CN100488508C - 含四氢异喹啉化合物的药物组合物 - Google Patents

含四氢异喹啉化合物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明公开了用于治疗和预防心力衰竭、血栓形成、iNOS-诱导的组织损伤、败血病和播散性血管内血凝固的药物组合物。该组合物含有分别由化学式1和2所示的1-α-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉和/或1-β-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉作为药理学有效成分，其每一种都显出心脏刺激活性、降压活性、血小板凝结抑制活性和iNOS表达抑制活性的组合活性并且这些活性是速效的。

Description

含四氢异喹啉化合物的药物组合物
技术领域
本发明总的来说涉及由下式1和2所示四氢异喹啉化合物的新药用途。更具体地说，本发明的化合物可以用作用于治疗心力衰竭、血栓形成、败血病、播散性血管内血凝固(以下称作＂DIC＂)和/或因一氧化氮(NO)引起的组织损伤的药物组合物中的疗效性成分，其中所说的因一氧化氮引起的组织损伤明显是由可诱导性NO合酶(以下称作＂iNOS＂)的诱导增强所致：
化学式1        化学式2
Figure C99812380D00041
四氢异喹啉(以下称作＂THI＂)化合物是闭环结构的N-烷基苯基乙胺。具体地说，6，7-二羟基四氢异喹啉的化学结构具有共同的儿茶酚胺主链。也就是说，它们的结构中含有3，4-二羟基苯基乙胺，其是儿茶酚胺的主链，儿茶酚胺的代表实例是肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺。因此，很多THI化合物显出对肾上腺素能受体的亲和性。此外，据报导根据取代基的类型及其结合位置，THI化合物对α-和/或β-受体产生作用，并且发挥主动和/或对抗效果。由此显出各种药理学活性。
具体地说，据报导，在1-位碳上具有羟基(OH-)、甲氧基(OCH3-)或卤素取代的苄基的THI化合物具有潜在的活性，如支气管扩张、血小板凝结抑制活性、钙通道阻塞作用等(King，V.F.等，J.Biol.Chem.，263，2238-2244，1988；Triggle，D.J.等，Med.Res.Rev.，9，123-180，1989；Lacorix，p.等，Eur.J.Pharmacol.，192，317-327，1991；Chang，K.C.等.，Life.Sci.，51，64-74，1992；Chang，K.C.等，Eur.J.Pharmacol.，238，51-60，1993)。
近来，诸如汉防己碱、异汉防己碱和软骨箭毒素的二苄基四氢异喹啉化合物据发现具有潜在的抑制由内毒素脂多糖(以下称作＂LPS＂)诱导的NO大量生成的活性(Kondo，Y.等，Biochem.Pharmacol.，46，1861-1863，1993)。
去甲乌药碱，在1-位上含有4-羟基苄基并且在6-位和7-位上分别含有羟基的THI化合物，其结构非常类似于临床上用作强心剂的多巴酚丁胺。据发现，在使用离体心脏的体外实验中去甲乌药碱可以增加心肌收缩力和心搏率并且可以抑制血小板凝固，并且在使用大鼠或兔子的体内实验中显出心输出量、降压作用和抗血小板凝固的增加。还据报导，在使用小鼠腹膜巨噬细胞和大鼠胸主动脉制品的实验中，去甲乌药碱可以抑制iNOS的表达和因LPS的NO产生，其解释为扁平血管反应性的恢复和因内毒素所致的死亡率降低(Y.J.Kang等，J.Pharmacol.Exp.Ther.291，314-320，1999)。此外，在关节炎模型中，发现去甲乌药碱有抗炎和止痛活性(Park，C.W.等，Arch.Int.Pharmacodyn，267，279-288，1984；Chang，K.C.等，Can.J.Physiol.Pharmacol.，72，327-334，1994；Yun-Choi，H.S.等，Yakhak Hoeju，38，191-196，1994；Kang，Y.J.等，Kor.J.Physiol.Phamacol.，1，297-302，1997；Shin，K.H.等，天然产物科学，2，24-28，1996)。然而，去甲乌药碱的缺陷在于它仅显出短时间的药性并且前述的药理学作用不足。
开发具有优越药理学效果的去甲乌药碱衍生物的研究结果，本发明者成功地合成了化学式1和2所示的新化合物，如韩国专利148,755公开的，其具有长时间的药物作用并且显出强心和降压作用。此外，如本发明者的报导(Lee，Y.S.等)，还发现这些新化合物在使用离体的大鼠心脏制品，用于扩大被苯福林收缩的离体血管的体外实验中，具有增加心肌收缩力和心搏率的潜在作用，并且在使用兔子的实验中具有增加心搏率和降压的潜在作用。
目前治疗充血性心力衰竭使用的是洋地黄强心苷和多巴胺。洋地黄强心苷的优点是适合口服施用，但缺点是它们的安全性极限较窄以致于它们使用起来危险并引起心律不齐。诸如多巴胺和多巴酚丁胺的拟交感药物是有效的充血性心力衰竭治疗剂，但缺点是它们必须静脉内注射并且使用起来引起β-肾上腺受体的下降调节。
