CN100581589C - 放射标记的氨基酸类似物,其制备物及用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于诊断的卤化的氨基酸类似物，该化合物具有如下通式，中：当n＝0时，R是任选被硫醚或醚氧原子取代的(C1-C6)烷基，或当n＝1-6时，R是取代的芳环或杂芳环；并且m＝0或1；并且X是卤素原子。本发明还涉及这些类似物的前体化合物，涉及制备这些类似物的方法，涉及包含这些类似物的药物组合物，并涉及这些类似物和组合物在诊断癌症中的用途。

Description

放射标记的氨基酸类似物，其制备物及用途
技术领域
本发明涉及用卤素原子，例如，如F-18的放射性氟原子，或如F-19的非放射性氟原子标记的氨基酸类似物(analogue)。本发明还涉及这些类似物的前体化合物及制备这些类似物的方法，涉及包含这些类似物的药物组合物及该组合物在诊断中，例如通过正电子发射断层扫描(Positron EmissionTomography)或功能性磁共振成像(MRI)的用途。
背景技术
无论将来癌症治疗的新途径是什么，生物分子水平上准确和特异非侵入性诊断肿瘤及转移(metastases)将仍然是极为重要的。正常细胞转化为恶性细胞是由遗传物质中的变化导致的，这造成微小但基本的代谢改变，如葡萄糖代谢增加及氨基酸摄入和代谢增加。这些代谢表型中的改变允许用偶联到SPECT(单光子发射计算机化断层显象)或PET(正电子发射断层扫描)的放射性标记的示踪剂(tracer)体内研究肿瘤。PET连接的同频采集(coincidenceacquisition)允许有比PECT更好的分辨率和定量(quantification)，分辨率和定量是肿瘤追踪(tracing)和量度(dimensioning)所需要的。
目前，18F-FDG(氟-脱氧葡萄糖)及PET的使用是研究肿瘤患者的核医学的最重要技术。尽管此方法很灵敏，但它有两点主要的局限，就是在炎性损伤(lesion)迅速(avid)累积并且在大脑摄入多，这会危害脑肿瘤的诊断。
已显示将放射性氨基酸用于SPECT和PET会克服大部分这些缺陷。在八十年代晚期，具有高比活性的一些11C-标记的氨基酸，如蛋氨酸和酪氨酸，以及2-18F-酪氨酸(2-18F-Tyr)被用于PET研究。那时人们认为高比活性是必需的，并且对于肿瘤特异性，所标记的氨基酸必须参与到高速(high rate)蛋白掺入(incorporation)中。同时常规的临床PET没有引入这些氨基酸中任一种，因为其半衰期短并且C-11的体内稳定性不够或者复杂的放射性化学合成导致产量不足(如2-18F-Tyr)。
大约同时，将L-3-123I-α-甲基-酪氨酸(3-123I-IMT)作为SPECT示踪剂引入以用于脑肿瘤，并直至现在还用于其他肿瘤，如肉瘤(sarcoma)和淋巴癌。肿瘤中这种示踪剂的摄入大部分由于L运送系统而出现。此浆膜运送系统L在很多细胞是输入大分枝的(branched)和芳族中性氨基酸的唯一(有效的)途径。所述L-型氨基酸转运蛋白(transporter)1(LAT1)是Na+非依赖性氨基酸转运蛋白，并因为它在细胞生长和增殖中起关键作用，所以在恶性细胞中过度表达。功能性表达LAT1需要表面抗原4F2的重链(重链4F2hc)。增加的累积主要由氨基酸转运活性大量增加而不是由掺入至蛋白来决定的。然而限制此示踪剂实用性的主要缺点却是肾的高度累积。
1999年，O-(2-18F-乙基)-酪氨酸(FET)和18F-α-甲基-酪氨酸被建议作为潜在的PET示踪剂。这些化合物表现出与IMT相同的摄入特性。制备这些示踪剂仍需要限制总放射化学产量的复杂而又费时的合成步骤及HPLC步骤。所以，它们在实践中不是很有用。
