CN100491326C - 一种3-羟基烯酸衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
一种3-羟基烯酸衍生物及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种3-羟基烯酸衍生物及其制备方法与应用。本发明所提供的3-羟基烯酸衍生物,结构如式I或式II所示,R1是氢、烷基等,R2为氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基以及C4-C30酰基等;R3代表氢、苯基、单取代或多取代的苯基等;X代表未取代或者单、多取代的亚甲基,n=0-5。本发明利用原料的固有手性,结合烯烃交叉复分解反应(Cross-metathesis)的优势,既确保了目标产物3-羟基酸的光学纯度又能快速建立化合物库、丰富化合物种类,同时还能够克量级制备目标化合物,为进一步大量制备奠定了一定的基础。
Description
技术领域
本发明涉及一种3—羟基烯酸衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
烯类化合物的交叉复分解反应(Olefin Cross-metathesis)是构建碳碳键的一种有效手段。近年来,随着各种此类催化剂的不断开发,使催化剂的回收再利用成为可能,不仅催化活性显著提高、反应时间逐步缩短、所需反应温度亦大幅度下降而且对底物所含官能团的敏感度有所降低。
(R)-或(S)-3-羟基酸片段是糖脂、环肽等天然产物中常见的片段,它不仅存在于所有的类脂A(Lipid A)分子中,还参与构建了sulfobacin A,lobatamide C等天然产物的分子骨架。综合文献报道,其合成方法有三种最为常见:有机金属试剂对光学纯环氧类化合物的加成反应、β—酮酸酯的不对称还原以及外消旋β—羟基酯的动力学拆分。因第一种方法对底物有较高要求(lowfunctional group tolerability)、适用范围窄,且不便于制备中间体,所以每合成一种(R)-或(S)-3-羟基酸都要从“源头”做起,效率低、不利于制备化合物库;而受底物取代基等因素的影响,第二种和第三种方法均不能确保所得产物为光学纯(R)-或(S)-3-羟基酸;并且,这三种方法均不能在引入羰基等官能团方面有效的发挥作用。
发明内容
本发明的目的是提供一种3—羟基烯酸衍生物及其制备方法。
本发明所提供的3—羟基烯酸衍生物,结构如式I或式II所示,
(式I) (式II)
其中,R’、R”为烷基,m为2—30的整数;
R2为氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、C4-C30酰基、苯甲基、甲基、三取代的硅基、二氢吡喃或苄氧羰酰基;
R3代表氢、苯基、单取代或多取代的苯基、苯甲基、单取代或多取代的苯甲基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、单取代或未取代的苯乙酰基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基;
X代表未取代或者单、多取代的亚甲基,n=0-5的整数。
其中,R1优选为H,C2-C30的烷基,未取代或单取代以及多取代苯基,或者任何一个或多个亚甲基被羟基、卤素、羧基、酯基取代的烷基。
R2优选为H,C4-C30酰基,乙酰基、三取代的硅基。
R3优选为苯甲基、单取代或多取代的苯甲基、单取代或未取代的苯乙酰基。
式I或式II中R1为H的烯酸衍生物,可以由化合物和进行相应的衍生化反应制备得到。利用羧基的反应活性,可以完成R3基团的引入,如此烯酸与溴化苄、乙醇等发生酯化反应后可引入苯甲基、乙基等基团;然后,通过醚化和酯化等反应向所得烯酯的羟基上引入R2基团,如在碱的作用下,叔丁基二甲基氯硅烷、乙酸酐等可与其发生反应,引入叔丁基二甲基硅基和乙酰基等基团。