通过联合施用能够增加低心肌收缩力的强心药以及可以通过血管舒张或通过预防血栓形成平稳血液循环来减少心脏过载负担的药物，可以使患有心力衰竭的患者得到良好的治疗效果。由于洋地黄强心苷和多巴胺仅具有强心活性，因此将它们与血管舒张药(降压药)和血小板凝结抑制药一起施用时可以显出良好的治疗效果。但是，这种各种药物的联合施用具有所用药物之间相互作用影响各药在体内吸收和药物代谢的问题，从而增加了副作用发生的频率。
由各种迹象发现过量产生氧自由基，包括NO，是引发急性和慢性组织/器官损伤的主要原因之一。上述的组织/器官损伤的例子是，治疗如关节炎、心肌梗塞形成、大脑卒中的炎症或局部缺血症进行再灌注时的组织损伤，或者由于细菌感染而来的内毒素所引起的复杂器官损伤。因此，需要注重开发可以用于治疗各种因大量NO所致疾病的物质、抑制iNOS的表达或抑制NO的大量生成。还期望这些物质保护由于例如急性心肌梗塞形成引起的心肌损伤或局部缺血心脏病，由此抑制心力衰竭的加重或者治愈之。
发明公开
就上述关心的问题，本发明者经过有效研究发现，化学式1和2的化合物凭借其结合心脏刺激作用、血管舒张(降压作用)、防血小板凝结和iNOS抑制作用并且速效而成为心力衰竭的有效治疗剂，以及凭借其抑制血小板凝结的活性成为血栓形成的有效治疗剂和凭借其抑制iNOS表达和NO合成的活性成为NO所致组织损伤、败血病和DIC的有效治疗剂。
因此，本发明的目的是提供一种用于预防和治疗心力衰竭、血栓形成、iNOS诱发的组织损伤、败血病和DIC的治疗组合物。
根据本发明，上述目的可以通过提供含有1-α-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉和/或1-β-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉作为药理学有效成分的药物组合物来实现，其中分别由以下化学式1和2所示的1-α-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉和/或1-β-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉的每一种都显出结合有心脏刺激作用、降压活性、血小板凝结抑制活性和iNOS表达抑制活性并且这些活性是速效的。
化学式1                 化学式2
附图简介
本发明的上述和其它目的、特点和其它优点将通过以下详细描述并结合附图中得到更显而易见地理解，其中：
图1是RNA印迹的放射自显影图，其显示了化学式1的化合物体外抑制由LPS刺激8小时之离体大鼠主动脉中的iNOS mRNA表达，其中第1列：对照
第2列：LPS(300ng/ml)
第3列：LPS(300ng/ml)+化学式1的化合物(10μM)
第4列：LPS(300ng/ml)+化学式1的化合物(30μM)
第5列：LPS(300ng/ml)+化学式1的化合物(100μM)；
图2是RNA印迹的放射自显影图，其显示了化学式2的化合物抑制由LPS和IFN-γ刺激之巨噬细胞(RAW264.7细胞)中的iNOS mRNA表达，其中
第1列：对照
第2列：LPS(100ng/ml)+IFN-γ(10U/ml)
第3列：LPS(100ng/ml)+IFN-γ(10U/ml)+化学式2的化合物(1μM)
第4列：LPS(100ng/ml)+IFN-γ(10U/ml)+化学式2的化合物(10μM)
第5列：LPS(100ng/ml)+IFN-γ(10U/ml)+化学式2的化合物(100μM)；
图3显示了当给距最后口服施用去甲乌药碱和化学式1和2化合物1小时后的大鼠静脉内注射LPS(20mg/kg)时3小时期间内血液中血小板数量的变化；
图4显示了当给距最后口服施用去甲乌药碱和化学式1和2化合物1小时后的大鼠静脉内注射LPS(20mg/kg)时3小时期间内凝血酶原时间的变化；
图5显示了当给距最后口服施用去甲乌药碱和化学式1和2化合物1小时后的大鼠静脉内注射LPS(20mg/kg)时3小时期间内活化的部分凝血致活酶时间(aPTT)的变化；
图6显示了当给距最后口服施用去甲乌药碱和化学式1和2化合物1小时后的大鼠静脉内注射LPS(20mg/kg)时3小时期间内血液中纤维蛋白原含量的变化；
图7显示了当给距最后口服施用去甲乌药碱和化学式1和2化合物1小时后的大鼠静脉内注射LPS(20mg/kg)时3小时期间内血液中纤维蛋白/纤维蛋白原脱氢产物(FDP)含量的变化；
图8显示了当给距最后口服施用去甲乌药碱和化学式1和2化合物1小时后的大鼠静脉内注射LPS(20mg/kg)时3小时期间内血液中S-GOT含量的变化；
图9显示了当给距最后口服施用去甲乌药碱和化学式1和2化合物1小时后的大鼠静脉内注射LPS(20mg/kg)时3小时期间内血液中S-GPT含量的变化；
