CN100566706C - 一种治疗乳腺增生的中药胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗乳腺增生的中药胶囊及其制备方法。以每一千粒胶囊计，各主药组分优选的用量分别为：牡蛎75克，乳香30克，瓜篓75克，海藻60克，黄芪120克，没药30克，天冬60克，夏枯草75克，三棱30克，玄参60克，白术60克，浙贝母30克，莪术30克，丹参75克，鸡内金(炒)30克。治疗乳腺增生的中药胶囊辅料包括黏合剂、填充剂、崩解剂等。该胶囊的制备方法包括：1、将浙贝母、乳香、没药、鸡内金四味主药粉碎成细粉；2、其余11味主药材经水提、醇沉，制得浸膏；3、将细粉和浸膏混合，干燥，制粒，装入胶囊。

Description

一种治疗乳腺增生的中药胶囊及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗妇科乳房疾病用的中药，具体涉及治疗乳腺增生的中药胶囊；本发明还提供了这种中药胶囊的制备方法。

背景技术

乳腺增生病是乳腺导管上皮及其周围结缔组织和乳腺小叶的良性增生性疾病，约占全部乳腺疾的75％以上，是中青年妇女最常见的一类乳腺疾病，其症状为单侧或两侧乳房发生多个大小不同的圆形质韧的结节，并常伴有乳房胀痛，经前尤甚。本病以30-50岁妇女多见，发达国家中1/3妇女患有此病，我国调查30岁以上的妇女38.8-49.3％患本病(《乳房病的防治》：金盾出版社1992)。

乳腺增生病是妇女乳腺组织增生性病变的总称，包括乳腺纤维瘤和乳腺囊性增生，中医称为“乳癖”“乳核”“乳疬”等。其发病多由于内伤，肝气郁结，气滞血瘀，痰凝成核，痰瘀互结，而聚成肿块。思虑伤脾，脾失健运，痰凝成核，痰瘀互结，而聚成肿块，思虑伤脾，脾失健运，痰湿内蕴或肝肾不足，冲任失调，气滞痰凝所致，或肝气之郁，肝火偏旺，及相火内盛，两火相搏，炼液成痰，痰浊与气血凝聚而成积块，因而本病较难以消散；从脏腑辩证上看则以肝郁气滞为主。肝郁气滞是本病的主要病机，其它各表现在肝郁气滞的基础上发生的。

对此病的防治要注意保持情绪稳定，减少精神刺激。

在药物治疗方面，目前西医对乳腺增生病的治疗多采用激素治疗(丙睾或甲基睾丸素等)，虽有一定疗效，但副作用较大，患者多不愿应用。也有采用手术切除的，但给患者生理及心理造成极大的痛苦和压力。

中医药治疗是目前主要的治疗手段，临床证明中药治疗效果很好。

中医的治疗原则为疏肝解郁，理气化痰，补气健脾，或活血祛瘀，软坚散结，或调理冲任等。临床治疗多为汤剂为主，而传统中药煎剂存在着煎服麻烦，浪费药源，携带不便的缺陷，限制了其推广应用。虽有中成药乳癖消片、乳块消片等相继涌现，但其临床使用与远期疗效有待进一步提高。

发明内容

本发明针对乳腺增生的病理特点，治疗重点在扶正培本，标本兼顾，调理脏腑功能，提高临床疗效，减少复发。同时采用有效的中药处方，改革剂型，提高药物有效成份的利用，研制成功一种配制合理，服用方便，对乳腺增生病疗效显著的新型中药胶囊。

本发明的另一个目的是提供该中药胶囊的制备方法。

本发明提供的这种治疗乳腺增生的中药胶囊是乳康胶囊。乳康胶囊的处方采用了临床有确切疗效的乳康片配方。乳康片配方见《中华人民共和国卫生部》中成药方制剂(第十二册)“乳康片”(WS₃-B-2356-97)。

根据本病的病因病机，乳康片在组方上采用了综合处方配伍，即具有疏肝解郁，理气止痛，活血破瘀，软坚散结，补气健脾作用。所以乳康片治疗乳腺增生疗效好，疗程短，价格低。

现代医学研究证明，乳腺增生症发生多因患者卵巢功能失调，黄体素与雌激素之间比例失去平衡，黄体素分泌下降，雌激素相对增高，出现乳腺组织对卵巢激素反应不协调，导致乳腺组织增生和复旧的周期性过程发生病理性改变，因而也失去了黄体素对雌激素的抑制作用，如末稍导管不规则出芽，上皮增生引起小管扩张和囊肿形成等(Roy Ashikari et al Aclinicopathologic study of atypical lesions Of the breast cancer 33：310-3171974.)。

