CN100491331C - 溴代硝基二羟基二苯醚类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种溴代硝基二羟基二苯醚类化合物及其合成方法，目标化合物是以4，4′-二羟基二苯醚为原料，经三步反应而得到溴代-2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚类化合物，通过选择大肠埃希氏菌、卡拉双球菌对合成的溴代羟基二苯醚进行抑菌活性检测，证实它们对所测试菌种具有优良的抑制效果，其抑菌活性高于国内外广泛使用的广谱抗菌剂三氯新；且该化合物有效避免了卤代羟基二苯醚类杀菌剂在生产和使用过程中有可能生成高毒性二噁英类化合物的缺点，对人和环境非常安全。
Description
技术领域
本发明涉及抗菌剂类药物化合物及其合成方法，具体的，本发明涉及溴代硝基二羟基二苯醚类化合物及其合成方法。
背景技术
天然多溴代-2，2′-二羟基二苯醚(结构式I)具有良好的抑菌活性(Tetrahedron，1981，37，2335；J.Nat.Prod，1995，58，1384)，与天然溴代-2，2′-二羟基二苯醚具有类似基本结构的新化合物同样对多种有害菌具有很强的杀灭作用(有机化学2006，26(10)，1335)。公开号为CN 1281574C的发明专利公开了“一种硝基溴代羟基二苯醚类化合物及其合成方法”，它是通过在溴代-2-羟基二苯醚杀菌剂分子结构中引入一个硝基，而获得一种对环境污染小，原料便宜易得，收率高的抑菌目标物。但该化合物与对照品2，4，4′-三氯-2′-羟基二苯醚相比，其抑菌活性并非令人满意，有的甚至低于对照品，而且该抑菌化合物在使用过程中还有可能产生对人类和环境具有巨大伤害的二噁英类有毒物质。
结构式I
文献(J.Nat.Prod，2001，64，151)报道在分离天然多溴代-2，2′-二羟基二苯醚的同时得到了二噁英，二噁英的生成是由于当醚键邻位分别含有卤素原子和羟基时，在一定条件下发生了分子内的环合反应而形成稳定的六元环结构(反应式如下)。
二噁英没有任何用途，伴随于各种环境介质，是一类持续存在于环境中、难于降解的污染物，它具有极强致癌性和其它多种毒性，1997年2月国际癌症研究中心正式确定二噁英类毒物为一级致癌物(Chemosphere.2000，40，1143)。人体二噁英急性中毒只需0.04mg/kg，严重时可致死亡。2.3.7.8-四氯代二苯并二噁英被称为“地球上毒性最强的毒物”，它的毒性相当于氰化钾的1000倍、氰化钠的130倍、砒霜的900倍、马钱子碱的500倍以上，比黄曲霉素高10倍，比3.4-苯环芘、多氯联苯和亚硝胺还要高数倍(环境与职业医学，2004，21，417)。
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，提供一种溴代硝基二羟基二苯醚类化合物。该化合物的两个羟基都处于醚键的对位，因而不可能通过分子内的环化作用而产生高毒性的二噁英，且抑菌生物活性高，从而有效降低了杀菌剂的用量及毒副作用，成本低，对人和环境都非常安全。
本发明采用的具体技术方案如下：
溴代硝基二羟基二苯醚类化合物，其特征在于目标化合物为溴代-2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚类化合物，它具有如下结构式(II)表示的通式：
其中，m的取值为0、1或2，
n的取值为1或2。
本发明所述溴代硝基二羟基二苯醚类化合物的合成方法按如下工艺步骤进行：
第一步 中间体2-硝基-4，4′-双乙酰氧基二苯醚的合成
在100mL的三颈瓶中分别加入4，4′-二羟基二苯醚、乙酸酐(≥98.5％)，其摩尔比为1:3～5，加热回流，以TLC监测反应进程，反应完后，将溶液冷却至室温，再在溶液中加入乙酸酐(≥98.5％)、浓HNO3(65％)，其摩尔比为3～5:2，室温反应，TLC检测反应终点，反应完后，用饱和NaHCO3调节溶液pH为5-6，再用乙酸乙酯萃取水溶液，分出有机层，用无水CaCl2干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，得褐色颗粒状物质，产率80.0～88.0％。
第二步 中间体2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚的合成
在100mL三颈瓶中加入2-硝基-4，4′-双乙酰氧基二苯醚、20％NaOH溶液、乙醇，其摩尔比为1:10～20:5～10，加热回流，以TLC监测反应进程，反应完后，用浓HCl调pH为1-3，再用乙酸乙酯萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，得黑褐色颗粒状粗品，粗品经柱色谱分离，得到浅棕色固体物质，产率90.0～94.5％。