图10显示了当给距最后口服施用去甲乌药碱和化学式1和2化合物1小时后的大鼠静脉内注射LPS(20mg/kg)时3小时期间内血液中BUN含量的变化；
图11a显示了化学式1的化合物对小鼠中LPS诱发死亡的抑制效果，其中
-○-：LPS(20mg/kg)
-Δ-：LPS(20mg/kg)+化学式1的化合物(10mg/kg)
-
Figure C99812380D0009143722QIETU
-：LPS(20mg/kg)+化学式1的化合物(20mg/kg)，并且
图11b显示了化学式2的化合物对小鼠中LPS诱发死亡的抑制效果，其中
-○-：LPS(20mg/kg)
-Δ-：LPS(20mg/kg)+化学式2的化合物(10mg/kg)
-
Figure C99812380D0009143731QIETU
-：LPS(20mg/kg)+化学式2的化合物(20mg/kg)
发明详述
本发明提供THI化合物，由化学式1和2所示1-α-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉和1-β-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉，在治疗和/或预防心力衰竭、血栓形成、iNOS诱发组织损伤、败血病和DIC中的新用途。
化学式1和2的化合物可以具有很多异构体。例如，正如从化学式1和2中看到的，可以存在互变异构体。而且，由于化学式1和2的每个化合物含有至少一个不对称碳原子，化合物可以是以旋光纯(R)-或(S)-异构体存在，或以不等比例的(R)-和(S)-异构体的混合物存在，或以外消旋的形式存在。因此，应当说明化学式1和2化合物的所有异构体均属于本发明的范围。而且，化学式1和2化合物的药用盐及其前体药物也包括在本发明中。
可用于制备化学式1和2化合物药用盐的酸的具体实例包括盐酸、溴酸、硫酸、甲磺酸、丙酸、琥珀酸、戊二酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、谷氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸、半乳糖醛酸、抗坏血酸、碳酸、膦酸、硝酸、乙酸、L-天冬氨酸、乳酸、香草酸和氢碘酸。
如上所述，化学式1和2化合物的前体药物也属于本发明的范围。由于在体内能够容易转化成药理学活性的形式，这些前体药物是化学式1和2化合物的反应性衍生物。关于适宜前体药物的选择和制备工艺可参见《前体药物的设计》H.Bundgarrd编(1985)。
由化学式1所示的1-α-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉或由化学式2所示的1-β-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉，显出结合有心脏刺激作用、降压作用、防血小板凝结作用和iNOS抑制作用，并且这些作用是速效的，从而含有至少一种化合物作为有效组分的药物组合物可以用作心力衰竭的预防或治愈剂。
目前，为治愈心力衰竭，临床上单独或联合使用洋地黄、强心苷、血管舒张药、钙拮抗药、血管紧张肽转化酶(ACE)抑制药，期望通过减少对心脏的预加荷载和后加荷载来改善血液动力。就此方面来说，本发明的化学式1和2的化合物可以用作心脏病的有效治疗剂，因为它们是同时具有心脏刺激作用和血管舒张作用的inodilator。
当诸如动脉硬化和高血压的循环性疾病长时间持续从而给心脏带来沉重负担，或者当发生由血栓引起的冠状动脉疾病或发生局部缺血疾病如心肌梗塞形成时，心力衰竭将会加重。具有心脏病高危指标的患者被强烈建议连续服用血小板凝结抑制剂，目的是防止或预防各种心脏病或循环性疾病。因此，本发明的化学式1和2的化合物凭借其抑制血小板凝结的活性而具有抗血栓形成活性，满足心力衰竭治愈的要求。患有慢性心力衰竭的患者处于提高免疫活性的状态并且具有在肠和血管中活化的iNOS的表达。与此相关，因iNOS表达而合成大量的NO，其可以形成过氧化亚硝酸盐，导致心肌收缩力下降和组织损伤。化学式1和2的化合物可以抑制iNOS的表达，由此抑制了NO的合成和组织损伤。也就是说，除遏制NO的组织损伤外，本发明的化合物还可抑制氧自由基的产生，其是引起慢性心力衰竭患者心肌收缩力下降的原因之一。所以，化学式1和2的化合物可以表现出结合有上述各种活性并且速效，从而它们可以用作治疗心力衰竭的特别改进的治疗剂。
这里，术语＂心力衰竭治疗剂＂是指可以抑制因心肌收缩机能减退而引起的心力衰竭或充血性心力衰竭的加重或者可以治愈这种心力衰竭的药物，其中所说的心肌收缩机能减退是由于急性心肌梗塞形成、按照例如慢性炎症的免疫活性增加、局部缺血心脏病造成的；所说的充血性心力衰竭例如长期高血压、动脉硬化或冠状动脉疾病。
就通过血小板凝结抑制的抗血栓形成活性和iNOS抑制活性而言，化学式1和2化合物中的一种可以作为有效成分包含在适用于抗血栓形成剂、组织损伤抑制剂、败血病治愈剂和/或DIC治疗剂的药物组合物中。
抗血栓形成剂可以预防术后血栓形成、抑制血栓形成或血栓诱发疾病的加重如局部缺血脑血管事故、冠状动脉疾病、局部缺血心肌梗塞形成和慢性动脉梗塞形成，或治愈这些疾病。