在得到本发明的研究中，开发了两种新的潜在SPECT示踪剂，2-123I-酪氨酸(2-123I-Tyr)和2-123I-苯丙氨酸。当患有R1M肿瘤(横纹肌肉瘤)的小鼠体内评价时，这些示踪剂在所述肿瘤显示了高度摄入(与IMT可比)，却没有观察到肾累积(在肾中活性比IMT低10倍)或高度脑摄入。动力学研究也表明放射性氨基酸的摄入在与血池区室(pool compartment)相比时体现了氨基酸在肿瘤的量，并且所述示踪剂不需要高度比活性。然而，这些示踪剂也几乎被限制在SPECT，因为发射正电子的碘同位素124I和122I不具有常规患者PET诊断所需要的放射性核素特性。
发明内容
发现与FDG相比，作为肿瘤示踪剂的18F-标记的氨基酸，显示出较高的肿瘤特异性并更适合作为脑示踪剂。在毒性范围(limit)内，18F-示踪剂既不需要高比活性也不需要它的无载体添加的制备物的事实，适合用[18F]-F2来进行亲电子的(electrophilic)放射性氟化。然而，用目前可获得的F2-靶(target)生产的放射性同位素产量受到限制，即使在几乎定量的标记产量的情况下，也还不能达到与18F-FDG生产可比的量，并不能进行常规多患者的PET诊断。
所以，本发明目的是提供新的化合物及前体，因此其能被容易并快速地合成，从而也能用半衰期仅为2小时的F-18来标记。本发明另一目的是提供此化合物在诊断中的用途。
基于用18F-FET获得的结果和发明人自己用2-123I-Phe和2-123I-Tyr获得的结果，发明人认为在取代O-乙基(O-ethyl group)后，即使在存在体积大的碘原子时，芳族氨基酸特性也得以保存。因此，本发明是基于在苯环上引入烷基侧链的新方法，以容易引入所述放射性原子。因此，它们在苯丙氨酸和酪氨酸中提供了18F-烷基-苯基结构，邻、间或对位置。实例是18F-CH2-Phe或28F-CH2-CH2-Phe和2-18F-CH2-Tyr或2-18F-CH2-CH2-Tyr。这降低了标记化学性质(labelling chemistyy)来指导在L氨基酸的烷基苯基侧端支链(side branch)进行常规的亲核脂族取代。此方法不需要麻烦的立体有择(stereospecific)合成。脂族氨基酸亮氨酸和异亮氨酸的放射性氟化遵循相同的策略。在缓冲液中模拟体内环境的R1M细胞中进行的体外初步摄入实验显示了可与3H-Tyr和3H-Phe比较的3H-亮氨酸和3H-异亮氨酸结果。因为脂族-取代的F几乎不改变药理，所以这些脂族氨基酸也是适合放射性氟化的分子。
具体实施方式
因此本发明涉及卤代的氨基酸类似物，其具有下述通式
其中：当n为0时，R是任选被硫醚或醚氧原子取代的(C1-C6)烷基，或当n为1-6时，R是取代的芳环或杂芳环；且m为0或1；并且X是卤素原子。
当n为0时，R优选是选自如下的烷基：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基，或甲基硫乙基醚，并且当n是1，2或3时，R优选是苯基、羟苯基、吡啶基和羟吡啶基。
由于放射性卤素原子的放射性核素特性，放射性卤素原子优选是123I，或放射性氟，特别是18F，该特性使其成为用PET诊断的标记示踪剂分子的最感兴趣的发射正电子的同位素。
本发明适合的氨基酸类似物是如下氨基酸的类似物，所述氨基酸为芳族或杂芳族氨基酸苯丙氨酸、酪氨酸和氮杂酪氨酸，或烷基氨基酸丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和蛋氨酸。所述芳族氨基酸优选在2位(苯基)和3位(2-吡啶基基类似物)用(C1-C2)烷基甲基和乙基衍生。所述烷基也可存在于苯丙氨酸的芳族环上的3和4位和偏酪氨酸(meta-tyrosine)芳族环上的5位。
