CN100506799C

CN100506799C - [[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基联苯类化合物、合成方法及用途

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Publication number: CN100506799C
Application number: CNB2007100985041A
Authority: CN
Inventors: 周智明; 薛为哲; 余伟发
Original assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Current assignee: Beijing Institute of Technology BIT
Priority date: 2007-04-19
Filing date: 2007-04-19
Publication date: 2009-07-01
Anticipated expiration: 2027-04-19
Also published as: CN101037414A

Abstract

本发明涉及医药技术领域，是具有血管紧张素II AT1受体抑制活性的化学结构新颖的[[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基联苯类化合物及其合成方法用于血管紧张素II受体拮抗剂，其结构式为：式中R₁＝苯乙胺基或N-甲基哌嗪，R₂＝羧基或羧酸钠盐。经实验证明，它们具有很好的血管紧张素II受体抑制活性，可以用于制备治疗心脑血管疾病的药物。

Description

[[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基联苯类化合物、合成方法及用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，是一类具有血管紧张素II AT1受体抑制活性的化学结构新颖的[[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-甲酰胺-1-基]甲基联苯类化合物及其合成方法作为治疗心脑血管疾病的药物。

背景技术

心血管疾病发病率高，并发症多而重，严重威胁人类健康。非肽类血管紧张素AT1受体拮抗剂(ARB)是作用于肾素—血管紧张素系统(RAS)的一类新型抗高血压药，与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)相比，降压作用更显著，更有选择性的阻断RAS，且副作用小，已被列为六大类抗高血压药物之一。

肾素—血管紧张素系统对调节人体血压、体液平衡和电介质平衡方面具有重要的作用，它激活血浆内血管紧张素原生成无升压活性的血管紧张素I(AI，十肽)。AI在血管紧张素转化酶(ACE)作用下，转变为血管紧张素II(AII，八肽)。AII有收缩血管，促进醛固酮分泌的作用，它是高血压的主要诱因之一，在高血压病的生理病理中起着重要作用。血管紧张素II受体有四种亚型，即AT1、AT2、AT3、AT4。以AT1和AT2为主，AT1受体几乎介导血管紧张素II受体的所有病理生理功能。AT2受体亚型目前知道甚少，据认为可能与胚胎发育过程中细胞增殖和分化有关。血管紧张素II受体拮抗剂作为针对RAS系统抗高血压新药，已表现出亲和力强、选择性高、口服有效、半衰期长、耐受性好等优点，作用直接，副作用小。自1994年DuPount/Merck公司研发的第一个非肽类血管紧张素II受体拮抗剂氯沙坦钾在瑞典上市以来，到目前为止相继有缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦等8个单方制剂和3个复方制剂批准上市。已进入临床及临床前阶段的药物有50多个，它们大多是以氯沙坦为先导化合物，进行结构修饰和改造而获得的AT1受体拮抗剂。血管紧张素II受体拮抗剂在临床上的作用包括：抗高血压、抗心力衰竭、抗血栓形成、保护心、脑、肾和血管，另外还具有逆转左心室肥大的作用。最新的研究结果表明，ARB还具有抑制肿瘤生长因子TGF-β的作用。由于ARB降压效果显著，尤其是对心血管疾病的独特疗效，ARB已成为世界卫生组织WHO指定的降压药之一。

发明内容

本发明以已上市的氯沙坦为先导化合物进行结构修饰和改造，设计合成化学结构新颖的[[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基联苯类化合物。结构通式如下：

式中R₁＝苯乙胺基或N-甲基哌嗪，R₂＝羧基，羧酸钠盐或羧酸钾盐。

本发明化合物制备方法如下：

1、合成路线：

2、操作步骤：

在N，N-二甲基甲酰胺中加入化合物A和B，低温条件下加入叔丁醇钾得到化合物C，化合物C和氢氧化钠在甲醇溶液中水解得到化合物D。

本发明可以用于制备治疗心脑血管疾病的各类药物。

本发明的优点是：

本发明化合物化学结构新颖，其血管紧张素II AT1受体抑制活性优于已上市药物氯沙坦，可以用于制备治疗心脑血管疾病的各类药物及其制剂。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明并不只限于下面的例子。