组织损伤抑制剂可以预防或治愈由NO引起的组织损伤以及由局部缺血疾病和由再灌注引起的组织损伤，或抑制这些组织损伤的加重，其中所说的NO明显由iNOS合成所致，其可发展成例如炎症如关节炎，所说的局部缺血疾病例如动脉硬化、心肌梗塞形成和大脑卒中。
败血病治愈剂用于治疗DIC和由复杂组织损伤引起的败血病。
DIC治疗剂用于治疗由血凝固激活引起的综合症，例如血小板数快速减少、出血、休克、血栓形成、血管梗塞形成。
本发明的药物组合物可以通过肠胃外、口服、静脉内或直肠途径施用并且其剂量形式选自例如注射液、胶囊剂、丸剂、糖衣片剂、栓剂、溶液、悬浮液或乳液。
为制备药物组合物，可以将本发明的化合物与药用载体混合，例如有机或无机、固体、半固体或液体稀释剂或赋形剂。如果需要，本发明的药物组合物中可以含有辅剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、缓冲剂和/或其它常规添加剂。
实验显示，即使当口服施用时，本发明的化合物仍可明显长时间地在血液中保持高含量。基于实验数据，本发明化合物的施用剂量注射时为0.01-20mg/kg体重且口服施用时为2-200mg/kg体重。
在毒性实验中，据发现本发明化合物口服施用时的50％致死剂量(LD50)为至少1,000mg/kg。当腹膜内注射时，化学式1所示1-α-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉的LD50为290.0mg/kg，95％置信界限为235.1-359.9mg/kg，而1-β-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉的LD50为438.6mg/kg，95％置信界限为350.9-548.2mg/kg。
本发明分析了化学式1之1-α-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉和化学式2之1-β-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉的上述药理学效果并且评价显示了这些各种组合的效果。而且，在各种实验中比较本发明的化合物与去甲乌药碱，预计具有相似的作用。从实验结果可以推论出化学式1和2的化合物具有的潜在的血小板凝结抑制活性是因为肾上腺素而不是二磷酸腺苷(以下称作＂ADP＂)或胶原。此外，在对α-肾上腺素受体的拮抗作用方面，据信本发明的化合物还可以扩大血管和抑制血小板凝结。
在抑制由内毒素诱发的iNOS的表达和NO的合成中，化学式1和2的化合物显出剂量依赖效果。通过抑制由于NO合成引起的组织损伤，本发明的化合物可以用作炎症如关节炎、各种局部缺血疾病如大脑卒中和心肌梗塞形成以及再灌注时产生的组织损伤的预防剂、抑制剂或治愈剂。而且，本发明的化合物可以用于治疗由快速复杂组织损伤引起的疾病，如败血病和DIC。
在使用小鼠和大鼠的体内实验中，证明了化学式1和2的化合物在明显降低因急性血栓形成而引起的死亡和抑制动脉-静脉分路(AVS)管中血栓形成方面具有杰出的抗血栓形成活性。
诸如LPS的内毒素诱发各种DIC。DIC实例的指征包括血液中血小板数量减少、血液中纤维蛋白原含量减少且纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物(FDP)含量增加以及凝血酶原时间(PT)和活化的部分凝血致活酶时间(aPTT)延长。这些LPS-诱发DIC的指征可以通过本发明的化合物来改善。也就是说，当施用时，本发明的化合物可以预防血液中血小板数量和纤维蛋白原浓度的减少、FDP含量的增加以及LPS诱发的PT和aPTT的延长。同时，还已知内毒素可以引起血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶(S-GOT)、血清谷氨酸-丙酮酸转氨酶(S-GPT)和血液尿素氮(BUN)含量的增加。对此，本发明的化合物可以用于预防LPS引发S-GOT、S-GPT和BUN含量的增加。也就是说，本发明的化合物可以改善LPS-诱发多种器官衰竭(MOF)的指标。此外，由于降低LPS-诱发死亡率的活性，本发明的化合物据认识可以是内毒素引起休克的保护剂。
根据以下的实施例可以更好地理解本发明，这些实施例是举例说明性的，不被解释为限制本发明。
试验例1
血小板凝结的抑制效果
为进行实验，测定购自韩国汉城国立大学医院血库的血液血小板浓缩物，借助于血小板分析仪(PLT-4，Texas Instruments)测定血小板数量，并且用磷酸盐缓冲的盐水(以下称作＂PBS＂)稀释得到富含血小板的血浆(以下称作＂PRP＂)，使其血小板的数量范围为300×106-400×106/ml。在37℃下保温3分钟后，在PRP中添加ADP、胶原或肾上腺素引发血小板凝结。观测PRP浊度的减少程度，并且使用诸如USAChrong-Log制造的血小板凝结计＂Model 500VS＂检测凝结的程度。