重庆医科大学临床学院通过复制Wistar大鼠的乳腺增生模型，进行乳康片抑制和治疗乳腺增生试验结果表明，乳康片可明显降低外周血雌二醇水平，而其下降值明显低于对照药物三苯氧胺，当实验性乳腺形成后，通过光镜，电镜观察，乳康片可降低乳腺上皮细胞的增殖活性，使增生细胞向正常转化(吴凯南等乳康片抑制和治疗乳腺增生症的动物实验研究重庆医科大学临床学院(待发表).)。

临床研究结果表明346例乳腺增生症患者，口服乳康片，每次2-3片，每日2次，20天为一个疗程，间隔5-7天，继续第二疗程，服药在1个疗程以上者232例，随访1-3年，结果治愈147例，显效120例，有效66例，无效13例，总有效率96.2％，同期272例对照组(安慰剂)，治愈36例，显效48例，有效42例，无效146例，两组比较，差异显著(陈奇中成药名方药理与临床人民卫生出版社1998.)。

现有的乳康片剂型为药材提取浸膏制成的糖衣片，但现有乳康片存在难崩解，起效慢，药物稳定性差的弊端。特别当贮藏时间的增长时，乳康片的崩解时间也相应延长。

现有的乳康片由牡蛎、乳香、瓜蒌、海藻等15味药材组成，先将浙贝母、乳香、没药、鸡内金四味药粉碎成细粉，然后和其余11味药材的水提醇沉浸膏混合，减压、干燥后，粉碎，加入辅料压片而成。

为了克服乳康片剂型的上述缺陷，本发明提供了一种崩解快，溶出度好，生物利用度高的乳康胶囊，有助于提高乳康片制剂疗效。

本发明对乳康胶囊制粒用的黏合剂、填充剂、崩解剂、吸湿剂、润滑剂等进行了筛选。选用的黏合剂为聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物乙醇溶液等、选用的填充剂为乳糖等、选用的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮等、选用的吸湿剂为微粉硅胶等、选用的润滑剂为微粉硅胶等。

该处方不但抗湿性强，而且颗粒流动性好，易于填充，装量差异准确。

本发明提供的这种治疗乳腺增生的中药胶囊制剂，具有疏肝解郁，理气止痛，活血破瘀，消积化痰，软坚散结，补气健脾的功能，可用于乳腺增生病。为临床用药增加了新品种，使医生和患者的用药有更多种选择，具有一定社会效益和经济效益。

本发明提供的这种治疗乳腺增生的中药胶囊主药组分包括牡蛎、乳香、瓜萎、海藻、黄芪、没药、天冬、夏枯草、三棱、玄参、白术、浙贝母、莪术、丹参、鸡内金(炒)。

以每一千粒胶囊计，这种治疗乳腺增生的中药胶囊各主药组分的用量分别为：

牡蛎37.5～112.5g、乳香15～45g、瓜蒌37.5～112.5g、海藻30～90g、黄芪60～180g、没药15～45g、天冬30～90g、夏枯草37.5～112.5g、三棱15～45g、玄参30～90g、白术30～90g、浙贝母15～45g、莪术15～45g、丹参37.5～112.5g、鸡内金(炒)15～45g

以每一千粒胶囊计，这种治疗乳腺增生的中药胶囊各主药组分优选的用量分别为：牡蛎75克，乳香30克，瓜篓75克，海藻60克，黄芪120克，没药30克，天冬60克，夏枯草75克，三棱30克，玄参60克，白术60克，浙贝母30克，莪术30克，丹参75克，鸡内金(炒)30克。

由于这种治疗乳腺增生的中药胶囊主药材经提取后为浸膏粉，含有大量糖类和粘胶质类成分，故粘性大，易吸潮。为了保证产品的质量，防止吸潮，又保证药物颗粒在水中的分散性，本发明对这种治疗乳腺增生的中药胶囊所选择的辅料进行了大量研究。

