CN100522146C

CN100522146C - 治疗冠心病、心绞痛的中药缓释制剂的制备方法

Info

Publication number: CN100522146C
Application number: CNB2006102007566A
Authority: CN
Inventors: 宋洪涛; 张倩
Original assignee: Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command of PLA
Current assignee: Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command of PLA
Priority date: 2006-07-28
Filing date: 2006-07-28
Publication date: 2009-08-05
Anticipated expiration: 2026-07-28
Also published as: CN1907313A

Abstract

本发明提供了一种治疗冠心病、心绞痛的中药缓释制剂的制备方法，其特征在于：先对三七、红花和川芎这三味中药材用乙醇或水进行提取，再采用大孔吸附树脂进行纯化，分别得到上述三种药材的中间体，再将以上中间体粉末采用多元定时释药技术制备出复方中药舒胸缓释制剂，其包括缓释片和缓释胶囊两种剂型。其口服后可于胃肠道内定时释药，从而使理化性质不同的各药理成分在缓释的同时可以达到同步释放，遵循了中药制剂复方配伍的整体观和用药思想。此外，本发明在工艺方面对方中每味药材根据其本身性质进行了提取纯化，有利于药物疗效的发挥和毒性的降低。

Description

治疗冠心病、心绞痛的中药缓释制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种含有三七、红花和川芎这三味药材精制提取物的治疗冠心病心绞痛的中药缓释制剂的制备方法。

背景技术

冠心病是临床上常见的、多发的且易致命的疾病，给中老年人群的身心健康带来了极大的危害，而且随着生活水平的提高，发病年龄趋于年轻化。冠心病属于中医学“胸痹”、“胸痛”、“真心痛”、“厥心痛”等范围，病机多属本虚标实。临床治疗方法较多，通常运用活血化瘀、益气养阴、理气通痹等方法。在治疗过程中如单纯采用西药治疗，由于药物的副作用肢使患者难以接受，从而为中医药治疗冠心病提供了良好的发展机遇。本发明的目的就是开发一种高效、低毒、质量稳定、具有缓释作用的纯中药制剂。

三七为五加科人参属植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根。主产于我国云南、广西等省区，四川、湖北、江西、广东、贵州等地亦有分布，是我国特产的传统珍贵药材。三七中含有皂苷、氨基酸、多糖、黄酮、挥发油、油脂和微量元素等多种成分。三七总皂苷是三七的有效部位，目前已分离并鉴定了20余种单体皂苷成分。三七总皂苷易溶于水、甲醇、乙醇，能溶于正丁醇，不溶于丙酮、乙醚。三七总皂苷具有明显的降压作用^[20]。三七中皂苷单体与同属植物人参的成分有不少类同之处，但三七皂苷主要是达玛烷型而无齐墩果酸型，且其总皂苷含量比人参中高，总皂苷中各单体比例也与人参不同[²¹]，故两者功效有所差别。根据其苷元结构的不同，三七总皂苷可分为以人参皂苷R_b1为代表的20(S)-原人参二醇型(protopanaxadiol group)和以人参皂苷R_g1为代表的20(S)-原人参三醇型(protopanaxatriol group)。其中主要单体的结构见说明书附图1。

红花为菊科植物红花属植物红花Carthamus tinctorius L.的干燥花。主产于河南封丘、四川简阳、新疆、江苏、浙江等地。红花中含有苷、黄酮、有机酸、氨基酸等多种成分。70年代以来对红花的化学成分进行了广泛的研究，已分离出了200多种化学成分。多数研究证明红花的主要有效成分存在于其水溶性部分。红花黄色素是含有多种有效成分的水溶性混合物，它具有抑制血小板聚集，抑制血栓形成，扩张血管，改善心肌供血，降血压等多种药理学功效。安熙强等从新疆红花中提取红花黄素并进行分离鉴定，认为红花黄色素系查耳酮类化合物，结构与Onodera等于1981年报道的Saffloroin A相吻合。其中羟基红花黄色素A的结构见说明书附图2。