根据以下等式计算％抑制率，来评价样品化合物对血小板凝结的抑制活性：
％抑制率＝(A—B)/A×100
其中
A：当单独添加血小板凝结引发物时所获得的血小板凝结程度；
B：当添加血小板凝结引发物和样品的组合时所获得的血小板凝结程度。
使用人的血小板获得化学式1和2的化合物以及对照药去甲乌药碱对血小板凝结的抑制效果，见下表1。
表1
化合物和去甲乌药碱对血小板凝结的抑制效果
Figure C99812380D00141
注：ADP：1×10-5M；胶原：2-4×10-6g/ml；肾上腺素：2×10-6M
正如从表1的数据中认识的，去甲乌药碱的差不多1×10-3M并没有显出对ADP-诱导血小板凝结的抑制活性，而化学式1和2的化合物也同样地弱，它们的IC50分别为7.3×10-4M和8.6×10-4M。相比胶原的作用，化学式1的化合物经测定其IC50为9.2×10-5M，其与去甲乌药碱相类似。然而，化学式2化合物的抑制活性比化学式1化合物和去甲乌药碱更有效约10倍。对肾上腺素诱导的血小板凝结来说，化学式1和2化合物的IC50分别为3.4×10-6和6.0×10-6，证实了所说的化合物的活性比去甲乌药碱更有效，所说的去甲乌药碱的IC50经测定为1.9×10-5。总之，化学式1和2的化合物在抑制由ADP或肾上腺素诱导的血小板凝结活性方面比去甲乌药碱更有效。在胶原诱导的血小板凝结抑制活性方面，化学式1和2的化合物与去甲乌药碱类似或更有效。
试验例2
对α-肾上腺受体的结合亲合性
为研究本发明化合物是否竞争性地结合α-受体以表现上述血小板凝结抑制活性并显出血管舒张作用，制备富含α-受体的大鼠大脑皮层膜。为此，将得自大鼠(Sprague-Dawley，250±20g；除非具体说明，以下实验均使用同样的大鼠)的大脑皮质与20x缓冲剂(50mM Tris，5mMMgSO4，1mM EDTA，1mM抗坏血酸，pH7.7)均匀混合，然后在35,000xg下离心15分钟，离心三次并且将粒状沉淀储存于-70℃下。将5mg粒状沉淀的1ml缓冲剂溶液连同[3H]哌唑嗪(200pM)和样品一起在25下保温30分钟，接着加入10ml缓冲剂(50mM Tris，pH7.7)以便使结合反应骤停。将所得的溶液经Whatman GF/C玻璃纤维滤器过滤，然后摇动2小时，同时完全浸没在闪烁混合物中。使用闪烁计数器(Beckman，LS6500)测定放射性。
表2
大鼠大脑α-受体的离解常数值(Ki)和大鼠胸主动脉中的IC50
 
化合物 Ki(M) IC<sub>50</sub>(M)
去甲乌药碱 1.26×10<sup>-6</sup> 1.02×10<sup>-6</sup>
化合物1 0.27×10<sup>-6</sup> 2.75×10<sup>-6</sup>
化合物2 0.15×10<sup>-6</sup> 2.81×10<sup>-6</sup>
由哌唑嗪与α-受体的结合，获得Kd值为133.5±8.91pM和B最大值为15.15±0.64fmol/mg。据发现，测定离解常数值(Ki)为0.15-1.25μM的样品化合物对α-受体具有亲合性。此外，这些测定的离解常数值之间的近似值以及在苯福林收缩的离体主动脉中测定的IC50值(1.02-2.81μM)和肾上腺素诱导的血小板凝结抑制浓度值(IC50：3.4-10μM)也证明了本发明的化合物可以阻断α-受体，以便扩张血管和抑制血小板凝结。
试验例3
抑制大鼠离体主动脉中的LPS-诱导的iNOS mRNA表达
用戊巴比妥钠(50mg/kg)使大鼠麻醉，并且分离主动脉，接着从主动脉中去除内皮。在37℃下于含有300ng/ml LPS的Krebs溶液中保温8小时，之后借助trizol溶液(GibcoBRL)对主动脉进行总RNA提取。通过使用UV分光光度计(Shimadzu，UV-1201)定量分析后，将获得的总RNA在甲酰胺-甲醛琼脂糖凝胶上电泳并且转移至尼龙膜。之后，用iNOS的cDNA探针杂交尼龙膜上的总RNA，以测定iNOS mRNA的表达程度，其中通过随机引物法给iNOS的cDNA标记32P-dCTP。为定量分析，将x-射线膜曝置在来自尼龙膜的放射性辐射中并且显影，以比较所需目标物与GAPDH(甘油醛-3-磷酸盐脱氢酶)的点大小。
当将主动脉制品体外保温，将血管在LPS的存在下体外培养时，iNOS mRNA会被大量转录。然而，培养基中还附加存在有化学式1的化合物时将不允许iNOS mRNA被表达。这些结果可参见图1，其显示了将主动脉与LPS和/或化学式1化合物一起保温后所获得的关于iNOSmRNA的RNA印迹。在RNA印迹的放射自显影图中，第3、4和5列显示了在化学式1化合物不同浓度(分别为10μM、30μM和100μM)影响下的iNOS mRNA表达，而第1和2列分别显示了对照(单独的主动脉)和仅仅LPS(300ng/ml)的影响。正如图1所示，在LPS处理组(第2列)中iNOSmRNA被强表达，但化学式1的化合物以浓度依赖方式抑制了LPS诱导性iNOS mRNA表达(第3、4和5列)。
试验例4