优选类似物选自如下：[18F]标记的β-2-氟甲基苯基-α-氨基丙酸，[18F]标记的β-3-氟甲基苯基-α-氨基丙酸，[18F]标记的β-4-氟甲基苯基-α-氨基丙酸，[18F]标记的β-2-氟乙基苯基-α-氨基丙酸，[18F]标记的β-3-氟乙基苯基-α-氨基丙酸，[18F]标记的β-4-氟乙基苯基-α-氨基丙酸，[18F]标记的-2-氟甲基苯基-α-氨基丙酸，[18F]标记的β-3-氟甲基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，[18F]标记的β-4-氟甲基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，[18F]标记的β-5-氟甲基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，[18F]标记的β-3-氟乙基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，[18F]标记的β-4-氟乙基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，[18F]标记的(3-5-氟乙基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，[18F]标记的2-氨基-3-(5-氟甲基-3-羟苯基)丙酸，[18F]标记的2-氨基-3-(6-氟甲基-3-羟苯基)丙酸，[18F]标记的2-氨基-3-(2-氟甲基-4-羟苯基)丙酸，[18F]标记的2-氨基-3-(2-氟乙基-5-羟吡啶基)丙酸，[18F]标记的2-氨基-3-(3-氟乙基-5-羟基-2-吡啶基)丙酸，[18F]标记的2-氨基-3-(5-氟乙基-3-羟苯基)丙酸，[18F]标记的丙氨酸，[18F]标记的缬氨酸，[18F]标记的亮氨酸，[18F]标记的异亮氨酸及[18F]标记的蛋氨酸。其中，发现了芳族环的2或6位取代有烷基的类似物是优选的，这是因为4位(对)不会空间(sterically)阻碍生物化学识别。本发明也涉及携带非放射性标记，特别是非放射性氟原子的所有上述化合物。
本发明还涉及药物组合物，其包含要求保护的一或多种氨基酸类似物及赋形剂，载体或稀释剂。所述赋形剂，稀释剂或载体可以是液体形式的任何化合物或组合物，其是无菌的并且不致热的，并且可以为等渗盐水或等渗缓冲液。
所述药物组合物可在正电子发射断层扫描(PET)和功能性MRI中用作示踪剂。
本发明还涉及所述氨基酸类似物在制备用于诊断癌症的药物组合物中的用途。
本发明其他方面提供了诊断患者存在肿瘤和/或转移的方法，其包含给药诊断有效量的一或多种所述氨基酸类似物，并可观察到患者体内所述类似物的定位，如借助PET或功能性MRI。
本发明还提供用于制备所述氨基酸类似物的前体化合物，其中所述前体具有如下通式：
Figure C0381860900091
其中：当n为0时，R是(C1-C4)烷基、1-甲基丁基或甲基硫乙基醚，或当n为1、2或3时为苯基或吡啶基；X是离去基团，特别是甲苯磺酰基，
Figure C0381860900092
基(mesityl)、三氟甲磺酸基(triflate)或卤素；并且NH2和COOH受到保护，其中所述卤素X是19F或123I。
用合适的离去基团在芳族氨基酸，如苯丙氨酸或酪氨酸的苯环上取代烷基基团，或在烷基氨基酸的脂族侧链引入离去基团，使得通过脂族亲核取代引入放射性原子，特别是氟，如18F。这是得到高的放射性标记产量的快速合成步骤。
COOH可与(C1-C5)烷基发生酯化反应。所述(C1-C5)烷基选自如下基团：甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，新戊基。NH2可用选自N-Boc(叔丁氧基羰基)，N-三苯甲基，f-moc(9-芴基甲氧基羰基)或其它的基团保护。用这些化合物来保护的技术对本领域技术人员公知，并例如见ProtectingGroups in Organic Synthesis，T.W. Greene，John Wiley & Sons，1981所述。
在前体化合物中，当n为0时，R优选是甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基、1-甲基丁基、甲基硫乙基醚，并当n为1、2或3时，R优选是苯基、羟苯基、吡啶基、羟吡啶基。
在前体分子可用作离去基团的卤素可以是“冷的(cold)”，即非放射性卤素。