R1不为H时,此类3—羟基烯酸衍生物的制备方法,是将式IV结构或式V结构的化合物与式VI结构的烯烃在烯类化合物的交叉复分解反应催化剂作用下进行反应,得到所述式I或式II的3—羟基烯酸衍生物;
(式IV) (式V) (式VI)
这里,R2为氢、甲酰基、乙酰基、丙酰基、C4-C30酰基、苯甲基、甲基、三取代的硅基、二氢吡喃或苄氧羰酰基;
R3代表氢、苯基、单取代或多取代的苯基、苯甲基、单取代或多取代的苯甲基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、单取代或未取代的苯乙酰基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基;
X代表未取代或者单、多取代的亚甲基,n=0-5;
其中,R’、R”为烷基,m为2—30。
在上述制备反应中,常用的烯类化合物的交叉复分解反应催化剂为可用于烯类化合物的交叉复分解反应的金属钌催化剂、可用于烯类化合物的交叉复分解反应的金属钼催化剂、结构如式VII的Grubbs'1stcatalyst,或者结构如式VIII的Grubbs'2ndcatalyst;
这里,Mes为C6H2-2,4,6-(CH3)3。
反应中催化剂的用量为式IV或式V化合物的0.1mol%—25mol%;反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、苯或三氯甲烷;反应的温度为0—220℃。
本发明另一个目的是提供本发明3—羟基烯酸衍生物的用途。
本发明烯酸衍生物是一种反应性能良好的反应中间体,最简单的,通过钯/碳催化氢化等加氢还原方法,即可得到具有重要应用价值的(R)或(S)-3-羟基酸衍生物。
本发明提供了一类3-羟基烯酸衍生物及其制备方法,所用原料的固有手性和温和的反应条件为最终产物的光学纯度提供了保证,可广泛应用于糖脂如类脂A、环肽等天然产物的合成。本发明利用原料的固有手性,结合烯类化合物的交叉复分解反应(Olefin Cross-metathesis)的优势,既确保了目标产物3-羟基烯酸的光学纯度,又能快速建立化合物库、丰富化合物种类,同时还能够克量级制备目标化合物,为进一步大量制备奠定了一定的基础。
附图说明
图1、图2和图3分别为(S)-3-羟基-4-十四烯酸苯甲酯的核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱图;
图4、图5和图6分别为(S)-3-羟基-14-甲酯-4-烯-1,14-十四二酸苯甲酯的核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱图。
具体实施方式
在本发明中,式I与式II化合物互为对映异构体,一个为(R)-构型,另一个为(S)-构型,可以利用烯烃交叉复分解反应来进行制备,具体的反应方程式如下:
其中,的合成方法如下所示:
0℃下避光,向2-脱氧-D-核糖(25克)(购于上海元吉化工有限公司)的水溶液(1.5升)中缓慢滴加29毫升液溴(购于北京化学试剂公司),室温反应16小时后于40℃减压浓缩得到棕色糖浆。将此糖浆溶于125毫升浓度约30%的氢溴酸—醋酸溶液,室温搅拌过夜后浓缩,所得糖浆溶于浓度为50%醋酸水溶液250毫升,向其中分批投入锌粉75克,反应三小时后抽滤,滤液浓缩可得到白色固体,将其溶于200毫升水中用氢氧化钾调pH=10,搅拌过夜后过滤,滤液浓缩后用浓盐酸调pH=2,经乙酸乙酯萃取后即可得到(S)-3-羟基-4-戊烯酸粗品。
以(S)或(R)-3-羟基-4-戊烯酸为原料进行衍生化反应时,可以先利用其羧基的反应活性,采用酯化反应等等引入取代基R3,如苯基、单取代或多取代的苯基、苯甲基、单取代或多取代的苯甲基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、单取代或未取代的苯乙酰基、叔丁基二甲基硅基、三甲基硅基或者叔丁基二苯基硅基等;优选的R3为苯甲基、单取代或多取代的苯甲基、单取代或未取代的苯乙酰基。