实施例1

中间体4’-{[N-(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}联苯2-羧酸甲酯的制备：向50ml单口烧瓶中加入20ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺(0.7g，2.18mmol)，于冰水浴条件下加入叔丁醇钾(0.26g，2.3mmol)，搅拌30分钟后，加入4’-溴甲基联苯-2-甲酸甲酯(0.7g，2.30mmol)，室温下反应14小时，倒入100ml冷水中，搅拌后用50ml×3乙酸乙酯萃取，合并有机相，100ml×3水洗有机相，无水MgSO₄干燥，减压蒸馏除去乙酸乙酯，残留物用柱色谱分离，洗脱剂为乙酸乙酯，得到白色固体0.85g(1.53mmol)，产率72.0％，熔点：138～140℃；IR(KBr)：3284，3026，2982，1731，1629，1539，1290，1086，832，752，697cm^-1；¹H NMR(CDCl₃)δ_H：1.06(t，J＝7.37Hz，3H)，1.86(m，J＝7.40Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.96(m，J＝8.03Hz，4H)，3.66(s，3H)，3.75(m，J＝6.69Hz，2H)，5.44(s，2H)，6.31(s，1H)，7.07～7.88(m，15H)。

实施例2

条件同实施例1，制备中间体4’-{[N-(N-甲基哌嗪)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}联苯2-羧酸甲酯。化合物物理常数为：白色固体，熔点：151～153℃，产率74.6％；IR(KBr)：3059，2933，2794，2234，1727，1629，1510，1453，1294，1147，1089，910，762，730；¹H NMR(CDCl₃)δ_H：0.97(t，J＝7.32Hz，3H)，1.78(m，J＝7.36Hz，2H)，2.23(s，3H)，2.36(s，4H)，2.65(s，3H)，2.84(t，J＝8.00Hz，2H)，3.44(s，4H)，3.57(s，3H)，5.34(s，2H)，7.00～7.78(m，10H)。

实施例3

化合物4’-{[N-(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}联苯2-甲酸的制备：在50ml的单口烧瓶中加入4’-{[N-(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}联苯2-羧酸甲酯(0.6g，1.1mmol)，40ml甲醇，20ml2mol/L的氢氧化钠溶液，回流反应4小时，减压蒸馏除去甲醇，剩余液体过滤，冷却，用2mol/L的冷盐酸调节至pH6，析出白色固体，过滤，水洗，干燥得到白色固体重0.4g(0.9mmol)，产率68.9％，熔点284～286℃。IR(KBr)：3288，3028，2948，2858，2357，1739，1631，1533，1443，1291，1285，700；¹H NMR(DMSO)δ_H：0.94(t，J＝7.26Hz，3H)，1.76(m，J＝7.40Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.83(t，J＝7.22Hz，4H)，3.47(t，J＝6.45Hz，2H)，5.56(s，2H)，7.09～7.11(d，J＝8.2Hz，2H)，7.18～7.55(m，11H)，7.69～7.62(dd，J＝7.70Hz，1H)，7.88(s，1H)，8.48(d，J＝5.56Hz，1H)，12.7(s，1H)；MS(EI)，m/z：531(M⁺＝1)；元素分析C₃₄H₃₃N₃O₃计算值(％)：C，76.83；H，6.21；N，7.91；实测值(％)：C，76.71；H，6.30；N，7.85。

实施例4

条件同实施例3，制备化合物4’-{[N-(N-甲基哌嗪)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}联苯2-甲酸。化合物物理常数为：白色固体，熔点：252～254℃，产率74.1％；IR(KBr)：2966，2921，2876，2365，1658，1622，1470，1398，1264，772；¹H NMR(DMSO)δ_H：0.96(t，J＝7.32Hz，3H)，1.76(m，J＝7.54Hz，2H)，2.17(s，3H)，2.29(s，4H)，2.50(s，3H)，2.87(t，J＝7.48Hz，2H)，3.44(m，4H)，5.55(s，2H)，7.00(s，1H)，7.10～7.12(d，J＝8.17Hz，2H)，7.28～7.32(t，J＝8.34Hz，4H)，7.40～7.43(t，J＝7.60Hz，1H)，7.50～7.54(t，J＝7.52Hz，1H)，7.67(d，J＝7.56Hz，1H)；MS(EI)，m/z：510(M⁺＝1)；元素分析C₃₁H₃₄N₄O₃计算值(％)：C，72.94；H，6.66；N，10.98；实测值(％)：C，72.81；H，6.76；N，11.10。