第三步 目标化合物溴代-2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚的合成
在100mL三颈瓶中加入2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚、冰乙酸，其摩尔比为1:20～80，加热至回流，再按目标分子中溴原子数与底物摩尔比为1:1.1～4.4:20～80将液溴、冰乙酸的混合溶液滴入三颈瓶中，TLC检测反应终点，反应至红色基本褪去，以3％～5％Na2S2O3水溶液洗涤除去未反应的溴，干燥，蒸除溶剂，得浅黄色固体粗品，粗品用石油醚重结晶得目标化合物，产率60.0％～80.0％。
本发明所述目标化合物溴代-2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚类化合物抑菌活性的测定方法如下：
1、抑菌实验操作方法：
在4.5mL的液体培养基中加入0.5mL的各菌液，摇瓶培养16h使细菌活化后并测定其OD值后，再分别加入溴代-2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚，使其在培养液中的终浓度为5ppm，再次进行摇瓶培养，分别培养16h后再次测定其OD值，根据OD值的变化计算细菌相对生长速率，最后计算抑制率。抑制率＝(空白样细菌生长速率-加入溴代-2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚后细菌生长速率)/空白样细菌生长速率。
2、抑菌实验菌种和培养基：
菌种：大肠埃希氏菌；卡拉双球菌
抑菌实验培养基组成：蛋白胨1％，牛肉膏0.3％，NaCl0.5％，pH＝7.2。
本发明的有益效果表现在：
1、本发明在原有溴代二羟基二苯醚杀菌剂分子的基础之上，引入硝基，并将两个羟基设计在醚键的对位，既有效避免了因分子内的环化作用而产生高毒性的二噁英，又提高了抑菌生物活性，从而有效降低了杀菌剂的用量及毒副作用，成本低，对人和环境都非常安全。
2、本发明通过选用大肠埃希氏菌或卡拉双球菌对合成的抗菌剂进行抑菌活性检测，结果表明溴代-2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚类化合物对所测试菌种具有优良的抑制效果，其抑菌活性高于国内外广泛使用的广谱抗菌剂三氯新。
具体实施方式
实施例1：中间体2-硝基-4，4′-双乙酰氧基二苯醚的合成
在一带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝管的100mL三颈瓶中分别加入2.54g(0.0126mol)4，4′-二羟基二苯醚，4.84g(0.04674mol)乙酸酐(≥98.5％)，加热回流，以TLC监测反应进程，反应完后，将溶液冷却至室温，再在溶液中加入4.85g(0.0468mol)乙酸酐(≥98.5％)，搅拌均匀，缓慢滴加2.44g(0.0252mol)浓HNO3(65％)，室温反应，TLC检测反应终点，反应完后，用饱和NaHCO3调节溶液pH为5-6，再用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水溶液，分出有机层，用无水CaCl2干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，得褐色颗粒状物质，产率82.0％。
实施例2：中间体2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚的合成
在一带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝管的100mL三颈瓶中加入4.17g(0.0126mol)2-硝基-4，4′-双乙酰氧基二苯醚，20％NaOH溶液30ml，3ml乙醇，加热回流，以TLC监测反应进程，反应完后，用浓HCl调pH为1-3，再用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水溶液，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，得黑褐色颗粒状粗品，粗品经柱色谱分离，得到浅棕色固体物质，产率90.0％。
实施例3：目标化合物3-溴-2′-硝基-4，4′-二羟基二苯醚的合成与生物活性的检测
