CN100571758C - 治疗小儿厌食症的药物制剂及其制备方法和检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明是一种治疗小儿厌食症的药物制剂及其制备方法和质量控制方法，它主要由六神曲、枳壳、白术、山楂等药材制备而成；对于厌食、缺钙等小儿常见的病症有比较明显的治疗效果；与现有技术相比，本发明克服了现有技术、产品存在的问题；提供的制备方法和质量控制的方法，能够正确指导企业的生产，保证产品的有效、可靠。
Description
技术领域：
本发明是一种治疗小儿厌食症的药物制剂及其制备方法和质量控制方法，属于中药的技术领域。
技术背景：
厌食、缺钙是小儿常见的病症。厌食症是小儿长时间的食欲低下，以致使小儿正常的营养发育受到明显影响的症状。小儿厌食主要是由于胃肠消化功能紊乱，引起食欲减退或消失所致。常见原因有喂养不当，生活环境改变，精神紧张、药物影响、疾病影响等。厌食时间过长会导致患儿营养不良、身体衰弱、抵抗力下降，这样就更容易发生其他疾病，造成不良后果。婴幼儿缺乏钙质会导致佝偻病，其主要表现是骨骼钙化不全，硬度较差，从而出现肋外翻、鸡胸、漏斗胸，以及罗圈腿等胸廓和下肢畸形，可影响小儿的生长发育。婴幼儿中佝偻病患病率高达40.7％，被卫生部列为儿科重点防治的四大疾病之。中医药治疗小儿厌食症、缺钙等有独到之处，其中市售的小儿喜食片、小儿喜食糖浆、小儿喜食颗粒就是一个疗效较好的中药复方产品，但是我们研究发现这三种产品都存在同样的问题，那就是为了改善口感，加入了大量的蔗糖，这对儿童的成长不不是有利的，特别是一些肥胖儿童更是不适于服用；随着人们对生活品质要求的不断提高，无糖型产品和新剂型的需求日益增加；鉴于这些情况，为了提高药物的生物利用度，需要寻找一种治疗效果理想、质量稳定、剂型合理的有效治疗药物制剂来丰富剂型品种、满足市场需要。并且，要使该制剂达到满意疗效，并能规范生产管理，以及对其做进一步研究与更新发展，首先该制剂要有稳定可控的质量；而现有小儿喜食泡腾制剂的质量控制方法较为粗略，难以达到现代药物质量稳定可控的要求；因此，需要研究小儿喜食泡腾制剂质量控制的新方法。
发明内容：
本发明的目的在于：提供一种治疗小儿厌食症的喜食药物制剂及其制备方法和质量控制方法；提供的制剂包括具有药物起效迅速、生物利用度高、携带方便、口感良好等特点的泡腾片、口服液、凝胶，特别适用于儿童不能吞咽固体制剂的患者；本发明还提供制备的方法和质量控制的方法，以指导企业的生产，保证产品的有效。
本发明是这样构成的：治疗小儿厌食症的药物制剂：它由六神曲385g、枳壳195g、白术195g、山楂295g、稻芽960g、麦芽960g或用相应重量份它们的提取物制作成泡腾片、注射液、粉针、冻干粉针、凝胶剂、分散片、胶囊剂、软胶囊剂、微囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸、散剂、滴丸剂、缓释制剂、控释制剂、凝胶剂、口服液体制剂、煎膏剂、浸膏剂或膜剂。
具体的说：所述制剂是泡腾片、口服液、凝胶剂或微丸剂。
治疗小儿厌食症的药物制剂的制备方法：取六神曲、麦芽、稻芽加水煮沸后在80～90℃浸渍2小时，静置4小时，滤过，滤液备用；另取白术、枳壳、山楂加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与上述滤液合并，浓缩至相对密度约为1.20的清膏，减压干燥，粉碎，过筛的膏粉，然后分别制成不同的制剂。
所述制剂中的泡腾片这样制备：取六神曲、麦芽、稻芽加水煮沸后在80～90℃浸渍2小时，静置4小时，滤过，滤液备用；另取白术、枳壳、山楂加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与上述滤液合并，浓缩至50℃时相对密度为1.20的清膏，减压干燥，粉碎，过筛的膏粉，膏粉加碳酸氢钠2500g、枸橼酸600g、富马酸300g、甜菊素10g、硬脂酸镁25g、乳糖550g，混合均匀，压片，压力在4.0～5.0kg/cm2，即得。
所述制剂中的凝胶剂这样制备：取六神曲、麦芽、稻芽加水煮沸后在80～90℃浸渍2小时，静置4小时，滤过，滤液备用；另取白术、枳壳、山楂加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与上述滤液合并；将魔芋胶、K-卡拉胶按1∶3的重量比例混合均匀，在搅拌条件下，将0.8％的混合基质放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入药材提取液，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得。
治疗小儿厌食症的药物制剂的质量控制方法：该方法包括以下全部或部分内容：
(1)白术、山楂、熊果酸、麦芽、枳壳、柚皮苷、黄酮类成分的鉴别测试方法；
(2)柚皮苷、熊果酸的含量测试方法。
所述制剂的鉴别方法包括以下全部或部分内容：
a.制剂中白术的薄层色谱鉴别方法：
取小儿喜食制剂适量，加乙醚或三氯甲烷或乙酸乙酯振摇提取，提取液挥干，残渣加三氯甲烷或乙酸乙酯或甲醇或乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取白术对照药材，加水煎煮，滤过，滤液加乙醚或三氯甲烷或乙酸乙酯振摇提取，提取液挥干，残渣加三氯甲烷或乙酸乙酯或甲醇或乙醇使溶解，作为对照药材溶液；吸取上述两种溶液各1～30μl，分别点于同一块硅胶G或硅胶H或硅胶GF254薄层板上，以三氯甲烷或二氯甲烷-丙酮或丁酮-甲酸或乙酸＝1～10∶0～2∶0～1为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
b.制剂中山楂、熊果酸中一种或两种的薄层色谱鉴别方法：
取小儿喜食制剂适量，加乙醚或三氯甲烷或乙酸乙酯或乙醇或甲醇或丙酮提取，提取液蒸干，残渣用石油醚浸泡，倾去石油醚，残渣加甲醇或三氯甲烷或乙酸乙酯或乙醇使溶解， 作为供试品溶液；另取山楂对照药材，加水煎煮，煎液加乙醚或三氯甲烷或乙酸乙酯提取，提取液挥干，残渣加甲醇或三氯甲烷或乙酸乙酯或乙醇使溶解，作为对照药材溶液；再取熊果酸对照品，加甲醇或三氯甲烷或乙酸乙酯或乙醇使溶解，作为对照品溶液；吸取上述供试品溶液和对照溶液中的一种或两种各1～30μl，分别点于同一块硅胶G或硅胶H或硅胶GF254薄层板上，以三氯甲烷或二氯甲烷-丙酮或丁酮＝1～10∶0～1为展开剂，或以苯或甲苯-乙酸乙酯或乙酸丁酯或甲酸乙酯-或甲酸或乙酸＝1～20∶1～4∶0～2为展开剂，展开，取出，晾干，喷以硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
c.制剂中麦芽的薄层色谱鉴别方法：
取小儿喜食制剂适量，加无水乙醇或甲醇提取，提取液加强碱溶液，加热回流，迅速冷却，移置分液漏斗中，加水适量，用石油醚或乙醚提取，提取液挥干，残渣加醋酸乙酯或三氯甲烷使溶解，作为供试品溶液；另取麦芽对照药材，同法制成对照药材溶液；吸取上述两种溶液各1～30μl，分别点于同一块硅胶G或硅胶H或硅胶GF254薄层板上，以苯或甲苯或二甲苯-三氯甲烷或二氯甲烷＝0～1∶0～1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以含硝酸的乙醇溶液，加热至斑点显色清晰，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
d.制剂中枳壳的薄层色谱鉴别方法：
取小儿喜食制剂适量，加乙醇或甲醇或丙酮提取，提取液浓缩，作为供试品溶液；另取枳壳对照药材，同法制成对照药材溶液；吸取上述两种溶液各1～30μl，分别点于同一块硅胶G或硅胶H或硅胶GF254薄层板上，以环己烷或正己烷-三氯甲烷或二氯甲烷-醋酸乙酯或乙酸丁酯或甲酸乙酯＝5～20∶1～5∶1～5为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
e.制剂中柚皮苷的高效液相色谱鉴别方法：
小儿喜食制剂适量，加乙醇或甲醇提取，提取液滤过，作为供试品溶液；取柚皮苷对照品适量，加乙醇或甲醇制成对照品溶液；用十八烷基硅烷键合硅胶或八烷基硅烷键合硅胶或二烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇或乙腈-水-乙酸或甲酸或磷酸＝5～35∶15～65∶0～5为流动相；检测波长为190～140nm中的一个或几个，理论板数按柚皮苷峰计算应不低于1000；分别吸取对照品溶液与供试品溶液1～30μl，注入液相色谱仪，测定；供试品色谱中，具有与对照品色谱保留时间一致的色谱峰；
f.制剂中黄酮类成分的化学性质鉴别方法：