巨噬细胞中LPS-和IFN-γ-诱导的iNOS mRNA表达的抑制效果
在补充有经热处理的10％胎牛血清、青霉素(100U/ml)和链霉素(100mg/ml)的DMEM培养基中培养巨噬细胞(RAW 264.7细胞)，使其在CO2培养箱中融合。转移至不含血清的DMEM培养基中之后，将细胞培养另外24小时，然后在LPS(100ng/ml)和干扰素-γ(以下称作＂IFN-γ＂；10U/ml)和/或化学式2的化合物(0、1、10和100μM)的存在下再培养18小时。使用trizol溶液，从经培养的巨噬细胞中提取总RNA。在分光光度计中定量分析后，将获得的总RNA在甲酰胺-甲醛琼脂糖凝胶上电泳并且转移至尼龙膜。之后，用iNOS的cDNA探针杂交尼龙膜上的总RNA，以测定iNOS mRNA的表达程度，其中通过随机引物法给iNOS的cDNA标记32P-dCTP。为定量分析，将x-射线膜曝置在来自尼龙膜的放射性辐射中并且显影，以比较所需目标物与GAPDH的点大小。
结果见图2，其显示了将巨噬细胞与LPS和IFN-γ和/或化学式2化合物一起培养后所获得的关于iNOS mRNA的RNA印迹。在RNA印迹的放射自显影图中，第3、4和5列显示了在化学式2化合物不同浓度(分别为1μM、10μM和100μM)影响下的iNOS mRNA表达，而第1和2列分别显示了对照(单独的细胞)以及LPS(100ng/ml)和IFN-γ的影响。正如图2所示，当在LPS(100ng/ml)和IFN-γ(10U/ml)的存在下将巨噬细胞培养18小时时，iNOS mRNA得到表达。另一方面，化学式2的化合物以浓度依赖方式抑制了LPS/IFN-γ-诱导的iNOS mRNA的表达(第3、4和5列)。
试验例5
巨噬细胞中LPS-和IFN-γ-诱导的NO合成的抑制效果
在补充有经热处理的10％胎牛血清、青霉素(100U/ml)和链霉素(100mg/ml)的DMEM培养基中培养巨噬细胞(RAW264.7细胞)，使其在CO2培养箱中融合。转移至不含血清的DMEM培养基中之后，将细胞培养另外24小时，然后在LPS(100ng/ml)和IFN-γ和化学式1和2化合物之一种(0、1、10和100μM)的存在下再培养18小时。通过NO的氧化产物亚硝酸盐来间接地测定所合成的NO的量。为此，用格里斯试剂(0.1％萘基乙二胺二盐酸盐、1％磺胺、5％磷酸盐溶液)与亚硝酸盐进行生色反应，并且通过分光光度计测定其在550nm下的吸光度。使用NaNO2作为标准测定亚硝酸盐的量，并且结果记载于下表3中。
表3
对巨噬细胞中LPS-和IFN-γ-诱导的NO合成的抑制效果
正如表3的数据所示，当在内毒素的存在下培养巨噬细胞时，可以检测到大量的亚硝酸盐，说明了NO的大量合成。从没有添加内毒素和IFN-γ的对照中，检测到8μM的亚硝酸盐。另一方面，从添加有内毒素和IFN-γ的培养物中测定到有57μM的亚硝酸盐。在添加了LPS和IFN-γ以及添加了浓度1μM的化学式1和2化合物之一种的培养物中，合成的亚硝酸盐的量经测定为30μM或34μM，两者都低于LPS和IFN-γ共存在时所测定的量。而且，当使用较高浓度的化学式1和2化合物之一种时，亚硝酸盐的量经测定更小，说明化学式1和2的化合物可以浓度依赖方式有效抑制内毒素引起的NO合成。
试验例6
小鼠中急性血栓形成引发性死亡的抑制效果
将胶原(300μg/kg)和肾上腺素(30μg/kg)的混合物注射到小鼠(ICR；20±20g，以下实施例全部使用同样的小鼠)尾部静脉内，以便诱发严重的急性肺动脉血栓形成。由此制备急性血栓形成模型，其中经注射后的小鼠在1-3分钟内瘫痪并且在15分钟内大部分死亡。为研究化学式1和2的化合物对急性血栓形成的效果，给小鼠口服施用其中之一种化合物1或3天。在最后一次口服施用之后静脉内注射胶原和肾上腺素的混合物。观察检测死亡率的变化和从瘫痪状态中的恢复率，结果见下表4和5。
表4
因血栓形成造成瘫痪的恢复率
Figure C99812380D00191
*15分钟内从血栓形成性瘫痪中恢复的小鼠，各样品口服施用一次。
表5
因血栓形成造成瘫痪的恢复率
Figure C99812380D00201
*15分钟内从血栓形成性瘫痪中恢复的小鼠。
各样品口服施用每天一次，连续3天。
在注射后1分钟内大部分小鼠瘫痪，接着瞳孔放大、呼吸困难并且抽搐。大部分小鼠要么在5分钟内死亡要么瘫痪15分钟或更长时间。只有少数能够从瘫痪中恢复。
如表4和5所示，施用了胶原和肾上腺素之混合物但没有施用样品化合物的对照组中只有17-20％的小鼠在15分钟内从瘫痪中恢复过来并且能够自由活动。阿斯匹林和去甲乌药碱被用作阳性对照，当以50mg/kg的剂量口服施用一次时，它们显出的恢复率分别为52％和37％。当以100mg/kg的剂量施用去甲乌药碱一次时，恢复率可增加至48％。对化学式1和2的化合物而言，当以50mg/kg或100mg/kg的剂量施用一次时，显示与阿斯匹林相似的恢复率。然而，当以10mg/kg或50mg/kg的剂量每天施用一次连续施用三天时，化学式2的化合物的优势超过阿斯匹林，其恢复率上升至64-70％。