然后,以为原料利用酯化和醚化反应等进行羟基的保护,即引入R2基团,如甲酰基、乙酰基、丙酰基、C4-C30酰基、苯甲基、甲基、三取代的硅基、二氢吡喃或苄氧羰酰基等羟基保护基团;优选的R2为C4-C30酰基,乙酰基、三取代的硅基。
本发明烯酸衍生物中R1的引入,与另外一个反应原料式VI结构的烯烃结构有关,根据式VI结构的烯烃中取代基R4的不同,可以得到带有不同R1取代基的本发明烯酸衍生物,在上述反应中,目的产物的构型与反应原料式IV化合物相关,反应机理如下:
反应所用的催化剂为烯类化合物的交叉复分解反应(Olefin Cross-metathesis)催化剂,常用的可以(PR3)2(X)2Ru=CHR1为基础来表达(the ruthenium-based catalyst)((1)M.S.Sanford,J.A.Love,R.H.Grubbs,J.Am.Chem.Soc.2001,123,6543-6554比较了此类催化剂的催化活性以及稳定性等;(2)S.B.Garber,J.S.Kingsbury,A.H.Hoveyda,J.Am.Chem.Soc.2000,122,8168-8179,提到可回收的树状催化剂;(3)J.S.Kingsbury,J.P.A.Harrity,A.H.Hoveyda,J.Am.Chem.Soc.1999,121,791-799,提到一类可回收的催化剂;(4)T.M.Trnka,R.H.Grubbs,Acc.Chem.Res.2001,34,18-29,提到此类反应以及催化剂的历史以及发展情况;(5)R.R.Schrock,J.S.Murdzek,G.C.Bazan,J.Am.Chem.Soc.1990,112,3875-3878,提到另一种能用于此类反应的催化剂含钼(Mo)被称为“Schrock试剂”),如式VI和式VII结构的Grubbs'1stcatalyst和Grubbs'2ndcatalyst(式VIII中Mes为C6H2-2,4,6-(CH3)3),以及其它可以用于烯类化合物的交叉复分解反应(Olefin Cross-metathesis)如含金属钌(Ru)、钼(Mo)等的催化剂。催化剂用量为式IV或式V化合物的0.1mol%—25mol%。
反应溶剂包括二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、苯和三氯甲烷等常用溶剂。反应温度比较宽泛,为0—220℃之间。
反应进程可以采用TLC方法来监控,反应结束后,将反应物浓缩,然后经柱色谱纯化(石油醚:乙酸乙酯体积比=20:1—3:1,硅胶柱)即可得到式I和式II化合物。
以下以具体的实施例来描述本发明烯酸衍生物的合成:以3-羟基-4-戊烯酸为原料进行衍生化反应,得到相应的R1为H的本发明烯酸衍生物;进一步,以R1为H的烯酸衍生物,通过烯类化合物的交叉复分解反应,得到带有不同取代基的本发明烯酸衍生物。
实施例1、(S)-3-羟基-4-戊烯酸苯甲酯的合成
向(S)-3-羟基-4-戊烯酸粗品(1.16g,10mmol)的丙酮(15mL)溶液中加入三乙胺(2.11mL,1.5equiv.)后冷至0℃,向其中缓慢滴加溴化苄(1.45mL,1.2equiv.),室温反应12小时,浓缩后柱色谱纯化(硅胶柱,石油醚:乙酸乙酯体积比为7:1—5:1作为流动相)(硅胶购于青岛海洋化工有限公司,石油醚(60-90℃)和乙酸乙酯购于北京化学试剂公司),得到油状物1.70克,产率82.4%。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.50-7.30(m,5H),5.95-5.80(m,1H),5.30(dd,J=18.6Hz,1H),5.15(s,2H),5.11(dd,J=3.11Hz,1H),4.60-4.51(m,1H),3.05(brs,1H),2.70-2.50(m,2H);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 172.00,138.79,135.56,128.64,128.42,128.33,115.51,68.96,66.61,41.29.
