达93％以上。
2、贝那普利药物组合物中甘油棕榈酸硬脂酸酯与微粉硅胶同用很好地解决了制备工艺中粘冲的难题，同时也很好地解决了用传统润滑剂硬脂酸镁引起的贝那普利降解问题。
3、本发明的制备工艺不采用干法制粒，避免了药物的粘冲问题，也不采用传统湿法制粒，避免了贝那普利与水接触，药物发生降解。本发明将贝那普利与水的接触降至最低，整个制造过程中不使用水、乙醇等有机溶剂。
4、制备工艺中采用固体分散技术与传统片剂相结合的方法，工艺设备简单、操作方便、剂量控制准确、自动化程度高、生产效率高。
表1、贝那普利盐酸盐的药物组合物检测结果
5、制备工艺中将贝那普利与聚乙二醇(40)单硬脂酸酯用球磨机研磨混合后，再适当加温粉碎，可令聚乙二醇(40)单硬脂酸酯包裹住药物活性成分，提高药物活性成分的稳定性。同时，剂型中不含硬脂酸镁等碱或碱土金属盐，不会加速贝那普利的降解。
研究发现：本发明中贝那普利盐酸盐的药物组合物很稳定，贝那普利盐酸盐的降解产物贝那普利拉几乎在25℃±2℃，相对湿度60％±10％，存放期(两年内)不会增加，检测含量在0.0％-0.3％之间；而对照的市场普通药品则在存放期(两年内)增加明显，检测含量在0.3％-0.8％之间。
表2、贝那普利盐酸盐的药物组合物降解长期试验
加速试验情况显示更为显著：对照的市场普通药品在40℃±2℃，相对湿度75％±5％，加速6个月时，贝那普利拉检测含量达到1.96％，而本发明产品则仅达0.61％。
表3、贝那普利盐酸盐的药物组合物降解加速试验
[具体实施方式]
实施例1、
将贝那普利盐酸盐15.0g、预胶化淀粉45.0g、甘露醇180.0g、聚乙二醇(40)单硬脂酸酯3.5g、蔗糖高级脂酸酯4.0g、甘油棕榈酸硬脂酸酯2.7g用等量递增法混合后，于球型粉碎机中混合粉碎，粉碎30分钟后，将物料升温至摄氏40度至50度，再研磨粉碎30分钟，将物料取出放冷，用快速整粒机1.0mm筛网整粒粉碎，筛取60目以上的细颗粒。
将所得颗粒与崩解剂羧甲基淀粉钠13.5g和润滑剂微粉硅胶2.7g混合均匀后，用压片机压片，硬度控制在2.0kg/cm2至5.0kg/cm2，制成含量为5mg，片重为0.09g的片剂。
实施例2、
将贝那普利盐酸盐15.0g、预胶化淀粉70.0g、甘露醇180.0g、聚乙二醇(40)单硬脂酸酯8.0g、蔗糖高级脂酸酯2.4g、甘油棕榈酸硬脂酸酯3.5g用等量递增法混合后，于球型粉碎机中混合粉碎，粉碎30分钟后，将物料升温至摄氏40度至50度，再研磨粉碎30分钟，将物料取出放冷，用快速整粒机1.0mm筛网整粒粉碎，筛取60目以上的细颗粒。
将所得颗粒与崩解剂羧甲基淀粉钠14.5g和润滑剂微粉硅胶3.5g混合均匀后，用压片机压片，硬度控制在2.0kg/cm2至5.0kg/cm2，制成含量为10mg，片重为0.18g的片剂。
Claims (4)
1、一种贝那普利的片剂，其特征在于包含贝那普利和药学上可接受的载体，其中贝那普利指贝那普利的单体或贝那普利盐酸盐，药学可接受载体包括预胶化淀粉、甘露醇、聚乙二醇(40)单硬脂酸酯、蔗糖高级脂酸酯、羧甲基淀粉钠、微粉硅胶和甘油棕榈酸硬脂酸酯；其中贝那普利与药学可接受载体的重量配比为：贝那普利0.05-0.06，预胶化淀粉0.1-0.24，甘露醇0.6-0.7，聚乙二醇(40)单硬脂酸酯0.01-0.03，蔗糖高级脂酸酯0.005-0.02，羧甲基淀粉钠0.04-0.06，微粉硅胶0.01-0.02，甘油棕榈酸硬脂酸酯0.01-0.02；所述贝那普利的片剂的制备方法包括以下步骤：
1)将贝那普利、预胶化淀粉、甘露醇、聚乙二醇(40)单硬脂酸酯、蔗糖高级脂酸酯、甘油棕榈酸硬脂酸酯均匀混合后，于粉碎机中粉碎，将物料升温至摄氏30度至60度，再粉碎20分钟以上，将物料取出放冷，筛取60目以上的细颗粒；
2)将上述所得颗粒与崩解剂羧甲基淀粉钠和润滑剂微粉硅胶混合均匀后，用压片机压片，硬度控制在1.0kg/cm2至6.0kg/cm2，制成片剂。
2、如权利要求1所述的贝那普利的片剂，其特征在于所述贝那普利与药学可接受载体的重量配比为：贝那普利0.051-0.056，预胶化淀粉0.169-0.236，甘露醇0.606-0.676，聚乙二醇(40)单硬脂酸酯0.013-0.027，蔗糖高级脂酸酯0.008-0.015，羧甲基淀粉钠0.049-0.051，微粉硅胶0.01-0.012，甘油棕榈酸硬脂酸酯0.01-0.012。
3、如权利要求1所述的贝那普利的片剂，其特征在于所述的片剂制备步骤1)中物料升温的温度为摄氏40度至50度。
4、如权利要求1所述的贝那普利的片剂，其特征在于所述的片剂制备步骤2)中硬度控制的范围为2.0kg/cm2至5.0kg/cm2。
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| 洛丁新片. 吴瑞芳.中国新药杂志，第3卷第4期. 1994 |
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