川芎为伞形科植物川芎Ligusticum chuanxiong Hort.的干燥根茎。主产于四川。川芎中含有生物碱、酚类、内酯类、以及中性油类等多种成分。藳本内酯、川芎嗪、阿魏酸是川芎中代表成分。藳本内酯在室温下极不稳定，可发生脱氢、氧化、水解、降解等异构化反应；川芎嗪易升华，含量少，药材中不易检测；阿魏酸约占生药含量的0.1％～0.2％，有顺反异构体，在药材中主要以反式存在。化学名称：4-羟基-5-甲氧基苯丙酸，无色或浅黄色结晶，一般没有挥发性，可溶于热水，乙醇及乙酸乙酯；可缓解心绞痛发作，降低血脂。其中阿魏酸的结构见说明书附图3，4。

近年来的研究表明，舒胸制剂具有明显的保护心肌损伤、改善心肌缺血、降低心肌耗氧量、扩张冠状动脉、增加冠脉血流量等作用，临床用于冠心病心绞痛的治疗，疗效优于复方丹参片和心痛定片。严桂兰用舒胸胶囊治疗315例次冠心病患者，临床观察，对胸痛、胸闷、气短、自汗等症状的改善率为85.00％，结合心电图评价总有效率为85.72％。赵青春用舒胸片治疗122例次冠心病患者，临床观察，对胸痛、胸闷、气短、自汗等症状的改善率为94.26％，结合心电图评价总有效率为90.98％。说明舒胸制剂对于治疗冠心病心绞痛具有较好的效果。目前上市的品种只有片剂、胶囊、颗粒剂和滴丸剂，未见有缓释制剂的研究。

缓释制剂是指与普通制剂比较，药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少(每24小时用药次数从3～4次减少至1～2次)的制剂，由于按制剂设计要求，药物可缓慢地释放进入体内，血药浓度“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度范围(治疗窗)之内以维持疗效。因此，缓释制剂不仅可以提高疗效、降低毒副作用，而且可以减少服药次数，大大提高病人服药的顺应性，使用方便，特别适用于需要长期服药的慢性疾病患者，如心血管疾病、心绞痛、高血压、哮喘等。中医药基本理论的精髓在于强调人体的整体观，注重病因的辩证论治，讲求用药的综合性及其相互间的关系与影响。中药复方的疗效是多成分、多系统、多靶点的综合效应。普通中药口服固体制剂在胃肠道崩解后，各种成分基本上同时释放并同时吸收而发挥作用。由于现在对中药复方有效成分认识有限，很难知道方中有效成分的药动学特征，因而不能根据其药动学参数，确定缓释制剂的释药速度。为了保证原方疗效，使中药缓释制剂中的各种有效成份按相同比例释放可能是一种较好的方法。复方中药中的化学成分相当庞杂，各成分的物理化学性质差异巨大，那么在复方中药缓释制剂的研究过程中如何体现中医药理论的指导作用？如何使性质各异的化学成分在缓释的同时达到同步释放？以及如何对其进行体内外全方位的评价，已成为复方中药缓释制剂研究的难点与热点。

本发明采用一种多元定时释药技术，可以通过片芯中崩解剂的量、不同包衣材料的配比、溶胀层衣膜厚度、控释层衣膜厚度以及包衣液处方中致孔剂的用量等一系列方法，来控制衣层破裂的时间，使药物口服后可在预定的时间崩解释药，从而达到速效和长效的目的。

发明内容

本发明涉及一种治疗冠心病、心绞痛的中药缓释制剂的制备方法。

本发明所提供的治疗冠心病、心绞痛的中药缓释制剂的制备方法，其特征在于：先对三七、红花和川芎这三味中药材用乙醇或水进行提取，再采用大孔吸附树脂进行纯化，分别得到上述三种药材的中间体，再将以上中间体粉末采用多元定时释药技术制备出复方中药舒胸缓释制剂。