小儿喜食制剂适量，加水使溶解，滤过，滤液加醋酸乙酯，振摇提取，取醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇使溶解，滤过，滤液加镁粉少量与盐酸数滴，显樱红色。
具体的说：所述制剂的鉴别方法包括以下全部或部分内容：
a.制剂中白术的薄层色谱鉴别方法：
取小儿喜食制剂适量，加乙醚振摇提取，乙醚液挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取白术对照药材，加水煎煮，滤过，滤液用乙醚振摇提取，乙醚液挥干，残渣加甲醇使溶解，作为对照药材溶液；吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮-甲酸＝9.5∶0.5∶0.06为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
b.制剂中山楂、熊果酸中一种或两种的薄层色谱鉴别方法：
取小儿喜食制剂适量，加乙醚30ml，超声处理10分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣用石油醚＝30～60℃浸泡2次，每次5ml，浸泡约半分钟，倾去石油醚，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取山楂对照药材1g，加水适量，煎煮约30分钟，滤过，滤液加乙醚30ml提取，分取乙醚液，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液；再取熊果酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；吸取上述供试品溶液和对照溶液中的一种或两种各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮＝13∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％的硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
c.制剂中麦芽的薄层色谱鉴别方法：
取小儿喜食制剂适量，加无水乙醇30ml，超声处理40分钟，滤过，滤液加50％氢氧化钾溶液1ml，加热回流20分钟，迅速冷却，移置分液漏斗中，用水20ml洗涤容器，洗液并入分液漏斗中，用石油醚＝30～60℃提取2次，每次20ml，分取石油醚层，挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液；另取麦芽对照药材5g，同法制成对照药材溶液；吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-三氯甲烷＝1∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以15％硝酸的50％乙醇溶液，在100℃加热至斑点显色清晰，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
d.制剂中枳壳的薄层色谱鉴别方法：
取小儿喜食制剂适量，加乙醇10ml，加热回流20分钟，滤过，滤液挥至1ml，作为供试品溶液；另取枳壳对照药材2g，同法制成对照药材溶液；吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-三氯甲烷-醋酸乙酯＝20∶5∶5为展开剂，展开，取出，晾干，置365mm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
e.制剂中柚皮苷的高效液相色谱鉴别方法：
小儿喜食制剂适量，置索氏提取器中，加甲醇适量，加热回流4小时，提取液蒸干，残渣加甲醇溶解，滤过，取续滤液作为供试品溶液；取柚皮苷对照品适量，加甲醇制成对照品溶液；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-冰醋酸＝35∶65∶0.4为流动相；检测波长为283nm，理论板数按柚皮苷峰计算应不低于1000；分别吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定；供试品色谱中，具有与对照品色谱保留时间一致的色谱峰；
f.制剂中黄酮类成分的化学性质鉴别方法：
小儿喜食制剂适量，加水50ml使溶解，滤过，滤液加醋酸乙酯20ml，振摇提取，取醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，滤过，滤液加镁粉少量与盐酸数滴，显樱红色。
所述制剂的含量测定方法包括以下全部或部分内容：
a.制剂中柚皮苷含量的高效液相色谱法测定方法：
取小儿喜食制剂适量，精密称定，加甲醇或乙醇提取，滤过，取续滤液并调节浓度，作为供试品溶液；取经干燥至恒重的柚皮苷对照品适量，精密称定，加甲醇或乙醇制成对照品溶液；用十八烷基硅烷键合硅胶或八烷基硅烷键合硅胶或二烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇或乙腈-水-乙酸或甲酸或磷酸＝5～35∶15～65∶0～5为流动相；检测波长为190～140nm中的一个或儿个，理论板数按柚皮苷峰计算应不低于1000；分别吸取对照品溶液与供试品溶液1～30μl，注入液相色谱仪，测定，即得；待测小儿喜食制剂含量限度应为：一至五岁儿童一次用小儿喜食制剂含枳壳以柚皮苷C27H32O14计，不得少于1.0mg；
b.制剂中熊果酸含量的测定方法：
小儿喜食制剂适量，精密称定，加乙醚或三氯甲烷或乙酸乙酯或丙酮或乙醇或甲醇提取，提取液蒸干，残渣用石油醚浸泡，倾去石油醚，残渣加无水乙醇或甲醇-三氯甲烷＝0～3∶0～2的混合液适量，微热使溶解，定容，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取熊果酸对照品适量，加无水乙醇或甲醇制成对照品溶液；精密吸取供试品溶液1～30μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷或正己烷-三氯甲烷或二氯甲烷-醋酸乙酯或醋酸丁酯或甲酸乙酯-甲酸或乙酸＝5～20∶1～5∶1～8∶0～1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰，照薄层扫描法进行扫描，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得；待测小儿喜食制剂含量限度应为：一至五岁儿童一次用小儿喜食制剂含山楂以熊果酸C30H48O3计，不得少于0.5mg。
所述制剂的含量测定方法包括以下全部或部分内容：
a.制剂中柚皮苷含量的高效液相色谱法测定方法：
取小儿喜食制剂适量，精密称定，置索氏提取器中，加甲醇适量，加热回流4小时，提取液移置蒸发皿中，加甲醇适量洗涤容器，合并提取液与洗液，蒸干，残渣加甲醇适量溶解并转移至25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；取经60℃减压干燥至恒重的柚皮苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含50μg的溶液，即得；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-冰醋酸＝35∶65∶0.4为流动相；检测波长为283nm，理论板数按柚皮苷峰计算应不低于1000；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；待测小儿喜食制剂含量限度应为：一至五岁儿童一次用小儿喜食制剂含枳壳以柚皮苷C27H32O14计，不得少于2.0mg；
b.制剂中熊果酸含量的测定方法：
小儿喜食制剂适量，精密称定，置索氏提取器内，加乙醚适量，加热回流6小时，提取液回收乙醚至干，残渣用30～60℃石油醚浸泡2次，每次5ml，浸泡2分钟，倾去石油醚，残渣加无水乙醇-三氯甲烷＝3∶2混合液适量，微热使溶解，转移至5ml量瓶内，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取熊果酸对照品适量，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；精密吸取供试品溶液5μl、对照品溶液4μl和8μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-三氯甲烷-醋酸乙酯-甲酸＝20∶5∶8∶0.1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰，取出，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照薄层扫描法进行扫描，波长：λs＝530nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得；待测小儿喜食制剂含量限度应为：一至五岁儿童一次用小儿喜食制剂含山楂以熊果酸C30H48O3计，不得少于1.0mg。
