CN100536938C - 多孔生物陶瓷支架的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种多孔生物陶瓷支架的制备方法，可用于病变或损伤骨组织的修复，其特点是包括下述步骤：用聚乙烯醇水溶液作粘结剂，与生物陶瓷粉体混合均匀，经过孔板挤压、切断和滚圆，制造球形颗粒，筛分干燥后备用；再取聚乙烯醇水溶液作粘结剂，与上述球形颗粒混合均匀，在模具中模压成型，放入烧结炉烧结。由于本发明采用挤出滚圆造粒法制备生物陶瓷球形颗粒，故所造颗粒球形度高、直径均匀，采用该球形颗粒直接堆积形成多孔结构，所制备的多孔生物陶瓷支架具有无封闭孔隙，孔内连接径与孔隙直径之比大于1.0；另外，本发明用作粘结剂的聚乙烯醇是碳氢氧聚合物，能在高温条件下烧除，保证了所制备的多孔生物陶瓷支架的纯净无残留物。

Description

多孔生物陶瓷支架的制备方法

技术领域

本发明涉及一种多孔生物陶瓷支架的制备方法。

背景技术

对于发生了病变或损伤的骨组织，可以采用自然骨，如同体骨、同种异体骨、异种骨或人工骨进行修复。但是，同体骨修复法属于“拆东墙补西墙”的治疗方法，会给病人造成二次创伤、并且骨修复的数量也受到很大限制。同种异体骨和异种骨又存在疾病传播的潜在危险。而人工骨具有可设计性、可按需生产和易于标准化，从而持久有效地解决骨修复的种种难题。人工骨支架通常采用具有生物相容性的金属、聚合物或陶瓷制成。其中，金属支架具有较高的力学性能，但是游离的金属离子存在潜在危险；聚合物支架具有较高的韧性和易加工性，但是其降解产物有时会导致炎症的发生；陶瓷支架具有良好的生物相容性，但是其脆性是一个不容忽视的缺点。

为了保证软组织与人工骨支架之间的紧密结合，从而发挥人工骨的承载功能，人工骨往往需要制成多孔结构，以利于骨细胞和营养物质在支架内输运并促进新骨生长。具有合适的微孔结构，是多孔支架能否发挥最优成骨效能的关键。微孔结构，主要指孔径大小、孔隙率、孔连通率和孔内连接径等。

添加致孔剂法是一种常用的制备多孔陶瓷支架的方法。文献“公开号为CN1456534A的中国专利”公开了一种可控微结构的多孔生物陶瓷制备方法，该方法利用有机溶剂溶解模具中的塑料球形颗粒，然后灌注陶瓷浆液，最后在高温下烧除塑料颗粒形成多孔支架。该方法在一定程度上实现了孔径、孔内连接径和孔形状的调控，但是该方法存在如下缺点：

(1)该方法所形成的孔内连接径小，甚至孔隙封闭。该方法制备的多孔支架的孔内连接径与球孔孔径之比为0.1～0.7，这就不能让细胞通过狭窄的连通孔向孔内生长，使得某些大孔径的孔隙形同虚设；

(2)有机溶剂和塑料球烧除时产生的残留物有可能对生物陶瓷造成二次污染，增加了多孔生物陶瓷支架作为内植物在临床上应用的风险；

(3)制备多孔陶瓷支架，首先要制备多孔塑料构架物，制备工艺复杂、成本高。

发明内容

为了克服现有技术多孔陶瓷支架孔内连接径与球孔孔径之比小、有残留物以及制备工艺复杂的不足，本发明提供一种多孔生物陶瓷支架的制备方法，该方法制备的多孔生物陶瓷支架孔内连接径大、无污染、制备工艺简单。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案：一种多孔生物陶瓷支架的制备方法，其特征在于包括下述步骤：

(a)采用质量浓度为3～5％的聚乙烯醇水溶液作粘结剂，将重量百分比为10～50wt％的聚乙烯醇水溶液与重量百分比为90～50wt％的生物陶瓷粉体混合均匀，经过孔板挤压、切断和滚圆，制造球形颗粒；