本发明适合的前体化合物是如下氨基酸的类似物，所述氨基酸为芳族氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸、杂芳族氮杂酪氨酸，或烷基氨基酸丙氨酸，缬氨酸，亮氨酸，异亮氨酸和蛋氨酸。所述芳族氨基酸优选在2位(苯基)和3位(吡啶基)用(C1-C2)烷基，如甲基，乙基衍生，所以4位(间)不会空间阻碍生物化学识别。所述烷基也可存在于偏酪氨酸上芳族环的5位。
基于烷基化的芳族氨基酸的前体分子，可以从商业购买的烷基氨基酸如L-2-CH3-Phe开始制备。L-2-CH3-Phe将通过酯化作用(tBut)受到保护并作为N-Boc或N-三苯甲基并进行2-甲基基团的自由基(radicalar)一溴化作用(mono-bromination)或碘化作用。通过亲核交换引入甲苯磺酰基(Tos)，基(Mes)或三氟甲磺酸基(Trif)基团及任何其它适合的离去基团。纯化后，在氮中储藏所述化合物。
因为L-/D-2-Br-Phe可商业购买，具有卤素Br的前体化合物也可通过Wurtz-Fittig反应获得，它是用二溴甲烷并使用与上述相同的途径。
L-2-Tos(Trif)-CH2-Tyr可从商业购买的CH3O-L-2-I-Tyr开始制备，而且是上述Wurtz-Fittig途径的适当前体。
对于合成L-/D-2-(Tos，Mes，Trif)乙基-Phe，L-/D-4-(Tos，Mes，Trif)乙基-Phe，L-/D-2-(Tos，Mes，Trif)甲基-Tyr和L-/D-2-(Tos，Mes，Trif)乙基-Tyr，遵循同样的策略。
对于Val，Leu和Ile，应用特异性溴化作用，之后引入合适的离去基团。
本发明还涉及制备本发明所述氨基酸类似物的方法，其包含用放射性卤素原子取代离去基团。进行取代可能用放射性卤素，特别是氟通过脂族亲核取代甲苯磺酰基、基或三氟甲磺酸基，或通过用放射性卤素，特别是放射性氟交换卤素离去基团。
当用脂族亲核取代甲苯磺酰基、基或三氟甲磺酸基或非同位素交换来制备放射性标记的氨基酸类似物时，这会产生无载体的制备物，因为在取代后，所述放射性分子自所述前体分离。在使用所述同位素交换方法时，可获得添加载体的制备物。该制备物的比活性依赖于存在的非放射性前体的量。
本发明所述的氨基酸类似物和前体化合物可有L和D取向。本发明生产所述标记的氨基酸类似物的方法使用L或D化合物或其混合物作为起始物质，从而得到L或D类似物或其混合物。
本发明还将在随后的实施例中阐述，它不应从任何方面限制本发明。参考如下图：
图1：通过L-2-F-甲基-PHE体外抑制R1M细胞中摄入3H-Phe/Phe。截距相同(intercept)证明所述抑制是竞争性的，并且L-2-F-甲基-Phe使用和L-Phe相同的运送系统。
图2：患有R1M肿瘤的小鼠的PET。在右上可见所述肿瘤，中间是胰，膀胱在下。静脉内注射120 Mbq L-2-18F-甲基-苯丙氨酸。
实施例
实施例1前体分子和非放射性氟化类似物的合成
1.1.被保护的L-2-溴化甲基-PHE
在L-2-甲基-Phe上，通过常规的化学(N-Boc：(BOC)2O，TEA，MeOH/tButOH，室温，2小时；丁基酯：TMSL+tButOH或Li-O-t-丁基，室温，24小时)引入三丁基酯和N-Boc保护。在存在过氧化苯甲酰(催化剂)时所述被保护的化合物在CCl4中与Br-琥珀酰亚胺在80EC反应1小时(自由基卤化)。在琥珀酰亚胺沉淀后，用柱层析纯化所述产物。
作为过氧化苯甲酰的替代物，用照射的聚合物如PMMA作为自由基助催化剂(promoter)，这可通过简单过滤来纯化。
1.2.被保护的L-2-Tos乙基-Phe
在酸性还原水环境(condition)(龙胆酸和SnSO4作为CuSO4的还原剂)中在，通过Cul+辅助的碘代(iodo)商业可购的L-2-Br-Ph上进行溴化交换得到L-2-I-Phe。如同1.1.引入保护。所述乙基甲苯磺酰基在3个步骤引入(a：溴乙烯，Pd(PPh3)4，1，4-二噁烷(dioxin)，100EC，1小时；b：BH3-THF复合物，4N NaOH，30％H2O2，THF，0EC，2小时；c：TsCl，DMAP，CH2Cl2，室温，2小时)。