本发明涉及2种缓释制剂，一种是采用压制或薄膜包衣技术制成具有不同释药时滞的定时控释片，将其与片芯组合成缓释片；另一种是采用离心造粒法制得微丸，再对微丸进行双层包衣，将控释层增重不同的微丸混合均匀，装入硬胶囊中得到缓释胶囊。这2种剂型的共同特征是：口服后可于胃肠道内定时释药，从而使理化性质不同的各药理成分在缓释的同时可以达到同步释放，遵循了中药制剂复方配伍的整体观和用药思想。此外，本发明在工艺方面对方中每味药材根据其本身性质进行了提取纯化，有利于药物疗效的发挥和毒性的降低。

附图说明

图1为三七皂苷(Panax notoginsenoside)的结构式。

图2为羟基红花黄色素A(Hydroxysafflor yellow A)的结构式。

图3为反式阿魏酸(E-Ferulate Acid)的结构式。

图4为顺式阿魏酸(Z-Ferulate Acid)的结构式。

图5为舒胸缓释片中红花黄色素、三七总皂苷和阿魏酸的体外释放度曲线。

其中：●-红花黄色素 ○-三七总皂苷 ▲-阿魏酸

图6为舒胸缓释胶囊中红花黄色素、三七总皂苷和阿魏酸的体外释放度曲线。

其中：●-红花黄色素 ○-三七总皂苷 ■-阿魏酸

具体实施方式

本发明涉及的治疗冠心病、心绞痛的中药缓释制剂的制备方法，其特征在于：先对三七、红花和川芎这三味中药材用乙醇或水进行提取，再采用大孔吸附树脂进行纯化，分别得到上述三种药材的中间体，再将以上中间体粉末采用多元定时释药技术制备出复方中药舒胸缓释制剂。

对三七、红花和川芎这三味中药材的提取纯化，包括以下步骤：

三七的提取纯化步骤为：取三七药材粉碎，加入5～20倍量(W/V)的20％～70％乙醇，浸泡0.5～5h，回流提取1～3次，每次0.5～5h，将提取液置于旋转式蒸发仪上减压浓缩至含生药量为0.1g·mL^-1；对含生药量为0.1g·mL^-1的三七提取液进行碱性醇沉，具体方法是不断搅拌下向三七提取液中加入无水乙醇或95％乙醇，使其含醇量达70～85％，调节pH值为7～10，在0～35℃的室温下放置6～24h，过滤，回收乙醇，得三七浓缩液。将干树脂与醇提液中三七药材以10∶1～2∶1的质量比上大孔吸附树脂柱，先用约5～20倍床体积(BV)的水进行清洗，弃去水洗液，再用30％～95％乙醇洗脱至完全，收集洗脱液，回收乙醇，超滤，浓缩干燥粉碎后备用。

红花的提取纯化步骤为：取红花药材5～20倍量(W/V)水浸泡30～120min，40～100℃下提取1～3次，每次10～180min，放冷后过滤，即得红花提取液，将提取液置于旋转式蒸发仪上减压浓缩至含生药0.1g·mL^-1，滤过，调节浓缩液的pH值为1.0～7.0，将干树脂与水提液中红花药材以10∶1～2∶1的质量比上大孔吸附树脂柱，静置0.5～2h后，用约5～20倍床体积的pH2.0水进行清洗，弃去水洗液，再用15％乙醇溶液洗脱至完全，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥粉碎后备用。

川芎的提取纯化步骤为：取川芎药材粉碎，加入4～20倍量(W/V)的20～95％乙醇，浸泡30～120min，回流提取1～3次，每次0.5～5h，冷却后抽滤，将提取液置于旋转式蒸发仪上减压浓缩至提取液含生药0.1g·mL^-1，滤过，调节浓缩液的pH值为2.0～9.0，将干树脂与醇提液中川芎药材按5∶1～0.5∶1的质量比上孔吸附树脂柱，静置0.5～2h后，用约2～10倍柱体积的pH3.0水进行清洗，弃去水洗液，再用30～95％乙醇溶液洗脱至完全，收集洗脱液。得到的洗脱液用无水乙醇或95％乙醇调节醇浓度至50％～90％，将聚酰胺与洗脱液中川芎药材按1∶10～1∶80的质量比加入聚酰胺，暗室内摇床振荡6～24h，回收乙醇，浓缩干燥粉碎后备用。