与现有技术相比，本发明提供的制剂；包括具有药物起效迅速、生物利用度高、携带方便、口感良好等特点的泡腾片、口服液、凝胶剂等，特别适用于儿童不能吞咽固体制剂的患者；药物吸收完全，生物利用度高，同时外形美观、流动性好、释药稳定、局部刺激性小、口感良好；产品对于厌食、缺钙等小儿常见的病症有比较明显的治疗效果；克服了现有技术、产品存在的问题；本发明提供的制备方法和质量控制的方法，能够正确指导企业的生产，保证产品的有效；达到了发明的目的。
本申请人在研究中发现，由于本方的浸膏原粉不仅口感较差，而且吸湿性很强，常规方法制成泡腾片剂在放置过程中会出现吸潮，自行崩解等现象，影响了产品的稳定性和质量。而制备凝胶时，其成型性十分关键。所以，本申请人进行了大量实验研究，对本产品泡腾片、凝胶剂的辅料、工艺进行了筛选。申请人进行了一系列实验，以选择本发明提供的药物制剂的制备工艺、使用的辅料种类及用量、比例等；保证其科学、合理、可行；得到的制剂具有良好的崩解性能和治疗效果。
实验例1：提取工艺研究
(1)因素选择：中药提取效果受到溶剂种类、溶剂用量、提取时间、提取次数等因素的影响。因现有技术对提取溶剂种类、提取时间、提取次数进行了考察，故在药材提取考察时，选取溶剂用量作为因素，重点考察因素的不同水平对提取效果的影响。结合生产成本、能源等方面进行综合考虑，选择因素水平。
(2)指标确定：选择浸膏收得率及柚皮苷含量作为评价指标，其原由及测定方法如下：
①浸膏收得率：浸膏是固体制剂发挥疗效的物质基础，其收率高低直接影响制剂工艺，故选择为提取指标是合理、有效的控制手段。
②含量测定：浸膏收得率高低并不能完全反映有效成份提取情况，故同时测定浸膏所含的柚皮苷含量作为白术、枳壳、山楂水煎煮提取效果筛选指标。
(3)试验：
①浸渍提取溶剂用量筛选：称取六神曲77g、麦芽192g、稻芽192g，共3份，加水煮沸后，在80～90℃浸渍2小时，静置4小时，滤过，滤液减压浓缩，真空干燥，称定干膏重量，计算浸膏收得率，试验结果见下表。
浸渍提取溶剂用量考察结果表
| 试验号 | 溶剂用量(倍) | 干膏重(g) | 浸膏收得率(％) |
| 1 | 10 | 143.28 | 31.08 |
| 2 | 12 | 148.44 | 32.20 |
| 3 | 14 | 148.58 | 32.23 |
由上表可知，三种提取溶剂用量所得样品从浸膏收得率上看，14倍量提取效果最好，采用12倍量与采用14倍量所得浸膏量差别不大，说明加12倍量水已经可以将药材充分提取，因此确定加水量的最佳工艺为12倍量。
②煎煮提取溶剂用量考察：称取白术195g、枳壳195g、山楂295g，共三份，分别加入不同量的水煎煮提取，提取两次，每次1.5小时，合并煎液，静置，滤过，滤液减压浓缩、真空干燥，称定干膏重量，同时测定干膏中柚皮苷含量，试验结果见下表。
溶剂用量考察结果表
| 试验号 | 溶剂用量(倍) | 浸膏收得率(％) | 柚皮苷含量(mg/g) |
| 1 | 6 | 32.16 | 3.42 |
| 2 | 8 | 35.41 | 3.85 |
| 3 | 10 | 35.46 | 3.82 |
由上表可知，采用8倍量与采用10倍量所得浸膏量及含量差别不大，说明加8倍量水已经可以将药材充分提取，因此确定加水量的最佳工艺为8倍量。
(4)验证试验：通过前面一系列的筛选，优选出六神曲、麦芽、稻芽水温浸提取和白术、枳壳、山楂水煎煮提取的工艺条件，我们对优选后的条件组合后进行验证试验，结果如下表。
水温浸提取条件验证试验
| 药材量(g) | 膏重(g) | 浸膏收得率(％) |
| 461 | 149.04 | 32.33 |
| 461 | 148.44 | 32.20 |
| 461 | 148.95 | 32.31 |
从上表可见，水温浸提取条件比较稳定(平均出膏率为32.28％)，说明经过筛选的试验条件是可行的。
水煎煮提取条件验证试验
| 药材量(g) | 膏重(g) | 浸膏得率(％) | 柚皮苷含量(mg/g) |
| 685 | 243.52 | 35.55 | 3.82 |
| 685 | 243.04 | 35.48 | 3.78 |
| 685 | 243.24 | 35.51 | 3.75 |
从上表可见，水煎煮提取条件比较稳定，平均出膏率为35.51％，柚皮苷平均含量为3.78mg/g，说明经过筛选的试验条件是可行的。
综上所述，方中六神曲、麦芽、稻芽加水12倍量水煮沸后，在80～90℃浸渍提取；白术、枳壳、山楂加8倍量水煎煮提取，每次1.5小时。
实验例2：成型工艺研究
2.1泡腾片
(1)吸湿性考察：我们对提取药膏进行吸湿性考察试验，结果见下表。
吸湿性试验结果
通过吸湿性试验考察，认为药膏具有一定的吸湿性。
(2)崩解剂选择：制成泡腾片需要加入一定量的泡腾崩解剂，因此我们对崩解剂进行考察，目前常用的崩解剂有碳酸氢钠、枸橼酸、富马酸等，并对其用量进行考察，试验结果见下表。
崩解剂考察表
从上述试验可以看出，加入50％碳酸氢钠、12％枸橼酸和6％酒石酸制成的泡腾片崩解时间最短，因此我们选择崩解剂加入量为碳酸氢钠50％、枸橼酸12％、酒石酸6％。
(3)流动性考察：为保证分剂量准确，要求填充物料具良好的流动性，故以测定休止角方法考查混合物料的流动性。
固定漏斗法：取3只漏斗串联，最底端距水平放置坐标纸1.5cm处，小心地将填充物料沿漏斗壁倒入最上的漏斗中直到最下面漏斗形成的颗粒圆锥体尖端接触到漏斗下口为止，由坐标纸测出圆锥底部的直径，计算出休止角(tgα＝H/R/2)，计算结果见下表。
填充物料的休止角α
| 测定样品 | 休止角 |
| 1 | 55.3° |
| 2 | 54.4° |
| 3 | 55.8° |
由上表可知，混合物料休止角＞40°，即表明混合物料流动性不好，不能满足分装要求。
(3)稀释剂选择：考虑到提取物的性质，我们选用乳糖作为稀释剂，同时乳糖具无吸湿性，可压性好，性质稳定等特点。
(4)助流剂考察：从上面的休止角测定结果可以看出，混合物料的流动性较差，为了保证压片时分剂量准确，需要增加物料的流动性，为此我们选择常用助流剂硬脂酸镁作为助流剂，并对其用量进行考察，试验结果见下表。
硬脂酸镁用量考察表
| 序号 | 用量(％) | 休止角(°) |
| 1 | 0.2 | 46.5 |
| 2 | 0.5 | 33.1 |
| 3 | 1 | 32.3 |
从上面的结果可以看出，用量在0.2％时，对混合物料的休止角有所改进，但是还不能满足要求，用量为0.5％和1％时可以达到要求，但是硬脂酸镁用量为1％时，休止角下降的幅度不是很明显，因此我们决定硬脂酸镁用量为0.5％。
(5)矫味剂选择：由于本方口感较苦，故需加入适量的轿味剂，参考有关文献和根据轿味剂的性质，选取甜菊素作轿味剂，通过预试验选择矫味剂加入量为0.2％。
(6)制片压力的确定
泡腾片应在尽可能短的时间里崩解并溶出，因此片剂硬度要比普通片小，以保证片子有足够的孔隙率而快速崩解，但又要能维持外观、改善光洁度。采用优选处方制备成不同硬度的泡腾片，结果见下表。
硬度对崩解时间的影响
| 压力(Kg/cm<sup>2</sup>) | 3.0 | 4.0 | 5.0 | 6.0 | 7.0 |
| 平均崩解时限(s) | 无法成型 | 170 | 182 | 250 | 320 |
由上表可知，压力在4.0～5.0Kg/cm2较好。
(7)临界相对湿度(CRH)测定
为了保证生产时物料能够顺利进行填装，需要控制环境的湿度，以便使物料具有较好的流动性，使装量均匀，为此我们对混合物料进行平衡吸湿性试验，即吸湿平衡曲线测定。取混合物料约1g共六份，置称量瓶中，精密称定，将称量瓶盖打开，分别放入相对湿度为20％、33％、43％、60％、75％、92％的环境中，于25℃恒温培养箱内放置84小时，取出称量瓶，加盖后精密称定，计算吸湿百分率，以相对湿度为横坐标，吸湿百分率为纵坐标，绘制吸湿平衡曲线见附图1，试验结果见下表。
混合物料的吸湿百分率(％)
| 饱和盐溶液种类 | 相对湿度(％) | 吸湿百分率(％) |
| CH<sub>3</sub>COOK·1.5H<sub>2</sub>O | 20 | 2.78 |
| MgCl<sub>2</sub>·6H<sub>2</sub>O | 33 | 3.65 |