1.3.被保护的溴化亮氨酸
如1.1.和1.2.所述进行保护。
如1.1.所述进行自由基溴化作用。
1.4.被保护的L-2-烷基甲苯磺酰基-酪氨酸
L-2-I-Tyr是商业购买的。其化学性质如在1.2.中对L-2-I-苯丙氨酸所述。
1.5.被保护的溴化亮氨酸
N-Boc，t-丁基被保护的亮氨酸是通过1.1所述的自由基反应溴化。
1.6.非放射性氟化类似物
这些类似物是通过在CH3CN中，在甲苯磺酰基化的前体分子与nBu4NF的回流温度下反应而获得的。
实施例2放射性化学合成本发明的化合物
在AcN/TBA/HCO3 -或AcN/K222/CO3 2-混合物中，通过在85EC亲核交换L-/D-2-TosR-Phe上的18F 5分钟，来制备L-/D-18F-R-Phe类似物(R＝甲基或乙基)。
简言之，通过阴离子交换柱从目标水分离18F。活度(activity)的洗脱是用四-正丁基碳酸氢铵的水溶液来实现的。在加入乙腈后通过共沸蒸馏去掉H2O。将无水乙腈中的L-2-Tos乙基-N-三苯甲基-苯丙氨酸叔丁基酯加入18F-受体并在85EC下加热3-5分钟。反应后通过预热的N2蒸发所述溶剂。
然后，可使用二种途径。首先，在溶液中进行脱酯化作用和脱保护作用，然后是HPLC或微型柱纯化。或者，可以在微型柱进行直接的脱保护作用，然后是HPLC或其他类的微型柱纯化。
对于L-/D-18F-Leu和L-/D-18F-Ile应用类似的放射化学。
实施例3癌症细胞的体外亲合性
在癌症细胞(小鼠横纹肌-肉瘤细胞)中用于通过L-运送系统1(LAT1)摄入L-2-F-甲基-苯丙氨酸的亲合性，是通过在pH 7.4的HEPES缓冲液温育15分钟之后测量L-3H-苯丙氨酸摄入的抑制来确定的，该缓冲液包含适当量的L-苯丙氨酸和L-2-F-甲基-苯丙氨酸。该摄入是饱和的，并遵循典型的Michaelis Menten关系，从而可绘出Lineweaver-Burk(图1)曲线。
图1中在1/摄入轴上具有几乎相同截距的双倒数图(double reciprocalplot、)表示在苯丙氨酸摄入的情况下，抑制是竞争的并且使用相同的LAT转运蛋白系统。
得到L-2-F-甲基-苯丙氨酸的Ki均值为76∶M。该值几乎与相同条件下获得的天然L-苯丙氨酸m值65∶M可比。
实施例4在患有R1M肿瘤的小鼠中用PET体内小鼠评价L-2-18F-甲基-苯丙氨酸
图2显示在肿瘤和胰腺观察到高度摄入。后者常见于啮齿动物。它表示18F-甲基-苯丙氨酸类似物如同天然氨基酸一样转运。
在肾或其它器官没有观察到累积。产物通过肾清除到膀胱。

Claims (20)

1.用于诊断的卤化的氨基酸类似物，所述类似物具有如下通式：
其中：
X是放射性卤素原子或19F；
m是0或1；
n是0、1、2、3、4、5或6；
当n为0时，R是乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或甲基硫乙基醚；
且当n为1、2、3、4、5或6时，R是苯基或取代的芳环或杂芳环。
2.权利要求1所述的类似物，其中当n是1、2或3时，R是苯基、羟苯基、吡啶基或羟吡啶基。
3.权利要求1所述的类似物，其中所述类似物选自[18F]标记的缬氨酸、[18F]标记的亮氨酸即[18F]标记的异亮氨酸。
4.权利要求1所述的类似物，其中所述卤素是18F。
5.权利要求1所述的类似物，其中所述卤素是123I。
6.权利要求1所述的类似物，其中所述类似物选自如下：
[18F]标记的β-2-氟甲基苯基-α-氨基丙酸，
[18F]标记的β-3-氟甲基苯基-α-氨基丙酸，
[18F]标记的β-4-氟甲基苯基-α-氨基丙酸，
[18F]标记的β-2-氟乙基苯基-α-氨基丙酸，
[18F]标记的β-3-氟乙基苯基-α-氨基丙酸，
[18F]标记的β-4-氟乙基苯基-α-氨基丙酸，