(b)用18～40目分样筛筛选出制备多孔生物陶瓷支架所需的生物陶瓷球形颗粒，干燥后备用；

(c)取10～30wt％质量浓度为3～5％的聚乙烯醇水溶液作粘结剂，与90～70wt％生物陶瓷球形颗粒混合均匀，在振动条件下将球形颗粒填入模具中，模压成型为孔隙直径是70～732μm的多孔生物陶瓷支架；

(d)将经过步骤(c)模压成型的多孔生物陶瓷支架放入烧结炉中，升温速率控制在1～3℃/min，当温度升至350～500℃保温0.5～1.5小时，然后以3～10℃/min的升温速率升至800～1400℃保温2～3小时，然后随炉冷却。

本发明的有益效果是：由于本发明采用挤出滚圆造粒法制备生物陶瓷球形颗粒，故所造颗粒球形度高、直径均匀，采用该球形颗粒直接堆积形成多孔结构，所制备的多孔生物陶瓷支架具有无封闭孔隙、孔径分布范围在70～732μm之间可调节、孔内连接径与孔隙直径之比大于1.0、强度高；另外，本发明采用聚乙烯醇水溶液作粘结剂，由于聚乙烯醇是碳氢氧聚合物，能在高温条件下烧除，保证了所制备的多孔生物陶瓷支架的纯净无残留物；其次，本发明所用设备体积小，粉料利用率高，制备工艺流程更短、简单。

下面结合附图和实施例对本发明作详细说明。

附图说明

图1是本发明多孔生物陶瓷支架的制备方法流程图。

图2是本发明实施例2所制备的多孔生物陶瓷支架照片。

具体实施方式

球形物体的堆积可以直接形成孔隙连通的三维孔结构，而改变球形物体的直径，就可以形成不同孔结构的孔隙。本发明利用生物陶瓷球体的堆积特征，制备孔结构可控的多孔生物陶瓷人工骨支架。

从晶体学的知识可知，球体有14种布拉伐格子的堆积方式(黄昆，固体物理学，人民教育出版社，1966：25。)。对于等径球而言，能实现的堆积方式有简单立方、六角、体心立方和面心立方四种形式。简单立方堆积形成的孔径最大，体心立方堆积形成的孔径最小。实际制造获得的孔径往往在简单立方与体心立方堆积形成的孔径之间。

表1给出了筛网目数、颗粒直径、颗粒堆积方式与孔隙直径的对应关系。

表1 筛网目数、颗粒直径、颗粒堆积方式与孔隙直径的对应关系

 

筛网目数	颗粒直径(μm)	立方堆积孔隙直径(μm)	面心立方堆积孔隙直径(μm)	六角堆积孔隙直径(μm)	体心立方堆积孔隙直径(μm)
						18	1000	732	414	291	155
20	900	659	373	262	139
						24	800	586	331	233	124
26	710	520	294	207	110
						28	630	461	261	183	98
30	600	439	249	175	93
						32	560	410	232	163	87
35	500	366	207	146	77
						40	450	329	186	131	70

参照图1，本发明制备多孔生物陶瓷支架主要包括以下步骤：

(1)制造生物陶瓷球形颗粒。制造球形颗粒是控制孔径大小和孔通性的关键。骨组织工程支架要求孔径为50微米至400微米的微孔，只有制造形状规则的球形颗粒，才能有效设计孔径大小，同时避免封闭孔隙的产生。采用质量浓度为3～5％的聚乙烯醇(以下简称PVA)水溶液作粘结剂，将重量百分比为10～50wt％的PVA水溶液与重量百分比为90～50wt％的生物陶瓷粉体混合均匀，经过孔板挤压、切断和滚圆，制成致密的具有一定强度的微小球形颗粒。用18～40目分样筛筛选出直径为450～1000μm的生物陶瓷球形颗粒干燥后备用。采用PVA作粘结剂的原因有两个：首先，PVA是碳氢氧聚合物，能在高温条件下烧除，有利于保证原材料的纯净；其次，所制得的球形颗粒的室温强度高，有利于成型。采用挤出滚圆造粒法具有颗粒球形度高、直径均匀、强度高、粉料利用率高、设备体积小等优点。传统的喷雾造粒，设备体积大；模压破碎法造粒，颗粒不规则；摇摆法造粒，颗粒强度低。