实施例2、(S)-3-O-乙酰基-4-戊烯酸苯甲酯的合成
将(S)-3-羟基-4-戊烯酸苯甲酯(206毫克,1.0mmol)与吡啶(0.242毫升,3equiv.)以及乙酸酐(0.142毫升,1.5equiv)的混和液在室温下搅拌过夜,乙酸乙酯稀释后用水洗3次,无水硫酸钠干燥后浓缩,柱层析纯化(硅胶柱,石油醚:乙酸乙酯体积比为50:1作为流动相)(硅胶购于青岛海洋化工有限公司,石油醚(60-90℃)和乙酸乙酯购于北京化学试剂公司),得到产物240.2毫克,产率96%。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.37-7.32(m,5H),5.87-5.77(m,1H),5.70-5.66(m,1H),5.32-5.13(m,4H),2.78-2.62(m,2H),1.98(s,3H);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 169.83,169.61,135.65,134.93,128.53,128.42,128.37,117.64,70.76,66.57,39.42,20.98.
实施例3、(S)-3-O-叔丁基二甲基硅基-4-戊烯酸苯甲酯的合成
将(S)-3-羟基-4-戊烯酸苯甲酯(154.5毫克,0.75mmol)和咪唑(128毫克,1.88mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺2.5毫升中,向其中分批投入叔丁基二甲基氯硅烷(147毫克,0.97mmol),6小时后加水20毫升,乙酸乙酯萃取,萃取液经无水硫酸钠干燥后浓缩,柱层析纯化(硅胶柱,石油醚:乙酸乙酯体积比为50:1作为流动相)(硅胶购于青岛海洋化工有限公司,石油醚(60-90℃)和乙酸乙酯购于北京化学试剂公司),得到产物155mg,产率87.5%。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.32-7.26(m,5H),5.80-5.74(m,1H),5.20-5.00(m,4H),4.58-4.56(m,1H),2.59-2.41(m,2H),0.83(s,9H),0.00(s,6H);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 170.85,140.26,135.92,128.53,128.32,128.21,114.74,70.89,66.29,43.71,25.78,18.10,-4.37,-5.06;IR(KBr film)2956,2929,2857,1740,1472,1254,1171,1120,1080,837cm-1;
HRFAB-MS m/e[(M+H+)]calcd for C18H29O3SiNa 321.1880,found 321.1884.
实施例4、(S)-3-羟基-4-十四烯酸苯甲酯的合成(式I中R1为壬烷基,R2为氢,R3为苯甲基,n=0)
氮气保护条件下,用注射器向Grubbs'2nd Catalyst(106.1毫克,0.125mmol,0.5mol%)(购于Aldrich公司)的无水二氯甲烷(氢化钙干燥处理,50毫升)溶液中滴加α-十一碳烯烃11.5毫升(7.5mmol)(购于TCI公司)—(S)-3-羟基-4-戊烯酸苯甲酯4.97克(25mmol)—二氯甲烷溶液(氢化钙干燥处理,35毫升),40℃下反应过夜,浓缩后柱色谱纯化(硅胶柱,石油醚:乙酸乙酯体积比为20:1作为洗脱液)(硅胶购于青岛海洋化工有限公司,石油醚(60-90℃)和乙酸乙酯购于北京化学试剂公司),得到油状产物(S)-3-羟基-4-十四烯酸苯甲酯6.30克,产率79%。
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 172.07,135.68,132.84,130.52,128.60,128.33,128.26,68.98,66.47,41.81,32.17,31.92,29.59,29.36,29.31,29.19,29.06,22.71,14.15.
ESI-MS calculated for C21H32O 3332.3(M+),found 355.3(M+Na+).
HRFAB-MS m/e[(M+Na+)]calcd for C21H32O3Na 355.2244,found 355.2240.