本发明所述的复方中药舒胸缓释制剂包括缓释片和缓释胶囊两种剂型。以下说明它们的制备方法：

所述的复方中药舒胸缓释片，其制备步骤为：取提取纯化后的三七精制提取物粉末1～10份、红花精制提取物粉末1～10份、川芎精制提取物粉末1～20份，混合均匀配得原药，与辅料按3∶5～10混合，过40～120目筛，用10％的淀粉浆做粘合剂，制成软材，过筛制粒，烘干后过筛整粒，外加适量崩解剂与硬脂酸镁，混匀，用冲模压制得片芯，然后对片芯进行包衣，通过调整外包衣层处方可获得不同释药时滞的定时控释片；将片芯和不同释药时滞的控释片组合，制备出定时释药的复方中药舒胸缓释片。

所述的崩解剂可采用内加法、外加法、内外各加一半的方法，崩解剂可以是羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)中的一种或几种混合物。所述的包衣方法可以是薄膜包衣法或压制包衣法，包衣材料可以是聚乙二醇6000、氢化蓖麻油、乙烯-醋酸乙烯共聚物28/250、乙基纤维素、各种型号的聚丙烯酸树脂或上述若干种材料的混合物。

所述的复方中药舒胸缓释胶囊，其制备步骤为：取提取纯化后的三七精制提取物粉末1～10份、红花精制提取物粉末1～10份、川芎精制提取物粉末1～20份，混合均匀配得原药，再将原药与辅料充分混合均匀作为药粉，选择适宜的粘合剂采用离心包衣造粒法制备载药丸芯，载药微丸烘干后，筛取适宜大小的微丸，然后先对微丸进行溶胀层包衣，再对微丸进行控释层包衣，最后称取3～5种包衣微丸适量，混合均匀，装入硬胶囊中，即得可定时释药的复方中药舒胸缓释胶囊。

所述的辅料可以是微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖中的一种或几种混合物。所述的粘合剂可以是羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)溶液中的一种或几种混合物。所述的对微丸进行溶胀层包衣，其包衣材料可以是低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(CC-Na)、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)或上述若干种材料的混合物。所述的对微丸进行控释层包衣，即将微丸分成3～5等份，使控释层的包衣增重分别为0％、5～11％、12～16％、17～19％和20～25％，其包衣材料可以是乙基纤维素水分散体(如，Surelease)、各种型号的聚丙烯酸树脂及上述材料的混合物等。

下面结合实施例进一步说明本发明：

实施例1

取三七药材100克，粉碎，过10目筛，用30％乙醇浸泡1h，回流提取2次，每次40min，两次提取溶剂用量分别为13倍量和11倍量，将提取液减压浓缩至含生药量为1g·mL^-1，不断搅拌下加入95％的乙醇，使其含醇量达85％，以6mol·L^-1 NaOH调节pH值为8.5，室温(10～15℃)放置12h，滤过，回收乙醇，得三七浓缩液。将三七浓缩液按树脂药材比为4∶1上HPD300型大孔吸附树脂柱(大孔吸附树脂的预处理和装柱：将待处理大孔吸附树脂HPD300湿法装柱，先用少量1％氢氧化钠浸泡，洗脱。去离子水洗至pH中性后，再用95％乙醇浸泡，洗脱至流出液加水不呈白色浑浊为止，水洗乙醇，取出备用。在内直径约1cm的细层析柱底部铺一层脱脂棉，湿法装入一定量(以干树脂计)处理过的树脂，待树脂沉降后，上面铺一层脱脂棉，用蒸馏水浸泡，备用。)，树脂径高比为1∶6，以6BV·h^-1的流速上柱吸附，静止1h后，用约10倍床体积的水溶液以15BV·h^-1的流速进行清洗(清洗终点的判断：采用Molish反应，吸取1mL清洗液，加5％的α-萘酚乙醇溶液3滴，摇匀。沿试管壁缓缓加入0.5mL浓硫酸，如在试液与硫酸的交界面处，很快形成紫色环，表明有还原糖类、多糖或苷类的存在。以Molish反应阴性作为清洗终点。)，水洗液弃去；再用70％乙醇溶液以9BV·h^-1的流速进行洗脱至完全(洗脱终点的判断：用8％香草醛硫酸试剂定性检查有无皂苷，若无深红紫色沉淀产生，表示已无皂苷，可停止洗脱。)，收集洗脱液。回收乙醇，超滤，浓缩干燥粉碎后备用。