试验例7
动静脉分路管中血栓形成的抑制效果
制备AVS管。为此，将头皮静脉切成18cm长，并且将每端与18G注射器针头相连接，同时用5cm长的100％棉线固定管的中央。通过注射(肌肉内)用氯胺酮(250mg/kg)使大鼠麻醉并且进行剖腹手术。将填充盐水的AVS管安置在腹主动脉和肾静脉之间，安置的方式是其一个注射器针头插入腹主动脉中并且另一个注射器针头插入肾静脉中。让血液流过AVS管，以便在棉线上形成血栓。血液经AVS管循环15分钟之后，从AVS管中取下棉线。称重棉线测定棉线上形成的血栓的重量。观测口服施用样品化合物对大鼠中血栓形成的抑制效果，结果可见下表6和7。
表6
一次口服各种药物对插入大鼠中的AVS管中血栓形成的抑制效果
Figure C99812380D00211
*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001
表7
每天一次连续三天口服各种药物对插入大鼠中的AVS管中血栓形成的抑制效果
Figure C99812380D00221
*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001
AVS管内所形成的血栓的重量明显受实验那天的气候条件(气压、湿度等)的影响。为得到有效分析，施用抗血栓形成剂阿斯匹林(50mg/kg)作为阳性对照。在不施药的阴性对照中，血栓的形成量为33-42mg。以50mg/kg的剂量施用一次阿斯匹林达到的血栓形成抑制效果为36-40％。当以25mg/kg和50mg/kg的剂量施用一次去甲乌药碱时，显示抑制率为从25至31％。另一方面，当以25mg/kg和50mg/kg的剂量施用一次化学式1和2的化合物时，可抑制24-39％的血栓形成。由此看出，本发明的化合物具有血栓形成抑制活性，其与去甲乌药碱类似或更有效。
当连续施用三天时，50mg/kg剂量的阿斯匹林可以使血栓形成降低12％。根据实验那天的气候条件，对照的AVS管中形成了超过平均量的血栓，测试药物对血栓形成的抑制效果相对较低。因此，对精确的分析来说，测试药物和阳性对照(阿斯匹林施用组)之间的比较是必需的。
当以10mg和50mg的剂量每天一次连续三天施用时，去甲乌药碱的％抑制率为13-18％，其与阿斯匹林类似。化学式1和2的化合物，以10mg/kg和50mg/kg的剂量施用时，分别使血栓形成率降低了约24％和28％。这些数据说明本发明的化合物在血栓形成抑制活性方面优于阿斯匹林和去甲乌药碱。
试验例8
大鼠中细菌内毒素诱导的DIC和MOF的指标改进效果
通过注射(肌肉内)用氯胺酮(250mg/kg)将大鼠(Sprague-Dawley，250±50g)麻醉。30分钟后，用3小时的时间将LPS(20mg/kg)注入大鼠尾部静脉中。之后，从动脉中取血，并且测定血小板数、PT、aPTT、纤维蛋白原含量、FDP含量以及S-GOT、S-GPT和BUN的含量。测试药物口服施用每天一次共两天。在最后一次施用所试化合物后1小时，将大鼠麻醉。
使用柠檬酸钠作为抗凝剂。通过使用血小板计数器测定血液中的血小板数量。将抗凝剂处理过的血液在1,500x g下离心10分钟并且获得测试用的血浆。
为获得凝血酶原时间(PT)，向100μl的血浆中添加50μl凝血致活酶试剂(Sigma，USA)并且使用纤维计(Becton Dickinson公司，加拿大)测定凝固时间。混合前，将血浆与凝血致活酶试剂在37℃下分别预保温3分钟和5分钟。
为测定aPTT，将100μl血浆在37℃下保温3分钟，并且加入100μl活化的部分凝血致活酶时间试剂(Sigma，USA)和100μl0.02M的CaCl2，并且使用纤维计测定凝固时间。添加之前，将试剂在37℃下预保温1分钟，同时将CaCl2在37℃下预加温。
为测定纤维蛋白原含量，首先将20μl血浆与180μl缓冲剂混合并且在37℃下保温2分钟。向该溶液添加100μl凝血酶试剂(Sigma，USA)，接着测定凝固时间。然后，从根据纤维蛋白原参考获得的校准曲线中测定纤维蛋白原含量。
通过使用Thrombo-Wellcotest试剂盒(Murex Biotech Limit，英国)测定FDP含量。为此，首先将各个血液样品(不含柠檬酸盐)与大豆胰蛋白酶抑制剂和大具窍蝮蛇毒液充分混合，并且在37℃下保温30分钟。经过两次在1,500x g下离心10分钟之后，用甘氨酸盐水缓冲液稀释上清液的血清。将50μl稀释后的血清与滴在测试载玻片上的一滴胶乳悬浮液充分混合，并且均匀涂开。将玻片放在摇动器中2分钟，并且观察凝集。如下半定量地测定FDP浓度：1:0稀释(-)：0μg/ml，(+)：1μg/ml，(++)：2μg/ml；1:1稀释(+)：3μg/ml，(++)：4μg/ml；1:2稀释(+)：5μg/ml，(++)：6μg/ml等。
为分析S-GOT、S-GPT和BUN，使用诊断试剂盒(BoehringerMannheim；用于S-GOT的AST试剂盒、用于S-GPT的ALT试剂盒和用于BUN的尿试剂盒)，以及自动生化分析仪(Hitachi 747)，借韩国GreenCross Reference Lab的帮助。