(2)筛分。采用相邻目数的分样筛筛选球形颗粒，确保球形颗粒直径具有最窄的分布范围。例如采用35目和40目分样筛，可获得直径为450～500微米的球形颗粒；采用18目和20目分样筛，可获得直径为900～1000微米的球形颗粒。

(3)成型。成型过程即是多孔结构形成的过程。按照孔径尺寸要求，选择合适直径的球形颗粒，采用质量浓度为3～5％的PVA水溶液作粘结剂，将重量百分比为10～30wt％的PVA水溶液与重量百分比为90～70wt％的生物陶瓷球形颗粒混合均匀，在振动条件下将颗粒填入模具中，模压成型为孔隙直径为70～732μm的多孔生物陶瓷支架。加压时应根据颗粒的抗压强度选择成型压力，避免颗粒变形或破裂，影响孔径大小和孔通性。

(4)烧结。烧结过程是去除粘结剂并使得支架获得最终强度的必要环节。将经过步骤(3)模压成型的多孔生物陶瓷支架放入烧结炉中，升温速率控制在1～3℃/min，当温度升至350～500℃保温0.5～1.5小时，然后以3～10℃/min的升温速率升至800～1400℃保温2～3小时，然后随炉冷却。慢速升温是为了防止PVA迅速从颗粒中排除时产生微裂纹，降低支架的强度。

实施例1：制备直径大于100μm的多孔生物陶瓷支架。

这种多孔生物陶瓷支架能够保证直径为100μm的破骨细胞通过每一个孔隙。参照表1，选择24～26目分样筛筛选出直径在710～800μm之间的球形颗粒构造支架，支架孔径在110～586μm之间。具体工艺过程如下：

称取质量浓度为5％的PVA水溶液30g作粘结剂，与70g磷酸三钙生物陶瓷粉体混合均匀，采用深圳信谊特制药设备有限公司生产的Mini-250型挤压滚圆造粒机对陶瓷粉体实施孔板挤压、切断和滚圆工艺，制造出磷酸三钙球形颗粒，用24～26目分样筛筛选出直径为710～800μm的磷酸三钙球形颗粒干燥后备用。

称取质量浓度为5％的PVA水溶液10g作粘结剂，与90g磷酸三钙球形颗粒混合均匀，在振动条件下将该球形颗粒填入模具中，模压制成10×10mm的圆柱状多孔生物陶瓷支架。

将上述圆柱状多孔生物陶瓷支架放入烧结炉中，升温速率控制在1℃/min，当温度升至350℃保温1.5小时，然后以5℃/min的升温速率升至1200℃保温2.5小时，然后随炉冷却。

实施例2：制备直径小于400μm的多孔生物陶瓷支架。

这种多孔生物陶瓷支架具有较高的力学性能和骨结合性能。研究表明，孔径大于400μm后，骨的结合力下降。参照表1，选择35～40目分样筛筛选出直径在450～500μm之间的球形颗粒构造支架，支架孔径在70～366μm之间。具体工艺过程如下：

称取质量浓度为3％的PVA水溶液20g作粘结剂，与80g缺钙羟基磷灰石生物陶瓷粉体混合均匀，采用深圳信谊特制药设备有限公司生产的Mini-250型挤压滚圆造粒机对陶瓷粉体实施孔板挤压、切断和滚圆工艺，制造出缺钙羟基磷灰石颗粒，用35～40目分样筛筛选出直径为70～366μm的缺钙羟基磷灰石球形颗粒干燥后备用。