取红花药材100克，浸泡30min，70℃下温浸两次，每次20min，水量分别为12倍量和10倍量，浸出液放冷，过滤，即得红花提取液。将红花水提液于旋转式蒸发仪上减压浓缩至提取液含生药0.1g·mL^-1，滤过。将HPD400A型大孔吸附树脂湿法装柱(大孔吸附树脂的预处理和装柱同上)，树脂径高比为1∶10，将红花水提液调节pH值为2.0，按树脂药材比为8∶1精密量取适量，以4BV·h^-1的流速上柱吸附，静止1h后，用约10倍床体积的pH2.0的水以10BV·h^-1的流速进行清洗(清洗终点的判断：以Molish反应阴性作为清洗终点。)，水洗液弃去；再用15％乙醇溶液以2BV·h^-1的流速进行洗脱至完全(洗脱终点的判断：应用了HPLC检查法，取洗脱液进样20μL，观察401nm下有无羟基红花黄色素A的吸收峰，若没有，则可停止洗脱。)，收集洗脱液，减压浓缩后置真空干燥箱内干燥，粉碎后备用。

取川芎药材200克，粉碎，过10目筛，70％乙醇浸泡1h，回流提取2h，两次溶剂用量分别为8倍量和6倍量，合并提取液，冷却后抽滤，即得川芎提取液。将川芎醇提液于旋转式蒸发仪上减压浓缩至提取液含生药0.1g·mL-1，滤过。将HPD300型大孔吸附树脂湿法装柱(大孔吸附树脂的预处理和装柱同上)，树脂柱径高比为1∶8，将川芎醇提液调节pH为3.0，按树脂药材比为2∶1精密量取适量，上柱吸附流速为2BV·h^-1，静止1h后，用约3倍床体积的pH3.0的水以10BV·h^-1的流速进行清洗(清洗终点的判断：以Molish反应阴性作为清洗终点。)，水洗液弃去；再后70％乙醇以8BV·h^-1洗脱至完全(洗脱终点的判断：应用了HPLC检查法，取洗脱液进样20μL，观察320nm下有无阿魏酸的吸收峰，若没有，则可停止洗脱。)，收集洗脱液，按照聚酰胺药材比为1∶40加入聚酰胺，暗室内摇床振荡12h。将经摇床振荡后的液体回收乙醇，浓缩干燥粉碎后备用。

将三七、红花和川芎中间体粉末混匀，即得药粉。将药粉与微晶纤维素、羧甲基淀粉钠按3∶5∶2比例混合均匀，过40目筛，用10％淀粉浆做为粘合剂，制成软材，过24目筛，于40℃烘干2h，过20目筛整粒，外加适量羧甲基淀粉钠作崩解剂与硬脂酸镁，混匀，压片，即得片芯。可以分别采用压制包衣法或薄膜包衣法制备复方中药舒胸缓释片。