[18F]标记的β-3-氟甲基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，
[18F]标记的β-4-氟甲基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，
[18F]标记的β-5-氟甲基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，
[18F]标记的β-3-氟乙基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，
[18F]标记的β-4-氟乙基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，
[18F]标记的β-5-氟乙基-2-吡啶基-α-氨基丙酸，
[18F]标记的2-氨基-3-(5-氟甲基-羟苯基)丙酸，
[18F]标记的2-氨基-3-(6-氟甲基-3-羟苯基)丙酸，
[18F]标记的2-氨基-3-(2-氟甲基-4-羟苯基)丙酸，
[18F]标记的2-氨基-3-(2-氟乙基-5-羟吡啶基)丙酸，
[18F]标记的2-氨基-3-(3-氟乙基-5-羟基-2-吡啶基)丙酸，和
[18F]标记的2-氨基-3-(5-氟乙基-3-羟苯基)丙酸。
7.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的类似物和赋形剂、载体或稀释剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，所述药物组合物在正电子发射断层扫描和功能性磁共振成像中的至少一种中用作示踪剂。
9.权利要求1所述的类似物在制备诊断癌的药物组合物中的用途。
10.权利要求9所述的类似物的用途，其中所述诊断包括正电子发射断层扫描和功能性磁共振成像中的至少一种。
11.权利要求1所述的氨基酸类似物，用于诊断存在肿瘤和/或转移。
12.用于制备权利要求1或权利要求2所述的类似物的前体，所述前体具有如下通式
Figure C038186090003C1
其中：
X是选自甲苯磺酰基，基，三氟甲磺酸基和卤素的离去基团；
m是0或1；
n是0、1、2、3、4、5或6；
NH2和COOH被保护
在n是0时，R是任选被硫醚或醚氧原子取代的C1-C6烷基；并且
在n是1、2、3、4、5或6时，R是取代的芳环或杂芳环。
13.权利要求12所述的前体，其中所述COOH被(C1-C5)烷基酯化，并且NH2由选自N-叔丁氧基羰基、N-三苯甲基和9-芴基甲氧基羰基的基团保护。
14.权利要求12所述的前体，其中所述(C1-C5)烷基选自甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基和甲基硫乙基醚。
15.权利要求12所述的前体，其中R是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或甲基硫乙基醚。
16.权利要求12所述的前体，其中R是苯基，羟苯基，吡啶基或羟吡啶基。
17.权利要求12所述的前体，其中X是19F或123I。
18.制备权利要求1所述的类似物的方法，所述方法包括：
提供具有如下通式的前体
其中：
X是选自甲苯磺酰基、
Figure C038186090004C2
基、三氟甲磺酸基和卤素的离去基团；
m是0或1；
n是0、1、2、3、4、5或6；
NH2和COOH被保护；
在n是0时，R是任选被硫醚或醚氧原子取代的C1-C6烷基；
在n是1、2、3、4、5或6时，R是取代的芳环或杂芳环；以及
用放射性卤素取代所述前体的离去基团。
19.权利要求18所述的方法，其中所述取代包括用放射性氟脂族亲核取代甲苯磺酰基，
Figure C038186090004C3
基或三氟甲磺酸基。
20.权利要求18所述的方法，其中所述离去基团是卤素，并且所述取代包含用放射性氟交换所述离去基团。
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