| K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>·2H<sub>2</sub>O | 43 | 5.61 |
| NaBr·2H<sub>2</sub>O | 60 | 13.21 |
| NaCl | 75 | 23.64 |
| KNO<sub>3</sub> | 92 | 45.02 |
以相对湿度(CRH)对吸湿百分率(％)作图，结果见附图1。由图知其CRH％约60％，提示在压片、分装、贮存时，环境相对湿度应控制在60％以下，以保证制剂的稳定性。
2.2凝胶剂
(1)基质种类的选择
基质 用量％ 成型性 凝胶性能
κ-卡拉胶 0.8 好 脆、硬度差
λ-卡拉胶 0.8 差 不凝胶
魔芋胶 0.8 差 不凝胶
κ-卡拉胶+魔芋胶 0.8 好 硬度适中，韧弹性较好
λ-卡拉胶+魔芋胶 0.8 差 不凝胶
(2)基质配比及用量的筛选
魔芋胶：κ-卡拉胶 用量％ 凝胶性能
1∶2 1.0 脆、硬度差，韧性差，无咬劲
1∶2 0.8 脆、硬度差，韧性差，无咬劲
1∶3 1.0 脆、硬度差，韧性差，无咬劲
1∶3 0.8 硬度适中，韧弹性好，有咬劲
2∶3 1.0 硬度适中，韧弹性较好，有咬劲
2∶3 0.8 硬度大，韧弹性强
结果表明：最佳的基质复配条件是魔芋胶：κ-卡拉胶＝1∶3的重量比例，用量为0.8％。
实验例3：药效学实验
3.1大鼠胃酸、胃蛋白酶的影响
取大鼠50只，体重180±20g，雌雄各半，随机均匀分为5组：生理盐水组、小儿喜食片组、小儿喜食糖浆组、本发明泡腾片组、本发明微丸组，分别灌胃给药及同体积的生理盐水，每天给药1次，连续给药7天，于第6天大鼠禁食(不禁水)，在最后1次给药后2h用20％的乌拉坦麻醉大鼠(大鼠禁食12h)，解剖大鼠腹部，从幽门端向胃内插人一直径为3mm的塑料管，在紧靠幽门球处结扎固定，以收集胃液。并由口腔经食管用一塑料管插人前胃，与食管一起结扎，以35℃左右生理盐水，用蠕动泵按12ml/h的速度进行胃内灌流收集，收集1h洗出液备用。
①对大鼠胃蛋白酶活性的影响
取洗出液2ml和0.1mol的盐酸2ml于试管中，混匀，每只试管中加人蛋白管三根(取内经1mm，长10cm，粗细均匀的毛细管，使其以虹吸作用灌满新鲜鸡蛋清，管内无气泡，然后放在80℃左右热水器中使蛋白凝固，取出备用)。用脱脂棉塞好试管口，在37±1℃恒温箱中孵育24h，测量蛋白管浸人端透明部分的长度(mm)，取三端之和求其平均值，计算胃蛋白酶活力(胃蛋白酶单位＝平均值2×16)，结果见下表。
对大鼠胃蛋白酶活力的影响
组别 动物数(只) 剂量(g/kg) 胃蛋白酶活力(u)
生理盐水组 10 - 27.8±11.5
小儿喜食片组 10 4 48.2±16.2
小儿喜食糖浆组 10 4 50.6±12.8
本发明泡腾片组 10 4 53.5±19.5
本发明微丸组 10 4 58.7±8.4
从上表可以看出，本发明泡腾片、本发明微丸提高胃蛋白活力的效果优于市售小儿喜食片和小儿喜食糖浆。
②对大鼠游离酸及总酸度的影响
取洗出液2ml，置小烧杯中，加人二甲基黄指示剂和酚酞指示剂各3滴，混匀、，呈樱红色，于小烧杯下衬一白纸用微量滴定管徐徐滴人NaOH滴定液(0.02mol/L)滴定，至出现酚酞的红色(颜色不再加深)，记其量，与上所用NaOH之和即为总酸度终点量，按下式计算游离酸和总酸度，结果见下表。
游离酸mol/L＝(0.02×游离酸终点量)/滴定所取胃液量×1000
总酸度mol/L＝(0.02×总酸度终点量)/滴定所取胃液量×1000
对胃游离酸和总酸量的影响
组别 动物数(只) 剂量(g/kg) 游离酸量(mol/L) 总酸量(mol/L)
生理盐水组 10 - 5.3±3.6 11.2±4.5
小儿喜食片组 10 4 9.5±2.4 16.2±3.4
小儿喜食糖浆组 10 4 9.9±3.8 16.9±4.1
本发明泡腾片组 10 4 10.8±4.5 18.5±5.2
本发明微丸组 10 4 11.1±1.4 19.7±2.7
从上表可以看出，本发明泡腾片、本发明微丸提高胃游离酸量及总酸量的效果优于市售小儿喜食片和小儿喜食糖浆。
3.2对小肠推进作用的研究
取昆明种小鼠50只，体重20？g，雌雄各半，实验前禁食(不禁水)12h。将小鼠随机均匀分为5组：对照组、小儿喜食片组、小儿喜食颗粒组、本发明泡腾片组、本发明微丸组。对照组给予0.5％羧甲基纤维素钠，均按体质量20ml/kg灌胃。药后30min给各鼠5％碳未与10％阿拉伯胶制成的混悬液，按体质量10ml/kg灌胃，20min后用颈椎脱臼法处死动物，立即刻腹，将幽门至直肠末端的消化道完整摘除，不加牵引，平铺于玻璃板上。测量肠道全长及碳末前沿至幽门的距离，计算后者占肠道全长的百分率。计算公式为：推进百分率(％)＝炭末前沿与幽门的距离(cm)/小肠全长(幽门至回盲部)(cm)×100％。具体结果见下表。
对小鼠小肠推进作用的影响
组别 动物数(只) 剂量(g/kg) 炭末推进(％)
对照组 10 - 59.4±11.8
小儿喜食片组 10 8 65.1±9.6
小儿喜食颗粒组 10 8 67.8±5.7
本发明泡腾片组 10 8 70.2±10.6
本发明微丸组 10 8 71.5±8.2
结果显示，本发明泡腾片、本发明微丸使小鼠肠道碳末推进速度显著增高〔以碳未前沿占肠道百分比为指标〕的效果要优于市售小儿喜食片和小儿喜食颗粒。
实验例4：质量控制方法的研究
4.1胶囊剂中白术的薄层色谱鉴别方法
本实验的目的是为了突出白术的特征，为排除制剂中与白术所含成分类似的其它成分的干扰，试验者对样品提取、展开系统、显色方法等分别进行了比较试验；经过筛选，确定了最佳方法与条件：取小儿喜食泡腾制剂适量，加乙醚振摇提取，乙醚液挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取白术对照药材，加水煎煮，滤过，滤液用乙醚振摇提取，乙醚液挥干，残渣加甲醇使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮-甲酸(9.5∶0.5∶0.06)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
胶囊剂中白术的薄层色谱鉴别方法
| 展开剂 | 薄层板 | 效果 |
| 苯-环己烷-乙醇甲酸(12∶6∶1∶1) | 硅胶G | 差：样品分离不清晰 |
| 甲苯-醋酸丁酯-甲醇(8∶5∶3) | 硅胶G | 差：阴性有干扰，斑点拖尾 |
| 二氯甲烷-丁酮-甲酸(5∶1∶0.5) | 硅胶H | 较佳：样品与对照品均分离清晰，阴性无干扰 |
| 三氯甲烷-丙酮-甲酸(9.5∶0.5∶0.06) | 硅胶G | 最佳：样品与对照品均分离清晰，阴性无干扰 |
4.2泡腾片中黄芩苷的含量测定
试验以柚皮苷为对照品，用Alltech P426高效液相色谱仪，确立了小儿喜食泡腾片中柚皮苷的含量测定的最佳方法：
色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-冰醋酸(35∶65∶0.4)为流动相；检测波长为283nm，理论板数按柚皮苷峰计算应不低于1000。
对照品溶液的制备 取经60℃减压干燥至恒重的柚皮苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含50μg的溶液，即得。
供试品溶液的制备 取重量差异项下本品，研细，取约2.0g，精密称定，置索氏提取器中，加甲醇适量，加热回流4小时，提取液移置蒸发皿中，加甲醇适量洗涤容器，合并洗液，蒸干，残渣加甲醇适量溶解并转移至25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，用微孔滤膜(0.45μm)滤过，取续滤液作为供试品溶液。
测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。
本品每片含枳壳以柚皮苷(C27H32O14)计，不得少于2.0mg。
该方法分别通过了以下方法学考察试验：
1阴性干扰排除试验 为考察其它药材和辅料是否干扰柚皮苷的测定，除枳壳外，按处方比例称取其它药材及辅料同法制成阴性对照溶液并测定。结果表明，阴性对柚皮苷的含量测定无干扰。
2线性关系的考察 精密称取柚皮苷对照品适量，加流动相制成每1ml含0.467mg的溶液，从中精密量取0.2ml、0.4ml、0.6ml、0.8ml、1.0ml，分置5ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，配制成0.01868mg/ml、0.03736mg/ml、0.05604mg/ml、0.07472mg/ml、0.09340mg/ml的对照品溶液，分别从中精密吸取10μl，注入液相色谱仪，照高效液相色谱法(中国药典2000年版一部附录VI D)测定。以峰面积为横坐标，柚皮苷的量(μg)为纵坐标做图，绘制标准曲线。见下表。