压制包衣法：将聚乙二醇6000(PEG6000)、氢化蓖麻油(HCO)、乙烯—醋酸乙烯共聚物28/250(EVA28/250)按4∶5∶1比例混匀，置98℃水浴上加热，待熔融后，搅拌15min，混匀后倾倒在表面皿中，密封后于-20℃冷却固化。粉碎，制粒，过筛取40～60目的颗粒备用。将半量的包衣层颗粒置于冲模中，将片芯置于颗粒中央，再将半量包衣层颗粒加入冲模中，包衣层颗粒的用量分别为200mg、220mg、240mg，压片，硬度为70N，得到3种不同包衣量的包衣片。将3种包衣片与素片组合起来，即得定时释药的复方中药舒胸缓释片。

薄膜包衣法：将聚丙烯酸树脂Eudragit RS100和聚丙烯酸树脂Eudragit RL100按4：1比例混合，加入10％丁二酸为致孔剂，加入10％柠檬酸三乙酯(TEC)作为包衣膜的增塑剂，95％的乙醇溶液作为包衣材料的溶媒，配成Eudragit RS 100/Eudragit RL 100(4∶1)浓度为4％的包衣液。将片芯置于包衣锅内，工艺参数：包衣锅转数20～30r·min^-1，喷雾速度2.0mL·min^-1，雾化压力0.5Mpa，包衣温度30～40℃，控制包衣增重为5％，即得定时释药的复方中药舒胸缓释片。

实施例2

将三七、红花和川芎中间体粉末混匀，再与微晶纤维素充分混合均匀作为药粉，以3％羟丙基甲基纤维素(HPMC，5mPas)水溶液为粘合剂，采用离心包衣造粒法制备载药丸芯。工艺参数如下：主机转速200r·min^-1，鼓风流量为10×20L·min^-1，喷气流量15L·min^-1，喷气压力0.5MPa，喷浆泵转速14r·min^-1，供粉机转速18r·min^-1。最后，载药微丸在50℃烘箱中烘干2h，筛取20目～30目微丸备用。

溶胀层包衣液的配制：将HPMC溶于水中，配成0.5％(w/w)的溶液，加入低取代羟丙基纤维素(L-HPC)，使其浓度为3％(w/w)，同时加入十二烷基硫酸钠(SDS)，使其浓度为1.5％(w/w)，搅拌至均匀，即得。控释层包衣液的配制：取乙基纤维素水分散体(Surelease)用水稀释成固含量8％(w/w)，搅拌至均匀，即得。

将丸芯(20～30目)置于微型流化床中，包衣筒出口温度为(37±2)℃，溶胀层包衣液喷液速率为1.5mL·min^-1，控释层包衣液喷液速率为0.5mL·min^-1，吹风机调节频率为25Hz，喷气压力0.25MPa，喷液包衣方式为底喷。以溶胀层包衣液作为内层包衣液，控释层包衣液作为外包衣液，在连续搅拌下进行包衣。将丸芯分为5等份，控制溶胀层包衣增重均为18％，控释层包衣增重分别为0％、9％、15％、18％和20％，每次包衣后经流化干燥10min，包衣完成后置40℃烘箱内干燥2h。等量称取5种包衣微丸，混合均匀，装入硬胶囊中，即得定时释药的复方中药舒胸缓释胶囊。

2种复方中药舒胸缓释制剂中红花黄色素、三七总皂苷和阿魏酸的体外释放研究：

红花黄色素的释放度测定：按《中国药典》2000年版二部溶出度测定法第一法装置，释放介质900mL，温度(37±0.5)℃，转速100r·min^-1，分别于设定时间经0.8μm的微孔滤膜滤过取样，取样量为5.0mL，同时补加5.0mL同温介质。样品溶液于401nm波长处测定吸收度。以样品中实际含量为100％，计算红花黄色素的累积释放百分率。