本发明提供的这种治疗乳腺增生的中药胶囊采用的辅料包括：

1、黏合剂：例如95％乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物等。

采用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液制粒，可以克服中药浸膏与水结成块后不易分散的缺点，又能降低颗粒的干燥温度、缩短颗粒的干燥时间。

用聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物乙醇溶液，除了具有聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液的特点外，还有利于降低中药浸膏粉的吸潮性。

2、填充剂：例如淀粉、乳糖等。由于乳糖的流动性好，无引湿性，在相对湿度较大的情况下乳糖能够吸潮而形成水合物，是适用于遇水敏感药物较好的填充剂。

3、崩解剂：例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等。交联聚乙烯吡咯烷酮具有高的毛细管活性，能够迅速将水吸收到药片或颗粒中，使其崩解。

4、吸湿剂：例如微粉硅胶，其表面积大，吸附性强，能吸收大量游离水分，可以作为颗粒内部干燥剂，以增强药剂的稳定性。

5、润滑剂：例如微粉硅胶，可以显著提高药物颗粒的流速，增加松密度。

本发明对上述辅料进行了筛选。优选的黏合剂为10％聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物乙醇溶液、优选的填充剂为乳糖、优选的崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、优选的的吸湿剂为微粉硅胶、优选的润滑剂为微粉硅胶。

以每一千粒胶囊计，这种治疗乳腺增生的中药胶囊中乳糖的用量可以为21～63g：微粉硅胶的用量可以为1.5～4.5g；交联聚乙烯吡咯烷酮的用量可以为6.5～19.5g。

该处方不但抗湿性强，而且颗粒流动性好，易于填充，装量差异准确。

本发明提供的这种治疗乳腺增生的中药胶囊，可以是硬胶囊，也可以是软胶囊。

本发明也提供了这种治疗乳腺增生的中药胶囊的制备方法。

本发明对这种治疗乳腺增生的中药胶囊处方中各药材的提取进行了研究。研究表明药材煎煮时的加水量、煎煮时间、煎煮次数、药材粉碎度等均可影响煎煮效果；醇沉除杂工艺中乙醇的浓度可影响干浸膏收率及总多酚含量。

本发明提供的这种治疗乳腺增生的中药胶囊的制备方法包括如下步骤：

步骤1、将浙贝母、乳香、没药、鸡内金四味药粉碎成细粉；

步骤2、其余11味药材经水提、醇沉，制得浸膏；

步骤3、将步骤1的细粉和步骤2的浸膏混合，减压干燥后，粉碎成细粉，加入适量辅料，制粒，装入胶囊。

上述制备方法中，优选的工艺条件为：

步骤1中，由于乳香、没药为树脂类药，如单独粉碎易发热变软，不易粉成细粉。可以先将浙贝母、鸡内金粉碎成粗粉，然后和乳香、没药混合，80℃左右干燥4小时，再进行粉碎。所制得的细粉可以通过100目筛，平均得粉率在93％以上。

步骤2中，11味药材加15倍水煎煮2次，每次2小时；合并煎液，滤过，滤液浓缩至1∶1(每ml药液相当于1g原生药)浓度，加乙醇使含醇量达70～75％，搅拌，静置，滤过；滤液回收乙醇至稠膏状。其干浸膏收率及总多酚含量最高。

步骤3中，加入的粘合剂、填充剂、崩解剂、吸湿剂、润滑剂等辅料的选择，以提高产品抗湿性，颗粒流动性为标准，并考虑满足工艺过程中易于填充，装量准确的要求。

本发明提供的这种治疗乳腺增生的中药胶囊的稳定性试验：

将该中药胶囊在可上市包装条件下，于室温下放置36个月，其外观性状、最大紫外吸收波长、薄层色谱、崩解时限、水分以及总多酚含量在24个月内均未发生明显变化。

本发明提供的这种治疗乳腺增生的中药胶囊的急性毒性试验：

健康成年昆明种小白鼠24只，雌雄各半。将25％该胶囊粉混悬液24小时内三次灌胃给药，每只0.8ml/20g。结果证明该胶囊不影响小鼠的饮食饮水及自由活动。24只小白鼠无一只死亡。给药前体重为18.27±1.37g(X±S)，第八天处死时体重为24.31±2.19g，经解剖肉眼观察小白鼠各重要脏器心、肝、脾、肺、肾、胸腺、肾上腺、睾丸、卵巢、子宫均未有异常发现，灌胃给药求不出LD₅₀。该胶囊毒性极低，口服最大耐受量大于30g/kg，该胶囊粉每克相当于生药2.1克，故最大耐受量相当于生药63.9g/kg，相当于人用量789.47倍。可以认为临床用药安全无毒。