回归方程：Y＝0.0005X+0.0016
相关系数：γ＝0.9999
结果表明，柚皮苷进样量在0.1868μg～0.934μg之间线性关系良好。
经过计算，柚皮苷标准曲线为一过原点的直线，因此选择外标一点法测定小儿喜食泡腾片中柚皮苷的含量。
柚皮苷线性关系
| 编号 | 峰面积 | 柚皮苷量(μg) |
| 1 | 369.42 | 0.1868 |
| 2 | 720.93 | 0.3736 |
| 3 | 1086.58 | 0.5604 |
| 4 | 1458.87 | 0.7472 |
| 5 | 1810.40 | 0.9340 |
3精密度试验 精密吸取对照品溶液(0.0467mg/ml)10μl，注入液相色谱仪，记录峰面积，重复测定5次，考察对照品溶液精密度，测定结果见下表。
精密度试验
| 试验次数 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 | RSD(％) |
| 峰面积 | 910.20 | 903.44 | 918.22 | 900.81 | 908.67 | 908.27 | 0.74 |
结果表明，对照品溶液精密度良好。
4稳定性试验
4.1对照品稳定性试验 精密吸取对照品溶液(0.0467mg/ml)10μl，注入液相色谱仪，记录峰面积，分别在0、2、4、6、8小时进样测定，测定结果见下表。
表4对照品稳定性试验结果
| 时间(h) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 平均值 | RSD(％) |
| 峰面积 | 910.20 | 903.44 | 918.22 | 900.81 | 908.67 | 908.27 | 0.74 |
结果表明，对照品溶液在8小时内稳定性良好。
4.2供试品溶液稳定性试验 精密吸取供试品溶液(80.534mg/ml)10μl，注入液相色谱仪，分别在0、2、4、6、8小时进样测定，测定结果见下表。
供试品溶液稳定性试验结果
| 时间(h) | 0 | 2 | 4 | 6 | 8 | 平均值 | RSD(％) |
| 峰面积 | 890.26 | 881.05 | 900.24 | 895.97 | 883.67 | 890.24 | 0.91 |
结果表明，供试品溶液在8小时内稳定性良好。
5重复性试验 取重量差异项下本品，研细，取约2.0g(共5份)，精密称定，按正文供试品溶液制备和测定项下进行操作。结果见表6。
表6重复性试验
| 编号 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 平均值 | RSD(％) |
| 含量(mg/片) | 2.759 | 2.693 | 2.705 | 2.754 | 2.756 | 2.733 | 1.17 |
结果表明，重复性良好。
6加样回收率试验 取重量差异项下本品(柚皮苷的含量：0.5453mg/g)，研细，取约1.0g(共6份)，精密称定，分置索氏提取器中，分别精密量取柚皮苷对照品(0.558mg/ml)1.0ml，分置上述索氏提取器中，加甲醇适量，加热回流4小时，提取液移置蒸发皿中，加甲醇适量洗涤容器，合并洗液，蒸干，残渣加甲醇适量溶解并转移至25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，精密吸取续滤液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得。测定结果见下表。(平均片重：5.01239g)
柚皮苷加样回收率试验
| 编号 | 供试品称量(g) | 供试品中纯品量(mg) | 柚皮苷加入量(mg) | 测得量(mg) | 回收率(％) |
| 1 | 1.03652 | 0.5652 | 0.558 | 1.1228 | 99.93 |
| 2 | 1.00467 | 0.5478 | 0.558 | 1.1088 | 100.54 |
| 3 | 0.98963 | 0.5396 | 0.558 | 1.0871 | 98.12 |
| 4 | 0.99587 | 0.5430 | 0.558 | 1.0927 | 98.51 |
| 5 | 1.05792 | 0.5769 | 0.558 | 1.1322 | 99.52 |
| 6 | 1.04061 | 0.5674 | 0.558 | 1.1209 | 99.19 |
平均回收率＝99.30％，RSD＝0.90％。
7样品含量测定 按正文供试品溶液的制备和测定法项下操作，测定样品，结果见下表。
十批样品含量测定结果
| 批次 | 柚皮苷(mg/片) |
| 1 | 2.813 |
| 2 | 3.226 |
| 3 | 2.435 |
| 4 | 3.869 |
| 5 | 2.361 |
| 6 | 3.458 |
| 7 | 3.062 |
| 8 | 2.637 |
| 9 | 2.554 |
| 10 | 2.832 |
结论：本品每片含枳壳以柚皮苷(C27H32O14)计，不得少于2.0mg。
附图说明：
附图1是本发明的临界相对湿度曲线图。
具体的实施方式：
本发明的实施例1：六神曲385g、枳壳195g、白术195g、山楂295g、稻芽960g、麦芽960g
取六神曲、麦芽、稻芽加水煮沸后在80～90℃浸渍2小时，静置4小时，滤过，滤液备用；另取白术、枳壳、山楂加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与上述滤液合并，浓缩至50℃时相对密度为1.20的清膏，减压干燥，粉碎，过筛的膏粉，膏粉加碳酸氢钠2500g、枸橼酸600g、富马酸300g、甜菊素10g、硬脂酸镁25g、乳糖550g，混合均匀，压片，压力在4.0～5.0Kg/cm2，即得泡腾片，本产品口服、一至五岁一次一片，五岁以上一次两片，周岁以内递减，一日三次。
本发明的实施例2：六神曲385g、枳壳195g、白术195g、山楂295g、稻芽960g、麦芽960g
取六神曲、麦芽、稻芽加水煮沸后在80～90℃浸渍2小时，静置4小时，滤过，滤液备用；另取白术、枳壳、山楂加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与上述滤液合并，浓缩至50℃时相对密度为1.20的清膏，减压干燥，粉碎，过筛的膏粉加入适量的淀粉，用80％乙醇和1.2％大豆油制软材，制好的软材用微丸机制丸，湿料挤压过0.8mm筛孔，条状湿粒切断滚圆，50～60℃干燥成型，过16～20目筛选丸或者合并上述四种清膏，喷雾干燥，湿粉制粒起模，将模子置于包衣锅内加大成丸，药粉∶水为1∶1.2，包衣锅转速为30r/min，盖面，选丸，包衣，包衣材料为5％丙烯酸树脂II号，片床温度40℃时，喷射速度6.0ml/kg·min即得微丸剂。
本发明的实施例3：六神曲385g、枳壳195g、白术195g、山楂295g、稻芽960g、麦芽960g
取六神曲、麦芽、稻芽加水煮沸后在80～90℃浸渍2小时，静置4小时，滤过，滤液备用；另取白术、枳壳、山楂加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与上述滤液合并，浓缩至50℃时相对密度为1.20的清膏，加入蒸馏水，即得口服液。
本发明的实施例4：六神曲385g、枳壳195g、白术195g、山楂295g、稻芽960g、麦芽960g
取六神曲、麦芽、稻芽加水煮沸后在80～90℃浸渍2小时，静置4小时，滤过，滤液备用；另取白术、枳壳、山楂加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与上述滤液合并；将魔芋胶、K-卡拉胶按1∶3的重量比例混合均匀，在搅拌条件下，将0.8％的混合基质放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基质充分吸水溶胀，然后搅拌、加热，过滤，过滤后在搅拌的情况下加入药材提取液，混合均匀，迅速加入到已消毒容器中，封口，杀菌，迅速降温至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝胶剂。
本发明的实施例5：颗粒剂中白术的薄层色谱鉴别方法