三七总皂苷的释放度测定：实验装置及方法同“红花黄色素”项下。精密吸取样品溶液5mL移入D₁₀₁型大孔吸附树脂柱上，加水冲洗至无多糖反应为止，再用70％乙醇洗脱，收集洗脱液，蒸干，残渣加甲醇使溶解，定量转移至25mL量瓶内，并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。精密吸取供试品溶液40μL，置于具塞磨口试管中，低温挥去溶剂，加入5％香草醛-冰醋酸溶液0.2mL，高氯酸0.8mL，于水浴60℃保温15min，取出，置冰浴中冷却2～3min，再加入冰醋酸5mL，摇匀，随行试剂空白，于560nm波长处测定吸收度。以样品中实际含量为100％，计算三七总皂苷的累积释放百分率。

阿魏酸的释放度测定：实验装置及方法同“红花黄色素”项下。吸取样品溶液进行HPLC分析，色谱条件为：色谱柱Kromasil C₁₈(200mm×4.6mmID，10μm)；流动相甲醇-0.5％冰醋酸(40∶60)，用三乙胺调节pH值为4.9；流速：1.0mL·min^-1；检测波长280nm；柱温室温。进样10μL定峰面积。以样品中实际含量为100％，计算阿魏酸的累积释放百分率。

分别取复方中药舒胸缓释片和缓释胶囊，在模拟人体胃肠道pH值变化条件下(先在pH1.2条件下实验2h，然后调pH值至6.8继续实验)，进行红花黄色素、三七总皂和阿魏酸的释放度试验，并计算释放度相似因子f₂。结果(见图1，2)表明，在模拟人体胃肠道pH变化条件下，红花黄色素和三七总皂苷的？₂值为83.5，90.1；红花黄色素和阿魏酸的？₂值为70.5，77.3，表明三者在模拟人体胃肠道pH条件下的释放度差异无显著性。而且三者均呈现出明显的缓释特征。

Claims

【权利要求1】一种治疗冠心病、心绞痛的中药缓释制剂的制备方法，其特征在于：先对三七、红花和川芎这三味中药材用乙醇或水进行提取，再采用大孔吸附树脂进行纯化，分别得到上述三种药材的中间体，再将以上中间体粉末采用多元定时释药技术制备出复方中药舒胸缓释制剂；对三七、红花和川芎这三味中药材的提取纯化，包括以下步骤：

(1)三七的提取纯化步骤为：取三七药材粉碎，按照质量∶体积，加入5～20倍量的20％～70％乙醇，浸泡0.5～5h，回流提取1～3次，每次0.5～5h，将提取液置于旋转式蒸发仪上减压浓缩至含生药量为0.1g·mL-1；对含生药量为0.1g·mL-1的三七提取液进行碱性醇沉，具体方法是不断搅拌下向三七提取液中加入无水乙醇或95％乙醇，使其含醇量达70～85％，调节pH值为7～10，在0～35℃的室温下放置6～24h，过滤，回收乙醇，得三七浓缩液；将干树脂与醇提液中三七药材以10∶1～2∶1的质量比上大孔吸附树脂柱，先用5～20倍床体积BV的水进行清洗，弃去水洗液，再用30％～95％乙醇洗脱至完全，收集洗脱液，回收乙醇，超滤，浓缩干燥粉碎后备用；

(2)红花的提取纯化步骤为：按照质量∶体积，取红花药材5～20倍量水浸泡30～120min，40～100℃下提取1～3次，每次10～180min，放冷后过滤，即得红花提取液，将提取液置于旋转式蒸发仪上减压浓缩至含生药0.1g·mL-1，滤过，调节浓缩液的pH值为1.0～7.0，将干树脂与水提液中红花药材以10∶1～2∶1的质量比上大孔吸附树脂柱，静置0.5～2h后，用5～20倍床体积的pH2.0水进行清洗，弃去水洗液，再用15％乙醇溶液洗脱至完全，收集洗脱液，回收乙醇，浓缩干燥粉碎后备用；