在一带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝管的100mL三颈瓶中加入0.50g(0.0020mol)2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚、2.64g(0.04mol/L)冰醋酸，加热至回流，将0.37g(0.0023mol)液溴溶于2.64g(0.04mol/L)冰醋酸，缓慢滴入三颈瓶中，回流下反应，TLC检测反应终点，反应至红色基本褪去，冷至室温，用NaHCO3调pH5-6，以3％～5％Na2S2O3水溶液洗涤除去未反应的溴，干燥，蒸除溶剂，粗品经石油醚重结晶，得浅黄色晶体目标物，产率75.0％；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：5.343(s，1H，OH)，5.512(s，1H，OH)，6.919(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H，ArH)，6.970(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.012(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，7.062(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H，ArH)，7.126(d，J＝2.8Hz，1H，ArH)，7.445(d，J＝2.8Hz，1H，ArH)；IR(KBr)νmax：3362，1526，1383，900，825，676cm-1；MS m/z(％)：326(M+，100)。
根据本发明所述抑菌活性测试方法，测定出本目标物对大肠埃希氏菌、卡拉双球菌的抑制率分别为166％、210％(对照物三氯新对大肠埃希氏菌、卡拉双球菌的抑制率分别为118％、157％)，抑制率＝100％时，表示细菌的数目在培养过程中没有增加，抑菌剂的存在完全控制住了细菌的生长；抑制率>100％时，表示细菌的数目减少了，抑菌剂对细菌有杀灭作用。可以看出，3-溴-2′-硝基-4，4′-二羟基二苯醚的杀菌能力明显强于三氯新。
实施例4：目标化合物3，5-二溴-2′-硝基-4，4′-二羟基二苯醚的合成与生物活性的检测
在一带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝管的100mL三颈瓶中加入0.50g(0.0020mol)2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚、5.28g(0.08mol)冰醋酸，0.1g碘单质，加热至回流，将0.70g(0.0044mol)液溴溶于5.28g(0.08mol)冰醋酸，缓慢滴入三颈瓶中，回流下反应，TLC检测反应终点，反应至红色基本褪去，冷至室温，用NaHCO3调pH5-6，以3％～5％Na2S2O3水溶液洗涤除去未反应的溴，干燥，蒸除溶剂，粗品经石油醚重结晶，得浅黄色晶体目标物，产率73.0％；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：5.357(s，1H，OH)，6.687(s，1H，OH)，7.015(d，J＝8.8Hz，1H，Ar-H)，7.100(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H，ArH)，7.117(s，2H，ArH)，7.468(d，J＝2.8Hz，1H，ArH)；IR(KBr)νmax：3321，1529，1320，927，826，677cm-1；MS m/z(％)：405(M+，100)。
根据本发明所述抑菌活性测试方法，测定出本目标物对大肠埃希氏菌、卡拉双球菌的抑制率分别为149％、373％(对照物三氯新对大肠埃希氏菌、卡拉双球菌的抑制率分别为118％、157％)，可以看出，3，5-二溴-2′-硝基-4，4′-二羟基-二苯醚的杀菌能力明显强于三氯新。
实施例5：目标化合物3，5，3′-三溴-6′-硝基-4，4′-二羟基二苯醚的合成与生物活性
在一带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝管的100mL三颈瓶中加入0.50g(0.0020mol)2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚、7.92g(0.12mol)冰醋酸，0.05g(0.0002mol)碘单质，加热至回流，将1.06g(0.0066mol)液溴溶于7.92g(0.12mol)冰醋酸，缓慢滴入三颈瓶中，回流下反应，TLC检测反应终点，反应至红色基本褪去，冷至室温，用NaHCO3调pH5-6，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水溶液，以3％～5％Na2S2O3水溶液洗涤除去未反应的溴，然后水洗三次，分出有机层，干燥，蒸除溶剂，粗品经石油醚重结晶，得浅黄色晶体目标物，产率62.3％；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：5.412(s，1H，OH)，5.987(s，1H，OH)，7.165(s，1H，Ar-H)，7.209(s，1H，Ar-H)，7.539(s，2H，Ar-H)；IR(KBr)νmax：3452，1515，1466，1342，906，883，807，744cm-1；MS m/z(％)：484(M+，100)。