取小儿喜食泡腾制剂适量，加乙酸乙酯振摇提取，提取液挥干，残渣加乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取白术对照药材，加水煎煮，滤过，滤液加乙酸乙酯振摇提取，提取液挥干，残渣加乙醇使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述两种溶液各30μl，分别点于同一块硅胶G薄层板上，以二氯甲烷-丁酮-甲酸(1∶2∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
本发明的实施例6：滴丸中白术的薄层色谱鉴别方法
取小儿喜食泡腾滴丸适量，加乙醚振摇提取，乙醚液挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取白术对照药材，加水煎煮，滤过，滤液用乙醚振摇提取，乙醚液挥干，残渣加甲醇使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮-乙酸(10∶2∶0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
本发明的实施例7：胶囊中山楂的薄层色谱鉴别方法
取小儿喜食泡腾胶囊内容物适量，加乙酸乙酯超声提取，提取液蒸干，残渣用石油醚浸泡，倾去石油醚，残渣乙醇使溶解，作为供试品溶液；另取山楂对照药材，加水煎煮，煎液乙酸乙酯提取，提取液挥干，残渣乙醇使溶解，作为对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述溶液各1μl，分别点于同一块GF254薄层板上，甲苯-乙酸乙酯-甲酸(20∶4∶0.5)为展开剂，喷以30％硫酸乙醇溶液，80℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱或对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
本发明的实施例8：滴丸中山楂的薄层色谱鉴别方法
取小儿喜食泡腾滴丸适量，加乙醇回流提取，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣用石油醚浸泡2次，每次5ml(浸泡约半分钟)，倾去石油醚，残渣加甲醇使溶解，作为供试品溶液；再取熊果酸对照品，加甲醇制成对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VIB)试验，吸取上述溶液各30μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮(1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％的硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照药材色谱和对照品色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
本发明的实施例9：胶囊剂中麦芽的薄层色谱鉴别方法
取小儿喜食泡腾胶囊内容物适量，加甲醇提取，提取液加40％氢氧化钠溶液，加热回流，迅速冷却，移置分液漏斗中，加水适量，用乙醚提取，提取液挥干，残渣加三氯甲烷使溶解，作为供试品溶液；另取麦芽对照药材，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各30μl，分别点于同一块硅胶H薄层板上，以甲苯-三氯甲烷(10∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以20％硝酸的50％乙醇溶液，105℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(254nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
本发明的实施例10：颗粒剂中麦芽的薄层色谱鉴别方法
取小儿喜食泡腾颗粒适量，加无水乙醇30ml，超声处理40分钟，滤过，滤液加50％氢氧化钾溶液1ml，加热回流20分钟，迅速冷却，移置分液漏斗中，用水20ml洗涤容器，洗液并入分液漏斗中，用石油醚(30～60℃)提取2次，每次20ml，分取石油醚层，挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液；另取麦芽对照药材5g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各1μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-三氯甲烷(1∶10)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以15％硝酸的50％乙醇溶液，在100℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
本发明的实施例11：片剂中枳壳的薄层色谱鉴别方法
取小儿喜食泡腾片剂适量，加丙酮10ml，加热回流20分钟，滤过，滤液挥至1ml，作为供试品溶液；另取枳壳对照药材2g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-三氯甲烷-醋酸乙酯(20∶1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365mm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
本发明的实施例12：胶囊剂中枳壳的薄层色谱鉴别方法
取小儿喜食泡腾胶囊内容物适量，加甲醇20ml，超声提取，滤过，滤液挥至1ml，作为供试品溶液；另取枳壳对照药材2g，同法制成对照药材溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，吸取上述两种溶液各30μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-三氯甲烷-醋酸乙酯(5∶3∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(254mm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
本发明的实施例13：颗粒中柚皮苷的高效液相色谱鉴别方法：
小儿喜食泡腾颗粒适量，加甲醇回流，提取液，滤过，取续滤液作为供试品溶液；取柚皮苷对照品适量，加甲醇制成对照品溶液；用八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-冰醋酸(5∶65∶5)为流动相；检测波长为283nm，理论板数按柚皮苷峰计算应不低于1000；分别吸取对照品溶液与供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，测定；供试品色谱中，具有与对照品色谱保留时间一致的色谱峰。
本发明的实施例14：滴丸中柚皮苷的高效液相色谱鉴别方法
小儿喜食泡腾滴丸适量，加乙醇超声提取，提取液滤过，取续滤液作为供试品溶液；取柚皮苷对照品适量，加乙醇制成对照品溶液；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水-磷酸(35∶15∶0.05)为流动相；检测波长为365nm，理论板数按柚皮苷峰计算应不低于1000；分别吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定；供试品色谱中，具有与对照品色谱保留时间一致的色谱峰。
本发明的实施例15：片剂中柚皮苷含量的高效液相色谱法测定方法
取小儿喜食泡腾制剂适量，精密称定，加甲醇超声提取，滤过，取续滤液并调节浓度，作为供试品溶液；取经干燥至恒重的柚皮苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成对照品溶液；用二烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水-磷酸(50∶50∶0.5)为流动相；检测波长为255nm，理论板数按柚皮苷峰计算应不低于1000；分别吸取对照品溶液与供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；待测小儿喜食泡腾制剂含量限度应为：一至五岁儿童一次用小儿喜食泡腾制剂含枳壳以柚皮苷(C27H32O14)计，不得少于1.0mg。
本发明的实施例16：制剂中柚皮苷含量的高效液相色谱法测定方法