本发明提供的这种治疗乳腺增生的中药胶囊的长期毒性试验：

长期毒性试验表明将该胶囊以三个剂量组(成人用量的10倍、30倍、60倍剂量)：即低剂量(0.38g/kg)、中剂量(1.13g/kg)、高剂量(2.25g/kg)，三种剂量对两种性别(雌雄各半)分别给大鼠灌胃连续给药3个月；停药3周进行大鼠长期毒性试验，结果表明各剂量组动物的一般状况良好，血液学指标各剂量组均在正常范围内，血液生化指标也均在正常范围内，对大鼠心、肝、脾、肺、肾等10个重要脏器重量、脏器系数与对照组比较均无明显差异(p＞0.05)，并对20个脏器进行组织学检查也未见明显异常。故本试验结果认为该胶囊经大鼠3个月的灌胃给药，未发现明显的毒性反应及延迟毒性反应(许青媛等中国中药杂志2000年增刊.)。

以下通过本发明的这种治疗乳腺增生的中药胶囊与乳康片治疗乳腺增生病肝郁痰凝证临床研究的对比，可进一步表明本发明的治疗效果。

上海中医药大学、附属龙华医院、曙光医院、岳阳医院三家医院于2002年12月～2003年11月对这种治疗乳腺增生的中药胶囊进行了II期临床试验。采用分层区组随机，以乳康片为平行对照的双盲双模拟，多中心试验的设计方法，结果表明：

1、试验药(该中药胶囊)和对照药(乳康片)治疗乳腺增生病肝郁痰凝证的疗效指标差异无统计学意义。

2、符合方案集试验组115例，对照组115例。通过对主要疗效指标症状体征积分情况分析，试验组、对照组治疗前后差别均有统计学意义，且均具有临床意义。两组比较差别无统计学意义。

3、试验组与对照组痊愈率、显效率、总有效率比较分析，两组疗效的差别均无统计学意义。

4、经研究者判断与药物有关的不良事件，两组不良事件分析差异无统计学意义。除1例病人服药期间出现胃痛，经对症处理后缓解，未发现其他消化系统反应。

具体实施方式

实施例1、

治疗乳腺增生的中药胶囊，主药组分包括牡蛎、乳香、瓜萎、海藻、黄芪、没药、天冬、夏枯草、三棱、玄参、白术、浙贝母、莪术、丹参、鸡内金(炒)；

以每一千粒胶囊计，该胶囊各主药组分的用量分别为：

牡蛎37.5～112.5g、乳香15～45g、瓜萎37.5～112.5g、海藻30～90g、黄芪60～180g、没药15～45g、天冬30～90g、夏枯草37.5～112.5g、三棱15～45g、玄参30～90g、白术30～90g、浙贝母15～45g、莪术15～45g、丹参37.5～112.5g、鸡内金(炒)15～45g。

采用的辅料包括：

黏合剂：例如95％乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物等中的任意一种；

填充剂：例如淀粉、乳糖等中的任意一种。

崩解剂：例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等中的任意一种。

吸湿剂：例如微粉硅胶。

润滑剂：例如微粉硅胶。

实施例2、

如实施例1的治疗乳腺增生的中药胶囊，但以每一千粒胶囊计，所述的辅料优选为：

黏合剂：10％聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物乙醇溶液。

填充剂：乳糖；乳糖的用量为21～63g。

崩解剂：交联聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮的用量为6.5～19.5g。

吸湿剂和润滑剂：微粉硅胶；微粉硅胶的用量为1.5～4.5g。

实施例3、

如实施例1、2的治疗乳腺增生的中药胶囊，但以每一千粒胶囊计，各主药组分优选的用量分别为：牡蛎75克，乳香30克，瓜篓75克，海藻60克，黄芪120克，没药30克，天冬60克，夏枯草75克，三棱30克，玄参60克，白术60克，浙贝母30克，莪术30克，丹参75克，鸡内金(炒)30克。

