CN100467470C - 一种8-氯茶碱制备的改进工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种医药用化工中间体——8-氯茶碱制备的改进工艺，包括氯化、蒸硝基苯、烘干、打粉、检验、包装过程，其特征在于，在蒸硝基苯后，烘干前，设有生成并提纯8-氯茶碱的提纯过程，7、8-二氯咖啡因生成8-氯茶碱，在提纯罐中加入7、8-二氯咖啡因和纯净水，其重量比例1∶(10-15)，再以氢氧化钠和稀硫酸调节pH值。本发明与常规法相比的优点：1.缩短生产周期，同样设备，产品产量可以提高一倍；2.改善操作环境，降低工人的劳动强度，使操作现场环境温度大为降低；3.蒸汽消耗大幅度降低，使蒸汽消耗在生产成本当中的比例由20%降至9%；4.采用本发明，使产品质量指标大为提高，颜色好，合格率高，收率由62%提高到65%。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药用化工中间体。
背景技术
8-氯茶碱属医药化工中间体，主要用于茶苯海明的生产，茶苯海明又称茶海拉明，也有叫乘晕宁、晕海宁的，为白色结晶性粉末，其国内、国外市场前景良好。
常规生产8-氯茶碱的工艺过程如图1所示，以碘为催化剂，硝基苯为溶剂，咖啡因和氯气反应，生成7、8—二氯咖啡因，在经蒸出硝基苯、水解、烘干、打粉、检验、包装工序，制得成品，其中水解过程中要加入蒸汽和水，操作温度高达100～110℃，需要维持20小时，所用设备多，生产周期长，工人劳动强度大，操作环境恶劣，现场温度高达40～50℃，蒸汽用量大，生产成本高，其中8-氯茶碱的质量也不够理想。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术不足，提供8-氯茶碱制备的改进工艺。
8-氯茶碱制取，以碘为催化剂，硝基苯为溶剂，咖啡因和氯气反应，生成7、8—二氯咖啡因，经水解制得8-氯茶碱，反应式如下：
有摩尔比，氯气：硝基苯：碘：咖啡因为2.58：3.67：0.0006：1，生产中所用原料如表1所示，其中无水硫酸钠和氯化钙为干燥剂，稀硫酸用于调节PH值。
表1
| 原料名称 | 分子式 | 分子量 | 性状 | 质量指标规格 |
| 咖啡因 | C<sub>8</sub>H<sub>10</sub>NO<sub>2</sub> | 194.22 | 白色或黄绿色有丝光针状结晶，味苦、无臭、在空气中易风化、易升华、80℃易失水，易溶于氯仿、微溶于水及醇，极微溶于乙醚。 | 含量≥99％水份：≤0.5％熔点：235～238.5℃ |
| 硝基苯 | C<sub>6</sub>H<sub>5</sub>NO<sub>2</sub> | 123.11 | 无色或黄色透明油状液体，有苦杏仁味，有毒随水蒸气挥发，微溶于水，溶于醇、苯、醚及油类凝固点5.7℃，沸点210～212℃，相对密度1.20。 | 含量：99％水份：<0.5％ |
| 碘 | I<sub>2</sub> | 253.81 | 蓝黑色鳞状或片状物有金属光泽，有辛刺激气味，能够升华，一般温度时挥发成紫色腐蚀性蒸汽，不溶于水、溶于碘化钾溶液，熔点113.50℃。 | 含量≥99.5％ |
| 液氯 | CI<sub>2</sub> | 70.91 | 黄绿色气体，有强烈刺激臭味和腐蚀性，剧毒、相对密度1.468，沸点-34.6℃。 | 含量≥99.5％ |
| 无水氯化钙 | CaCl<sub>2</sub> | 110.99 | 味微苦而涩，无臭、空气中极易潮解，强烈吸湿，溶于乙醇、丙酮等，密度2.158，熔点772℃，白色多孔性熔块或颗粒。 | 含量≥95％水份：<0.5-1％ |
| 无水硫酸钠 | Na<sub>2</sub>SO<sub>4</sub> | 142.04 | 白色结晶性粉末，密度2.698g/cm<sub>3</sub>熔点884℃，100℃失去结晶水。在空气中风化为无水物，溶于水不溶于乙醇。 | 含量≥98％水份：<0.5％ |
| 液碱 | NaOH | 40.00 | 无色或淡兰色液体与水互溶，呈强碱性，对皮肤有腐蚀性，相对密度：1.44。 | 含量≥42％ |