取小儿喜食泡腾制剂适量，精密称定，置索氏提取器中，加乙醇适量，加热回流4小时，提取液移置蒸发皿中，加甲醇适量洗涤容器，合并提取液与洗液，蒸干，残渣加甲醇适量溶解并转移至25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，用微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；取经60℃减压干燥至恒重的柚皮苷对照品适量，精密称定，加乙醇制成每1ml含50μg的溶液，即得；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-冰醋酸(35∶65∶0.4)为流动相；检测波长为283nm，理论板数按柚皮苷峰计算应不低于1000；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得；待测小儿喜食泡腾制剂含量限度应为：一至五岁儿童一次用小儿喜食泡腾制剂含枳壳以柚皮苷(C27H32O14)计，不得少于2.0mg。
本发明的实施例17：滴丸中熊果酸含量的薄层色谱法测定方法
小儿喜食泡腾制剂适量，精密称定，加丙酮回流提取，提取液蒸干，残渣用石油醚浸泡，倾去石油醚，残渣加甲醇-三氯甲烷(1∶1)混合液适量，微热使溶解，定容，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取熊果酸对照品适量，加甲醇制成对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，精密吸取供试品溶液5μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以正己烷-三氯甲烷-甲酸乙酯-乙酸(5∶5∶1∶0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以硫酸乙醇溶液，加热至斑点显色清晰，照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B薄层扫描法)进行扫描，波长：λs＝620nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得；待测小儿喜食泡腾制剂含量限度应为：一至五岁儿童一次用小儿喜食泡腾制剂含山楂以熊果酸(C30H48O3)计，不得少于0.5mg。
本发明的实施例18：颗粒中熊果酸含量的薄层色谱法测定方法
小儿喜食泡腾颗粒适量，精密称定，置索氏提取器内，加乙醚适量，加热回流6小时，提取液回收乙醚至干，残渣用石油醚浸泡2次，每次5ml(浸泡2分钟)，倾去石油醚，残渣加无水乙醇适量，微热使溶解，转移至5ml量瓶内，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取熊果酸对照品适量，加无水乙醇制成对照品溶液；照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B)试验，精密吸取供试品溶液各10μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-三氯甲烷-醋酸乙酯-乙酸(20∶1∶8∶0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰，取出，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照薄层色谱法(中国药典2005年版一部附录VI B薄层扫描法)进行扫描，波长：λs＝530nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得；待测小儿喜食泡腾制剂含量限度应为：一至五岁儿童一次用小儿喜食泡腾制剂含山楂以熊果酸(C30H48O3)计，不得少于1.0mg。
本发明的实施例19：总黄酮的鉴别方法
取本品粉末10g，加水50ml使溶解，滤过，滤液加醋酸乙酯20ml，振摇提取，取醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，滤过，滤液加镁粉少量与盐酸数滴，显樱红色。
本发明的实施例20：制剂中熊果酸含量的测定方法
小儿喜食泡腾制剂适量，精密称定，置索氏提取器内，加乙醚适量，加热回流6小时，提取液回收乙醚至干，残渣用石油醚(30～60℃)浸泡2次，每次5ml(浸泡2分钟)，倾去石油醚，残渣加无水乙醇-三氯甲烷(3∶2)混合液适量，微热使溶解，转移至5ml量瓶内，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取熊果酸对照品适量，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；精密吸取供试品溶液5μl、对照品溶液4μl和8μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-三氯甲烷-醋酸乙酯-甲酸(20∶5∶8∶0.1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰，取出，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照薄层扫描法进行扫描，波长：λs＝530nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得；待测小儿喜食泡腾制剂含量限度应为：一至五岁儿童一次用小儿喜食泡腾制剂含山楂以熊果酸(C30H48O3)计，不得少于1.0mg。
本发明的实施例21：制剂中白术的薄层色谱鉴别方法
取小儿喜食制剂适量，加乙醚振摇提取，乙醚液挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取白术对照药材，加水煎煮，滤过，滤液用乙醚振摇提取，乙醚液挥干，残渣加甲醇使溶解，作为对照药材溶液；吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮-甲酸(9.5∶0.5∶0.06)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
本发明的实施例22：制剂中山楂、熊果酸的薄层色谱鉴别方法
取小儿喜食制剂适量，加乙醚30ml，超声处理10分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣用石油醚(30～60℃)浸泡2次，每次5ml(浸泡约半分钟)，倾去石油醚，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取山楂对照药材1g，加水适量，煎煮约30分钟，滤过，滤液加乙醚30ml提取，分取乙醚液，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液；再取熊果酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；吸取上述供试品溶液和对照溶液各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维素钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮(13∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％的硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点。
本发明的实施例23：制剂中麦芽的薄层色谱鉴别方法
取小儿喜食制剂适量，加无水乙醇30ml，超声处理40分钟，滤过，滤液加50％氢氧化钾溶液1ml，加热回流20分钟，迅速冷却，移置分液漏斗中，用水20ml洗涤容器，洗液并入分液漏斗中，用石油醚(30～60℃)提取2次，每次20ml，分取石油醚层，挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液；另取麦芽对照药材5g，同法制成对照药材溶液；吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-三氯甲烷(1∶1)为展开剂，展开，取出，晾干，喷以15％硝酸的50％乙醇溶液，在100℃加热至斑点显色清晰，置紫外光灯(365nm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
本发明的实施例24：制剂中枳壳的薄层色谱鉴别方法