根据本发明所述抑菌活性测试方法，测定出本目标物对大肠埃希氏菌、卡拉双球菌的抑制率分别为115％、202％(对照物三氯新对大肠埃希氏菌、卡拉双球菌的抑制率分别为118％、157％)，可以看出，3，5，3′-三溴-6′-硝基-4，4′-二羟基二苯醚的杀菌能力强于三氯新。
实施例6：目标化合物3，5，3′，5′-四溴-2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚的合成与生物活性
在一带有磁力搅拌器，温度计和回流冷凝管的100mL三颈瓶中加入0.50g(0.0020mol)2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚、10.56g(0.16mol)冰醋酸，0.05g(0.0002mol)碘单质，加热至回流，将1.40g(0.0088mol)液溴溶于10.56g(0.16mol)冰醋酸，缓慢滴入三颈瓶中，回流下反应，TLC检测反应终点，反应至红色基本褪去，冷至室温，用NaHCO3调pH5-6，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水溶液，以3％～5％Na2S2O3水溶液洗涤除去未反应的溴，然后水洗三次，分出有机层，干燥，蒸除溶剂，粗品经石油醚重结晶，得黄色晶体目标物，产率60.0％；1HNMR(CDCl3，400MHz)δ：5.803(s，1H，OH)，5.997(s，1H，OH)，7.152(s，1H，Ar-H)，7.201(s，2H，Ar-H)；IR(KBr)υmax：3468，1538，1443，1216，930，858，799cm-1；MS m/z(％)：563(M+，100)。
根据本发明所述抑菌活性测试方法，测定出本目标物对大肠埃希氏菌、卡拉双球菌的抑制率分别为108％、185％(对照物三氯新对大肠埃希氏菌、卡拉双球菌的抑制率分别为118％、157％)，可以看出，本目标物的杀菌能力与三氯新基本相当。
Claims (2)
1、溴代硝基二羟基二苯醚类化合物，其特征在于目标化合物为溴代-2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚类化合物，它具有如下结构式(II)表示的通式：
其中，m的取值为0、1或2，
n的取值为1或2。
2、一种如权利要求1所述溴代硝基二羟基二苯醚类化合物的合成方法，其特征在于按如下工艺步骤进行：
第一步中间体2-硝基-4，4′-双乙酰氧基二苯醚的合成
在100mL的三颈瓶中分别加入4，4′-二羟基二苯醚、≥98.5％的乙酸酐，其摩尔比为1∶3～5，加热回流，以TLC监测反应进程，反应完后，将溶液冷却至室温，再在溶液中加入≥98.5％的乙酸酐、65％的浓HNO3，其摩尔比为3～5∶2，室温反应，TLC检测反应终点，反应完后，用饱和NaHCO3调节溶液pH为5-6，再用乙酸乙酯萃取水溶液，分出有机层，用无水CaCl2干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，得褐色颗粒状物质，产率80.0～88.0％；
第二步中间体2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚的合成
在100mL三颈瓶中加入2-硝基-4，4′-双乙酰氧基二苯醚、20％ NaOH溶液、乙醇，其摩尔比为1∶10～20∶5～10，加热回流，以TLC监测反应进程，反应完后，用浓HCl调pH为1-3，再用乙酸乙酯萃取，分出有机层，用无水硫酸钠干燥过夜，过滤，减压除去溶剂，得黑褐色颗粒状粗品，粗品经柱色谱分离，得到浅棕色固体物质，产率90.0～94.5％；
第三步 目标化合物溴代-2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚的合成
在100mL三颈瓶中加入2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚、冰乙酸，其摩尔比为1∶20～80，加热至回流，再按目标分子中溴原子数的不同，采用2-硝基-4，4′-二羟基二苯醚底物、液溴、冰乙酸的摩尔比为1∶1.1～4.4∶20～80的比例，将液溴、冰乙酸的混合溶液滴入三颈瓶中，TLC检测反应终点，反应至红色基本褪去，以3％～5％ Na2S2O3水溶液洗涤除去未反应的溴，干燥，蒸除溶剂，得浅黄色固体粗品，粗品用石油醚重结晶得目标化合物，产率60.0％～80.0％。
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