实施例4、

如实施例1的治疗乳腺增生的中药胶囊的制备方法，包括如下步骤：

步骤1、将浙贝母、乳香、没药、鸡内金四味主药粉碎成细粉；

步骤2、其余11味主药材经水提、醇沉，制得浸膏；

步骤3、将步骤1的细粉和步骤2的浸膏混合，减压干燥后，粉碎成细粉，加入适量辅料，制粒，装入胶囊。

实施例5、

如实施例4的治疗乳腺增生的中药胶囊的制备方法，但步骤1中，先将浙贝母、鸡内金粉碎成粗粉，然后和乳香、没药混合，80℃左右干燥4小时，再进行粉碎。

实施例6、

如实施例4的治疗乳腺增生的中药胶囊的制备方法，但步骤2中，11味主药材加15倍水煎煮2次，每次约2小时；合并煎液，滤过，滤液浓缩至1∶1(每ml药液相当于1g原生药)浓度，加乙醇使含醇量达70～75％，搅拌，静置，滤过；滤液回收乙醇至稠膏状。

实施例7、

如实施例5的治疗乳腺增生的中药胶囊的制备方法，但步骤2中，11味药材加15倍水煎煮2次，每次2小时；合并煎液，滤过，滤液浓缩至1∶1(每ml药液相当于1g原生药)浓度，加乙醇使含醇量达70～75％，搅拌，静置，滤过；滤液回收乙醇至稠膏状。

Claims (7)

1、一种治疗乳腺增生的中药胶囊，其特征在于主药为牡蛎、乳香、瓜萎、海藻、黄芪、没药、天冬、夏枯草、三棱、玄参、白术、浙贝母、莪术、丹参、炒鸡内金；

以每一千粒胶囊计，各主药组分的用量分别为：

牡蛎37.5～112.5g、乳香15～45g、瓜蒌37.5～112.5g、海藻30～90g、黄芪60～180g、没药15～45g、天冬30～90g、夏枯草37.5～112.5g、三棱15～45g、玄参30～90g、白术30～90g、浙贝母15～45g、莪术15～45g、丹参37.5～112.5g、炒鸡内金15～45g；

采用的辅料为：

黏合剂：95％乙醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物中的任意一种；

填充剂：淀粉、乳糖中的任意一种；

崩解剂：羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种；

吸湿剂：微粉硅胶；

润滑剂：微粉硅胶。

2、根据权利要求1所述的一种治疗乳腺增生的中药胶囊，其特征在于以每一千粒胶囊计，所述的辅料为：

黏合剂：10％聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物乙醇溶液；

填充剂：乳糖；乳糖的用量为21～63g；

崩解剂：交联聚乙烯吡咯烷酮，交联聚乙烯吡咯烷酮的用量为6.5～19.5g；

吸湿剂和润滑剂：微粉硅胶；微粉硅胶的用量为1.5～4.5g。

3、根据权利要求1或2所述的一种治疗乳腺增生的中药胶囊，其特征在于以每一千粒胶囊计，各主药的用量分别为：牡蛎75克，乳香30克，瓜篓75克，海藻60克，黄芪120克，没药30克，天冬60克，夏枯草75克，三棱30克，玄参60克，白术60克，浙贝母30克，莪术30克，丹参75克，炒鸡内金30克。

4、根据权利要求1所述的一种治疗乳腺增生的中药胶囊的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

步骤1、将浙贝母、乳香、没药、鸡内金四味主药粉碎成细粉；

步骤2、其余11味主药材经水提、醇沉，制得浸膏；

步骤3、将步骤1的细粉和步骤2的浸膏混合，减压干燥后，粉碎成细粉，加入适量辅料，制粒，装入胶囊。

5、根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于在步骤1中，先将浙贝母、鸡内金粉碎成粗粉，然后和乳香、没药混合，80℃左右干燥4小时，再进行粉碎。

6、根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于在步骤2中，11味主药材加15倍水煎煮2次，每次约2小时；合并煎液，滤过，滤液浓缩至1∶1浓度，每ml药液相当于1g原生药，加乙醇使含醇量达70～75％，搅拌，静置，滤过；滤液回收乙醇至稠膏状。

7、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于在步骤2中，11味主药材加15倍水煎煮2次，每次2小时；合并煎液，滤过，滤液浓缩至1∶1浓度，每ml药液相当于1g原生药，加乙醇使含醇量达70～75％，搅拌，静置，滤过；滤液回收乙醇至稠膏状