称取质量浓度为3％的PVA水溶液10g作粘结剂，与90g缺钙羟基磷灰石球形颗粒混合均匀，在振动条件下将该球形颗粒填入模具中，模压制成14×8mm的圆柱状多孔生物陶瓷支架。

将上述圆柱状多孔生物陶瓷支架放入烧结炉中，升温速率控制在3℃/min，当温度升至500℃保温0.5小时，然后以3℃/min的升温速率升至800℃保温2小时，然后随炉冷却。

最终制成如图2所示的圆柱状多孔生物陶瓷支架。

实施例3：制备孔隙直径小于800μm的多孔生物陶瓷支架。

这种多孔生物陶瓷支架具有较好的血液流通能力，有利于在血液循环较弱的远离心脏部位实现骨修复。尽管在植入人体内的初期阶段，这种多孔生物陶瓷支架在骨的结合力方面不是最佳的，但是随着成骨细胞在支架上的生长，孔隙直径逐渐变小，骨的结合力会得到加强。参照表1，选择18～20目分样筛筛选出直径在900～1000μm之间的颗粒构造支架，孔径139～732μm之间。具体工艺过程如下：

称取质量浓度为4％的PVA水溶液50g作粘结剂，与50g氧化铝生物陶瓷粉体混合均匀，采用深圳信谊特制药设备有限公司生产的Mini-250型挤压滚圆造粒机对陶瓷粉体实施孔板挤压、切断和滚圆工艺，制造出氧化铝颗粒，用18～20目分样筛筛选出直径为900～1000μm的氧化铝球形颗粒干燥后备用。

称取质量浓度为3％的PVA水溶液15g作粘结剂，与75g氧化铝球形颗粒混合均匀，在振动条件下将该球形颗粒填入模具中，模压制成10×10mm的圆柱状多孔生物陶瓷支架。

将上述圆柱状多孔生物陶瓷支架放入烧结炉中，升温速率控制在2℃/min，当温度升至420℃保温1小时，然后以10℃/min的升温速率升至1400℃保温3小时，然后随炉冷却。

另外，对其他生物陶瓷粉体，如羟基磷灰石、氧化锆、羟基磷灰石与磷酸三钙的混合物都进行了模压成型，均取得了满意的结果。

Claims (3)

1、一种多孔生物陶瓷支架的制备方法，其特征包括下述步骤：

(a)采用质量浓度为3～5％的聚乙烯醇水溶液作粘结剂，将重量百分比为10～50wt％的聚乙烯醇水溶液与重量百分比为90～50wt％的生物陶瓷粉体混合均匀，经过孔板挤压、切断和滚圆，制造球形颗粒；

(b)用18～40目分样筛筛选出制备多孔生物陶瓷支架所需的生物陶瓷球形颗粒，干燥后备用；

(c)取10～30wt％质量浓度为3～5％的聚乙烯醇水溶液作粘结剂，与90～70wt％生物陶瓷球形颗粒混合均匀，在振动条件下将球形颗粒填入模具中，模压成型为孔隙直径是70～732μm的多孔生物陶瓷支架；

(d)将经过步骤(c)模压成型的多孔生物陶瓷支架放入烧结炉中，升温速率控制在1～3℃/min，当温度升至350～500℃保温0.5～1.5小时，然后以3～10℃/min的升温速率升至800～1400℃保温2～3小时，然后随炉冷却。

2、根据权利要求1所述的多孔生物陶瓷支架的制备方法，其特征在于：所述步骤(b)中筛选得到的生物陶瓷球形颗粒，其直径为450～1000μm。

3、根据权利要求1所述的多孔生物陶瓷支架的制备方法，其特征在于：所述的生物陶瓷粉体是羟基磷灰石、磷酸三钙、缺钙羟基磷灰石、氧化铝、氧化锆的任一种，或者是羟基磷灰石与磷酸三钙的混合物。

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