表明所得化合物结构正确。
图1、图2和图3分别为(S)-3-羟基-4-十四烯酸苯甲酯的核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱图。
实施例5:(S)-3-羟基-14-甲酯-4-烯-1,14-十四二酸苯甲酯的合成(通式I-1中R1为壬酸甲酯-9-烷基,R2为氢,R3为苯甲基,n=0)
氮气保护条件下,用注射器向Grubbs'2nd Catalyst(4.1毫克,0.005mmol,1.0mol%)(购于Aldrich公司)的无水二氯甲烷(氢化钙干燥处理,10毫升)溶液中滴加10-烯-十一酸甲酯300毫克(1.5mmol)(3.0equiv)(购于汕头西陇化工有限公司)—(S)-3-羟基-4-戊烯酸苯甲酯103毫克(0.5mmol)—二氯甲烷溶液(氢化钙干燥处理,10毫升),40℃下反应过夜,浓缩后柱色谱纯化(硅胶柱,石油醚:乙酸乙酯体积比为3:1作为流动相)(硅胶购于青岛海洋化工有限公司,石油醚(60-90℃)和乙酸乙酯购于北京化学试剂公司),得到蜡状产物156毫克,产率85%。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.36-7.32(m,5H),5.73-5.65(m,1H),5.51-5.44(m,1H),5.15(s,2H),4.54-4.50(m,1H),3.66(s,2H),2.78-2.58(m,3H),2.32-2.27(t,J=7.4Hz,2H),2.03-1.97(q,J=13.32,2H),1.63-1.58(m,2H),1.34-1.26(m,10H);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 174.30,172.08,135.65,132.82,130.50,128.60,128.34,128.25,68.96,66.47,51.43,41.75,34.08,32.09,29.21,29.15,29.09,29.02,28.96,24.91;
IR(KBr film)2925,2854,1736,1166,970cm-1;
HRFAB-MS m/e[(M+Na+)]calcd for C22H32O5Na 399.2142,found 399.2144.
图4、图5和图6分别为(S)-3-羟基-14-甲酯-4-烯-1,14-十四二酸苯甲酯的核磁共振氢谱、核磁共振碳谱和高分辨质谱图。
实施例6、(S)-3-O-乙酰基-4-十三烯酸苯甲酯的合成
氮气保护条件下,用注射器向Grubbs'1st Catalyst(24毫克,0.03mmol,6mol%)(购于Aldrich公司)的无水二氯甲烷(氢化钙干燥处理,6毫升)溶液中滴加癸烯0.285毫升(1.5mmol)(3.0equiv)(购于Fluka公司)—(S)-3-O-乙酰基-4-戊烯酸苯甲酯125毫克(0.5mmol)—二氯甲烷溶液(氢化钙干燥处理,4毫升),40℃下反应过夜,浓缩后柱色谱纯化(硅胶柱,石油醚∶乙酸乙酯体积比为3∶1作为流动相)(硅胶购于青岛海洋化工有限公司,石油醚(60-90℃)和乙酸乙酯购于北京化学试剂公司),得到蜡状产物17.8毫克,产率小于10%。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.40-7.32(m,5H),5.83-5.70(m,1H),5.66-5.58(m,1H),5.48-5.38(m,1H),5.12(s,2H),2.80-2.60(m,2H),2.05-1.95(m,5H),1.40-1.20(m,12H),0.90-0.83(t,J=6.47Hz,3H);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 169.91,169.77,135.70,135.67,128.56,128.36,128.31,126.46,71.00,66.46,39.89,32.13,31.86,29.39,29.25,29.11,28.75,22.67,21.13,14.12.
实施例7、(S)-3-羟基-5-苯基-4-戊烯酸苯甲酯的合成
氮气保护条件下,用注射器向Grubbs'2nd Catalyst(4.1毫克,0.005mmol,1.0mol%)(购于Aldrich公司)的无水二氯甲烷(氢化钙干燥处理,10毫升)溶液中滴加苯乙烯(0.172mL,1.5mmol)(3.0equiv)(购于北京化学试剂公司)—(S)-3-羟基-4-戊烯酸苯甲酯103毫克(0.5mmol)—二氯甲烷溶液(氢化钙干燥处理,10毫升),40℃下反应过夜,浓缩后柱色谱纯化(硅胶柱,石油醚:乙酸乙酯体积比为3:1作为流动相)(硅胶购于青岛海洋化工有限公司,石油醚(60-90℃)和乙酸乙酯购于北京化学试剂公司),得到油状物101毫克,产率71.53%。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.37-7.24(m,10H),6.67-6.62(d,J=15.94,1H),6.25-6.18(dd,J=15.9/6.09,1H),5.17(s,2H),4.78-4.71(m,1H),2.77-2.63(m,2H);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 171.94,136.40,135.54,130.91,129.84,128.63,128.58,128.40,128.31,127.84,126.58,68.92,66.65,41.60;IR(KBr film)3125,1730,1404,1160,968,749,695cm-1;
HRFAB-MS m/e[(M+Na+)]calcd for C18H18O3Na 305.1148,found 305.1144.