实施例5

化合物4’-{[N-(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}联苯2-羧酸钠盐的制备：在25ml的单口烧瓶中加入化合物4’-{[N-(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}联苯2-甲酸0.4g(0.9mmol)，10ml水，搅拌直到化合物溶解，加入NaOH36mg，搅拌30分钟，减压蒸馏除去水分，得到4’-{[N-(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}联苯2-羧酸钠盐0.4g(0.9mmol)，白色固体，产率97％。

实施例6

条件同实施例5，制备化合物4’-{[N-(N-甲基哌嗪)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}联苯2-羧酸钠盐，白色固体，产率97％。

实施例7

化合物4’-{[N-(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}联苯2-羧酸钾盐的制备：在25ml的单口烧瓶中加入化合物4’-{[N-(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}联苯2-甲酸0.4g(0.9mmol)，10ml水，搅拌直到化合物溶解，加入KOH51mg，搅拌30分钟，减压蒸馏除去水分，得到4’-{[N-(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}联苯2-羧酸钾盐0.4g(0.9mmol)，白色固体，产率97％。

实施例8

条件同实施例7，制备化合物4’-{[N-(N-甲基哌嗪)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}联苯2-羧酸钾盐，白色固体，产率97％。

血管紧张素II AT1受体抑制活性测定：

[125I]-Sarl，IIe8-血管紧张素II结合实验

实验是在总体积为250μl的试管中进行的，试管排列在microtitre plate format上。温孵的混合液中包括50μl[125I]-SI血管紧张素II，(80～200pm，70,000～180,000c.p.m)；25μl的取代药物或血管紧张素II来确定非特异性结合(1μM)；温孵的缓冲液：结合血管平滑肌细胞(RASM)细胞膜的实验在下列缓冲液中进行：50mM Tris HCl pH7.4、4.5mM MgCl₂、0.1％小牛血清蛋白、1mMPMSF，0.24 TI unites cm^-1抑肽酶和0.1mg ml^-11，10-菲咯啉。结合鼠肾上腺皮质(RAC)细胞膜的实验在下列缓冲液中进行：50mM Tris HCl pH7.4、4.5mMMgCl₂、0.22％小牛血清蛋白。在某些情况下小牛血清蛋白的浓度可改为0.07％或0.01％。结合实验时首先将100μl膜溶液(7～12μg protein)在温孵的缓冲液中稀释以引发反应。试管温孵在37℃(RASM细胞膜)或22℃(RAC细胞膜)2小时，并不断震荡(Easyshaker，SLT-Labinstruments，A-5082 Grodig，Austria)。结合的和游离的放射性配基同时通过Tomtec细胞收集器和与其相连的滤纸过滤，滤纸事先在0.1％的聚乙烯亚胺(PEI)润湿1小时以降低非特异性结合。使用预洗涤循环中洗掉过量的PEI，细胞膜在4℃被过滤，使用150mM NaCl，50mM Tris HCl pH7.4洗涤滤纸。将滤纸取下并微波加热，膜的那一面向上，微波开到最大功率3×2min。干燥的滤纸放入样品管中，浸渍的薄片用核海高技术有限公司r计数测量仪计数，计数结果通过Sigma-plot软件计算出化合物半抑制浓度(IC50值)。

化合物4’-{[N-(β-苯乙基)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}联苯2-甲酸IC50：0.0676nmol/L

化合物4’-{[N-(N-甲基哌嗪)-[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基}联苯2-甲酸IC50：0.117nmol/L

本发明化学结构新颖的[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基联苯类化合物是一类具有血管紧张素II AT1受体抑制活性的化合物，本发明为深入研究和开发新的治疗心脑血管疾病的药物打下良好基础。

Claims

1、[[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基联苯类化合物，其特征在于结构通式如下：

式中R₁＝苯乙胺基或N-甲基哌嗪，R₂＝羧基或羧酸钠盐。

2、按权利要求1所述的[[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基联苯类化合物的合成方法，其特征在于：

合成路线：

操作步骤：

3、按权利要求1所述的[[(2-n-丙基-4-甲基-1H-苯并咪唑)-6-基]甲酰胺-1-基]甲基联苯类化合物的用途，其特征在于：用于制备治疗心脑血管疾病的各类药物。