一种8-氯茶碱制备的改进工艺，包括氯化、蒸硝基苯、烘干、打粉、检验、包装过程，其特征在于，在蒸硝基苯后，烘干前，设有生成并提纯8-氯茶碱的提纯过程，7、8—二氯咖啡因生成8-氯茶碱，在提纯罐中加入7、8—二氯咖啡因和纯净水，其重量比例关系为1：(10—15)，再以氢氧化钠和稀硫酸调节PH值，其中氢氧化钠含量40％(W/W)，比重为1.414g/cm3，稀硫酸含量15％(W/V)，比重为1.09g/cm3，其中符号W指重量，符号V指体积，生产过程如下：
A、按7、8二氯咖啡因重量，按1：(10～15)配比关系，在提纯罐中加入纯净水，再将相应数量7、8二氯咖啡因加入提纯罐内；
B、启动搅拌器搅拌；
C、通入蒸汽升温至42～48℃后加入氢氧化钠，溶解7、8—二氯咖啡因，溶解过程中测试PH值，直至全部溶解，料液PH值控制在8.0～9.0之间，反应持续8～15分钟之间；
D、提纯罐内放入冷却水，料液温度降至25～35℃，其后停止搅拌，自然静止沉降25～35分钟；
E、开始放料，将料液吸滤至酸化结晶罐；
F、酸化结晶罐装入料液后，按7、8—二氯咖啡因与纯净水体积比，1：(5～7)，加入纯净水，启动搅拌，加入蒸汽升温至90～98℃，缓慢、匀速加入稀硫酸进行酸化，控制酸化时间为30～35分钟，当PH值达到3.0～3.5停止加酸，继续反应8～15分钟，至PH值稳定后，停止搅拌，自然静止30～45分钟；
G、静止结束，启动搅拌，放冷却水，降温至32～35℃，停止搅拌，沉降1.2～2小时；
H、沉降结束，将酸化结晶罐中上部清母液抽出，再加入纯净水，加水量，按罐内所余料液：纯净水＝1：(2.0～2.5)；
I、加水结束，启动搅拌，搅拌1～3分钟，物料均匀后，放入离心机，离心放料要匀速、缓慢，离心后物料送入烘干、打粉等工序。
本发明的优点在于：
1、缩短生产周期，在产量不变的情况下可以减少一半的设备，降低了固定资产规模，减少了设备的维护费用；在不增加设备的情况下可以提高一倍以上的产量，降低固定资产费用，使产品的制造成本降低。
2、改善操作环境，降低工人的劳动强度，由于水解时的温度在110℃左右，操作设备多、且周期长，操作环境非常热，特别是夏季更是如此，操作环境温度可达40～50℃，对操作工人的体力消耗很大。采用本发明不仅反应周期短，设备操作台数减少，并且现场环境温度降低，操作环境得到极大改善。
3、蒸汽消耗大幅度降低，节省了大量能源，同时降低了产品的制造成本。本发明较老工艺蒸汽消耗降低45％左右。在老工艺的制造成本中，蒸汽的费用大约占20％左右，采用本发明后，产品的制造成本可降低9％左右。
4、本发明最大的好处就是产品质量的提高，由于本发明的采用，使8-氯茶碱的分解点和澄清度较老工艺有了一个质的飞跃，这些都是老工艺无法达到的。
本发明带来的直接结果就是提高产品在市场的竞争力，赢得了客户，为获得更大的收益打下坚实的基础。
以50吨/年生产规模的装置为例，有结果如表2
表2
附图说明
图1为常规法制备8-氯茶碱工艺过程简要框图
图2为本发明工艺过程简要框图
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明作出进一步地详细描述。
以50吨年生产规模的8-氯茶碱生产装置为例，生产过程如图2所示，相关生产操作如下：
1、氯化过程为已有技术；
2、蒸硝基苯过程也为已有技术；
3、提纯过程
3.1、经氯化、蒸硝基苯后的料液加入提纯罐，物料的配比如表3。
表3
| 原料名称 | 配比(重量比) | 投料量 | 原料规格 |
| 7、8-二氯咖啡因 | 1 | 60-80kg | 分解点293℃以上 |
| 纯净水 | 12 | 720-960L | 澄清、透明、无杂质 |
| 氢氧化钠 | 以pH值计 | 15-20L | 含量40％(w/w)比重1.414g/cm<sup>3</sup> |
| 稀硫酸 | 以pH值计 | 100-120L | 含量15％(w/v)比重1.09g/cm<sup>3</sup>(20℃) |
3.2、工艺操作过程
(1)根据7、8-二氯咖啡因的重量，按配比往提纯罐中加入纯净水，之后将7、8-二氯咖啡因投入提纯罐中。
(2)投料结束，启动搅拌，同时开启提纯罐的蒸汽阀和余汽阀，升温。
(3)温度升到45℃后，将蒸汽和余汽阀门关闭。开启高位计量罐的加碱阀门，往提纯罐中匀速加入40％的液碱，开始溶解7、8-二氯咖啡因，溶解过程要勤测试pH值，直至全部溶解，料液pH值在8.0～9.0之间，用碱量约15～20L，继续搅拌反应10分钟，确认pH值稳定，溶解结束。