取小儿喜食制剂适量，加乙醇10ml，加热回流20分钟，滤过，滤液挥至1ml，作为供试品溶液；另取枳壳对照药材2g，同法制成对照药材溶液；吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-三氯甲烷-醋酸乙酯(20∶5∶5)为展开剂，展开，取出，晾干，置紫外光灯(365mm)下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点。
本发明的实施例25：制剂中柚皮苷的高效液相色谱鉴别方法
小儿喜食制剂适量，置索氏提取器中，加甲醇适量，加热回流4小时，提取液蒸干，残渣加甲醇溶解，滤过，取续滤液作为供试品溶液；取柚皮苷对照品适量，加甲醇制成对照品溶液；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-冰醋酸(35∶65∶0.4)为流动相；检测波长为283nm，理论板数按柚皮苷峰计算应不低于1000；分别吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定；供试品色谱中，具有与对照品色谱保留时间一致的色谱峰。
Claims (3)
1.一种治疗小儿厌食症的泡腾片制剂，其特征在于：所述制剂这样制备：取六神曲385g、麦芽960g、稻芽960g加水煮沸后在80～90℃浸渍2小时，静置4小时，滤过，滤液备用；另取白术195g、枳壳195g、山楂295g加水煎煮二次，每次1.5小时，合并煎液，静置，滤过，滤液与上述滤液合并，浓缩至50℃时相对密度为1.20的清膏，减压干燥，粉碎，过筛得膏粉，膏粉加碳酸氢钠2500g、枸橼酸600g、富马酸300g、甜菊素10g、硬脂酸镁25g、乳糖550g，混合均匀，压片，压力在4.0～5.0Kg/cm2，即得。
2.按照权利要求1所述的治疗小儿厌食症的泡腾片制剂的检测方法，其特征在于：所述制剂的鉴别是：
a.制剂中白术的薄层色谱鉴别方法：
取所述制剂适量，加乙醚振摇提取，乙醚液挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取白术对照药材，加水煎煮，滤过，滤液用乙醚振摇提取，乙醚液挥干，残渣加甲醇使溶解，作为对照药材溶液；吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮-甲酸＝9.5∶0.5∶0.06为展开剂，展开，取出，晾干，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
b.制剂中山楂、熊果酸的薄层色谱鉴别方法：
取所述制剂适量，加乙醚30ml，超声处理10分钟，放冷，滤过，滤液蒸干，残渣用石油醚＝30～60℃浸泡2次，每次5ml，浸泡约半分钟，倾去石油醚，残渣加甲醇1ml使溶解，作为供试品溶液；另取山楂对照药材1g，加水适量，煎煮约30分钟，滤过，滤液加乙醚30ml提取，分取乙醚液，挥干，残渣加甲醇1ml使溶解，作为对照药材溶液；再取熊果酸对照品，加甲醇制成每1ml含1mg的溶液，作为对照品溶液；吸取上述供试品溶液和对照溶液中的一种或两种各5μl，分别点于同一以羧甲基纤维索钠为黏合剂的硅胶G薄层板上，以三氯甲烷-丙酮-13∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％的硫酸乙醇溶液，在105℃加热至斑点显色清晰；供试品色谱中，在与对照色谱相应的位置上，显相同颜色的斑点；
c.制剂中麦芽的薄层色谱鉴别方法：
取所述制剂适量，加无水乙醇30ml，超声处理40分钟，滤过，滤液加50％氢氧化钾溶液1ml，加热回流20分钟，迅速冷却，移置分液漏斗中，用水20ml洗涤容器，洗液并入分液漏斗中，用石油醚＝30～60℃提取2次，每次20ml，分取石油醚层，挥干，残渣加醋酸乙酯1ml使溶解，作为供试品溶液；另取麦芽对照药材5g，同法制成对照药材溶液；吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以苯-三氯甲烷＝1∶1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以15％硝酸的50％乙醇溶液，在100℃加热至斑点显色清晰，置365nm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
d.制剂中枳壳的薄层色谱鉴别方法：
取所述制剂适量，加乙醇10ml，加热回流20分钟，滤过，滤液挥至1ml，作为供试品溶液；另取枳壳对照药材2g，同法制成对照药材溶液；吸取上述两种溶液各10μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-三氯甲烷-醋酸乙酯＝20∶5∶5为展开剂，展开，取出，晾干，置365mm紫外光灯下检视；供试品色谱中，在与对照药材色谱相应的位置上，显相同颜色的荧光斑点；
e.制剂中柚皮苷的高效液相色谱鉴别方法：
取所述制剂适量，置索氏提取器中，加甲醇适量，加热回流4小时，提取液蒸干，残渣加甲醇溶解，滤过，取续滤液作为供试品溶液；取柚皮苷对照品适量，加甲醇制成对照品溶液；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-冰醋酸＝35∶65∶0.4为流动相；检测波长为283nm，理论板数按柚皮苷峰计算应不低于1000；分别吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定；供试品色谱中，具有与对照品色谱保留时间一致的色谱峰；
f.制剂中黄酮类成分的化学性质鉴别方法：
取所述制剂适量，加水50ml使溶解，滤过，滤液加醋酸乙酯20ml，振摇提取，取醋酸乙酯液，蒸干，残渣加甲醇2ml使溶解，滤过，滤液加镁粉少量与盐酸数滴，显樱红色。
3.按照权利要求1所述的治疗小儿厌食症的泡腾片制剂的检测方法，其特征在于：所述制剂的含量测定方法是：
a.制剂中柚皮苷含量的高效液相色谱法测定方法：
取所述制剂适量，精密称定，置索氏提取器中，加甲醇适量，加热回流4小时，提取液移置蒸发皿中，加甲醇适量洗涤容器，合并提取液与洗液，蒸干，残渣加甲醇适量溶解并转移至25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，滤过，用0.45μm微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；取经60℃减压干燥至恒重的柚皮苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含50μg的溶液，即得；用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水-冰醋酸＝35∶65∶0.4为流动相；检测波长为283nm，理论板数按柚皮苷峰计算应不低于1000；分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10μl，注入液相色谱仪，测定，即得；待测小儿喜食制剂含量限度应为：一至五岁儿童一次用小儿喜食制剂含枳壳以柚皮苷C27H32O14计，不得少于2.0mg；
b.制剂中熊果酸含量的测定方法：
取所述制剂适量，精密称定，置索氏提取器内，加乙醚适量，加热回流6小时，提取液回收乙醚至干，残渣用30～60℃石油醚浸泡2次，每次5ml，浸泡2分钟，倾去石油醚，残渣加无水乙醇-三氯甲烷＝3∶2混合液适量，微热使溶解，转移至5ml量瓶内，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取熊果酸对照品适量，加无水乙醇制成每1ml含0.5mg的溶液，作为对照品溶液；精密吸取供试品溶液5μl、对照品溶液4μl和8μl，分别交叉点于同一硅胶G薄层板上，以环己烷-三氯甲烷-醋酸乙酯-甲酸＝20∶5∶8∶0.1为展开剂，展开，取出，晾干，喷以10％硫酸乙醇溶液，在110℃加热至斑点显色清晰，取出，在薄层板上覆盖同样大小的玻璃板，周围用胶布固定，照薄层扫描法进行扫描，波长：λs＝530nm，测量供试品吸收度积分值与对照品吸收度积分值，计算，即得；待测小儿喜食制剂含量限度应为：一至五岁儿童一次用小儿喜食制剂含山楂以熊果酸C30H48O3计，不得少于1.0mg。
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2006
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| 中药泡腾片及工艺研究进展. 田秀峰等.中国中药杂志，第29卷第7期. 2004 |
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