(3)川芎的提取纯化步骤为：取川芎药材粉碎，按照质量∶体积，加入4～20倍量的20～95％乙醇，浸泡30～120min，回流提取1～3次，每次0.5～5h，冷却后抽滤，将提取液置于旋转式蒸发仪上减压浓缩至提取液含生药0.1g·mL-1，滤过，调节浓缩液的pH值为2.0～9.0，将干树脂与醇提液中川芎药材按5∶1～0.5∶1的质量比上大孔吸附树脂柱，静置0.5～2h后，用2～10倍柱体积的pH3.0水进行清洗，弃去水洗液，再用30～95％乙醇溶液洗脱至完全，收集洗脱液；得到的洗脱液用无水乙醇或95％乙醇调节醇浓度至50％～90％，将聚酰胺与洗脱液中川芎药材按1∶10～1∶80的质量比加入聚酰胺，暗室内摇床振荡6～24h，回收乙醇，浓缩干燥粉碎后备用。
【权利要求2】根据权利要求1所述的治疗冠心病、心绞痛的中药缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的复方中药舒胸缓释制剂为缓释片；所述的复方中药舒胸缓释片制备工艺的步骤为：取提取纯化后的三七药材的中间体1～10份、红花药材的中间体1～10份、川芎药材的中间体1～20份，混合均匀配得原药，与辅料按3∶5～10混合，过40～120目筛，用10％的淀粉浆做粘合剂，制成软材，过筛制粒，烘干后过筛整粒，外加适量崩解剂与硬脂酸镁，混匀，用冲模压制得片芯，然后对片芯进行包衣，通过调整外包衣层处方可获得不同释药时滞的定时控释片；将片芯和不同释药时滞的控释片组合，制备出定时释药的复方中药舒胸缓释片；所述的崩解剂采用内加法、外加法、内外各加一半的方法，崩解剂是羧甲基淀粉钠CMS-Na、交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP、低取代羟丙基纤维素L-HPC、羧甲基纤维素钠CMC-Na中的一种或几种混合物。
【权利要求3】根据权利要求2所述的治疗冠心病、心绞痛的中药缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的包衣方法为薄膜包衣法或压制包衣法，包衣材料是聚乙二醇6000、氢化蓖麻油、乙烯-醋酸乙烯共聚物28/250、乙基纤维素、各种型号的聚丙烯酸树脂或上述若干种材料的混合物。
【权利要求4】根据权利要求1所述的治疗冠心病、心绞痛的中药缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的复方中药舒胸缓释制剂为缓释胶囊；所述的复方中药舒胸缓释胶囊制备工艺的步骤为：取提取纯化后的三七药材的中间体1～10份、红花药材的中间体1～10份、川芎药材的中间体1～20份，混合均匀配得原药，再将原药与辅料充分混合均匀作为药粉，选择适宜的粘合剂采用离心包衣造粒法制备载药丸芯，载药微丸烘干后，筛取适宜大小的微丸，然后先对微丸进行溶胀层包衣，再对微丸进行控释层包衣，最后称取5种包衣微丸适量，混合均匀，装入硬胶囊中，即得可定时释药的复方中药舒胸缓释胶囊；所述的对微丸进行控释层包衣，即将微丸分成5等份，使控释层的包衣增重分别为0％、5～11％、12～16％、17～19％和20～25％，其包衣材料是乙基纤维素水分散体Surelease、各种型号的聚丙烯酸树脂中的一种或几种混合物；所述的辅料是微晶纤维素、蔗糖、淀粉、乳糖中的一种或几种混合物；所述的粘合剂是羟丙基甲基纤维素HPMC溶液、糖浆、聚乙烯吡咯烷酮PVP溶液中的一种或几种混合物。
【权利要求5】根据权利要求4所述的治疗冠心病、心绞痛的中药缓释制剂的制备方法，其特征在于：所述的对微丸进行溶胀层包衣，其包衣材料是低取代羟丙基纤维素L-HPC、羧甲基淀粉钠CMS-Na、交联聚乙烯吡咯烷酮PVPP、交联羧甲基纤维素钠CC-Na、羧甲基纤维素钙CMC-Ca或上述若干种材料的混合物。