(4)打开提纯罐的冷却进水和出水阀门降温，待温度降至30℃，关闭冷却进水和出水阀门，并停止搅拌，自然静止沉降30分钟。沉降结束，开始放料吸滤至酸化结晶罐。
(5)放料吸滤前，先将两层的卡吸滤包放入陶瓷吸滤槽中铺好，和滤板底及滤槽周壁靠紧。
(6)开启提纯罐放料阀，往吸滤槽中放入料液至滤槽高度的3/4处，关闭阀门。之后开启提纯罐的真空阀和循环进料阀吸滤循环，待观察视盅内的料液澄清、透明、无杂质、异物后，打开酸化结晶罐的真空阀和进料阀，同时关闭提纯罐的真空阀和进料阀、并放空。料液进入酸化结晶罐。
(7)间断或连续往吸滤槽放入料液，直至将提纯罐中的料液全部放入吸滤槽中，关闭放料阀。直至将吸滤槽中的料液全部吸入酸化结晶罐，关闭酸化结晶罐的进料和放空阀门，并放空。
(8)打开酸化结晶罐的罐盖，用尺杆测量料液体积，之后加入纯净水400L。用尺杆确认达到标准后，启动搅拌，同时打开蒸汽和余汽阀门升温至95℃。温度达到95℃后，关闭蒸汽和余汽阀门，打开稀硫酸高位计量的阀门，缓慢、匀速加入15％(w/v)的稀硫酸进行酸化，控制酸化时间30～35分钟左右，当pH值达到3.0～3.5后关闭加酸阀门，继续反应10分钟，确认pH值稳定后停止搅拌，自然静止40分钟。
(9)静止结束，启动搅拌，同时打开冷却进水和冷却出水阀门降温，当物料温度降至35℃，停止搅拌，同时关闭冷却进水和冷却出水阀门，沉降1.5小时。
(10)沉降结束，打开母液罐的真空和进料阀门，将酸化结晶罐中的上清母液抽出。
抽液结束，用酸化罐内料液的总体积为准，加入2～2.5倍体积的纯净水。
(11)加水结束，启动搅拌，搅拌2分钟使物料均匀，然后放料进入离心机。
(12)离心结束，检斤，之后送入烘干室放入烘干箱，烘干12小时左右。烘干后取出装入料车中，送入打粉间粉碎，打粉结束，检斤，取样分析。
(13)抽入母液罐的上清母液沉降2小时后排放，排放时往铺入离心包的离心机放入少许母液(母液中可能含有少许沉降的物料)，确认母液澄清、无料后，排放至下水道中。排放至后期，如果母液开始混浊，要启动离心机，将混浊的母液放料离心，将回收的8-氯茶碱送入烘干、打粉设备。
下面给出另1～5个具体实施例，如表4所示
表4
Claims (5)
1、一种8-氯茶碱制备的改进工艺，包括氯化、蒸硝基苯、烘干、打粉、检验、包装过程，其特征在于，在蒸硝基苯后，烘干前，设有生成并提纯8-氯茶碱的提纯过程，7，8—二氯咖啡因生成8-氯茶碱，在提纯罐中加入7，8—二氯咖啡因和纯净水，其重量比例关系为1：(10—15)，再以氢氧化钠和稀硫酸调节pH值，其中加氢氧化钠控制pH值8.0～9.0；加稀硫酸控制pH值3.0～3.5。
2、按照权利要求1所述的一种8-氯茶碱制备的改进工艺，其特征在于，所述的再以氢氧化钠调节pH值，控制8.0～9.0，加入氢氧化钠之前，料液要通入蒸汽，升温至42～48℃，氢氧化钠溶解7，8—二氯咖啡因，溶解过程中料液pH值控制在8.0～9.0之间，反应持续8～15分钟之间。
3、按照权利要求1或2所述的一种8-氯茶碱制备的改进工艺，其特征在于，所述的再以氢氧化钠调节pH值，控制8.0～9.0，在反应持续8～15分钟后，提纯罐放入冷却水，料液温度降至25～35℃，其后停止搅拌，自然静止，沉降25～35分钟。
4、按照权利要求1所述的一种8-氯茶碱制备的改进工艺，其特征在于，所述再以稀硫酸调节pH值，控制3.0～3.5，在加入稀硫酸之前，按7，8—二氯咖啡因与纯净水体积比，1：(5～7)，加入纯净水，启动搅拌，加入蒸汽，升温至90～98℃，缓慢、匀速加入稀硫酸进行酸化，控制酸化时间为30～35分钟，当pH值达到3.0～3.5停止加酸，继续反应8～15分钟，待pH值稳定后停止搅拌，自然静止30～45分钟。
5、按照权利要求1或4所述的一种8-氯茶碱制备的改进工艺，其特征在于，所述再以稀硫酸调节pH值，控制3.0～3.5，加入稀硫酸至pH值稳定，自然静止30～45分钟后，再启动搅拌，放冷却水，降温至32～35℃，停止搅拌，沉降1.2～2小时，沉降结束，将酸化结晶罐中上部清母液抽出，再加入纯净水，其量控制范围，体积比为罐内所余料液：纯净水＝1：(2.0～2.5)。
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| 医药中间体生产实用技术手册. 金维高，428，化学工业出版社. 2002 |
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