实施例8、(R)-3-羟基-4-十四烯酸苯甲酯的合成(式I中R1为壬烷基,R2为氢,R3为苯甲基,n=0)
氮气保护条件下,用注射器向Grubbs'2nd Catalyst(8.5毫克,0.005mmol,1.0mol%)(购于Aldrich公司)的无水二氯甲烷(氢化钙干燥处理,20毫升)溶液中滴加十一烯(0.62mL,3.0mmol)(3.0equiv)(购于北京化学试剂公司)—(R)-3-羟基-4-戊烯酸苯甲酯(206毫克,1.0mmol)—二氯甲烷溶液(氢化钙干燥处理,20毫升),40℃下反应过夜,浓缩后柱色谱纯化(硅胶柱,石油醚∶乙酸乙酯体积比为6∶1作为流动相)(硅胶购于青岛海洋化工有限公司,石油醚(60-90℃)和乙酸乙酯购于北京化学试剂公司),得到油状物259毫克,产率78%。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 7.45-7.31(m,5H),5.72-5.65(m,1H),5.51-5.43(m,1H),5.14(s,2H),4.52-4.50(m,1H),2.85-2.53(m,3H),2.03-1.96(m,2H),1.40-1.25(m,14H),0.90-0.81(t,J=6.57Hz,3H);
13C NMR(75MHz,CDCl3):δ 172.10,135.65,132.92,130.44,128.60,128.35,128.26,68.99,66.48,41.76,32.15,31.90,29.57,29.49,29.34,29.16,29.04,22.69,14.12.
ESI-MS calculated for C21H32O3 332.3(M+),found 355.3(M+Na+).
实施例9、本发明烯酸衍生物应用实施例
本发明烯酸衍生物是一种反应性能良好的反应中间体,最简单的,通过钯/碳催化氢化等加氢还原方法,即可得到具有重要应用价值的(R)或(S)-3-羟基酸衍生物,
例如,以(S)-3-羟基-4-十四烯酸苯甲酯为原料,经加氢还原可合成得到(R)-3-羟基-十四碳酸:
将(S)-3-羟基-4-十四烯酸苯甲酯5克溶于甲醇80毫升中投入5%钯/碳1克,抽真空鼓氮气反复3次后再抽真空鼓氢气,在氢气气氛中(约3kg cm-2)室温搅拌24—36小时后过滤,浓缩得到白色固体产物,mp=70.2℃。
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ 12.0(brs,1H),4.8(m,1H),3.1(brs,1H),2.4-2.1(m,2H),1.52-1.46(m,2H),1.36-1.25(m,18H),0.90-0.86(t,J=6.57Hz,3H).
在上述还原过程中,苯甲基也被还原了,这也是一个优点;如果用酸、碱催化条件下脱除酯基可能会导致消除等副反应。
Claims (7)
4、根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:所述烯类化合物的交叉复分解反应催化剂用量为式IV或式V化合物的0.1mol%—25mol%。
5、根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:反应的溶剂为二氯甲烷、甲苯、1,2-二氯乙烷、苯或三氯甲烷。
6、根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于:反应的温度为0—220℃。
7、权利要求1所述3—羟基烯酸衍生物在制备3—羟基酸衍生物中的应用。
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