当在测试动物中通过长时间注射LPS来诱发脓毒性休克时，通过口服化学式1和2的化合物可以改善DIC和MOF的指标。在仅施用LPS的对照中，血液中血小板数量和纤维蛋白原含量突然降低，且观察到了PT和aPTT的延长。而且，血液中FDP含量明显增加。此外，检测到高S-GOT、S-GPT和BUN值，说明肺或肾的功能下降。当口服施用化学式1和2的化合物时，DIC和MOF综合症的指标据观察有所改善。
详细地说，在口服施用去甲乌药碱或化学式1和2的化合物之后，用3小时的时间给将LPS(20mg/kg)注射到大鼠中以引发DIC和MOF。为测定DIC和MOF指标的改善，将这些测试动物与仅供给LPS的对照进行比较。
如图3所示，作为对照，其每μl血液中血小板为296 x 103，低于正常血小板数量(747×103/μl)的一半。PT和aPTT经测定分别为19和33秒，与正常值(14和20秒)相比延长了50％(见图4和5)。对照的纤维蛋白原浓度为104mg/ml并且FDP浓度为168μg/ml，而正常值保持纤维蛋白原含量为202mg/ml和FDP含量1μg/ml。与正常相比，对照的纤维蛋白原含量减少了一半并且FDP含量明显增加，说明DIC严重恶化(参见图6和7)。此外，S-GOT、S-GPT和BUN含量分别为231.0U/l、60.8U/l和25.6mg/dl，高于相应的正常值(167U/l、49.3U/l和15.0mg/dl)。也就是说，MOF也严重恶化。
然而，以10mg/kg和50mg/kg的剂量口服施用去甲乌药碱或化学式1和2的化合物与仅施用LPS的对照相比可以改善DIC和MOF的指标。也就是说，如图3-7所示血小板数量增加，PT和aPTT缩短，纤维蛋白原含量增加并且FDP含量降低。而且图8-10所示带来S-GOT、S-GPT和BUN含量降低。由这些结果可以看出，显然本发明的化合物可以改进LPS诱导的DICH和MOF。
试验例9
LPS引发的死亡的预防效果
当将大量的LPS注射入动物中时，会产生各种疾病如DIC，并且它们会在短时间内因脓毒性休克而死亡。在本实验中，将LPS(20mg/kg)腹膜内注射入小鼠中并且计算注射后能够存活48小时的小鼠数量。而且，检测测试药物对存活率的影响。
给小鼠注射(腹膜内)施用LPS(20mg/kg)，之后每6小鼠计算存活的小鼠的量，共计48小时。LPS注射前30分钟，将测试药物腹膜内注射给小鼠，以检测对LPS引发的死亡的预防效果。
当仅注射LPS时，小鼠48小时后的存活率为约20％。然而，当在注射LPS之前用20mg/kg剂量的化学式1的化合物(图11a)和化学式2的化合物(图11b)预处理时，LPS注射后直至30小时之前没有大鼠死亡并且在48小时后仍有90％或更多的小鼠存活。当以10mg/kg的剂量施用去甲乌药碱或化学式2的化合物时，直至48小时之前小鼠存活80％。当以10mg/kg的剂量注射化学式1的化合物时，直至48小时之前小鼠存活60％。因此，化学式1和2的化合物具有LPS-引发的休克的预防活性。
工业实用性
如上所述，化学式1和2的每种化合物结合具有抑制血小板凝结和iNOS表达的活性，以及心脏刺激活性和降低血压的活性，并且这些活性是速效的。所以可以用作心力衰竭的治疗剂。这些化合物还可以凭借其抑制血小板凝结的活性用作抗血栓形成剂和凭借其抑制iNOS表达和NO合成的活性用作组织损伤抑制剂、败血病治愈剂或DIC治疗剂。此外，含有本发明化合物的药物组合物是广泛安全的并且具有长期药物疗效。
本发明以举例描述的方式得到描述，并且应当说明这些术语是描述性的而不是限制性的。在上述教导的指引下可以作出本发明的很多改进和变化。因此，可以说本发明的实践是在本发明权利要求书的范围内，而不是根据具体的说明。

Claims (4)

1.化学式1的1-α-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉在制备用于治疗败血病的药物中的应用
化学式1
Figure C99812380C00021
2.化学式1的1-α-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉在制备用于治疗播散性血管内血凝固的药物中的应用
化学式1
Figure C99812380C00022
3.化学式2的1-β-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉在制备用于治疗败血病的药物中的应用
化学式2
Figure C99812380C00023
4.化学式2的1-β-萘基甲基-6，7-二羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉在制备用于治疗播散性血管内血凝固的药物中的应用
化学式2
Figure C99812380C00031
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