CN100457178C - 一种骨肽注射剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种骨肽注射剂的制备方法,由新鲜或冷冻的猪、牛的四肢骨经高压提取,脱脂,酸处理,醇沉,碱处理,超滤而成。本发明采用酸、碱分别去除骨中的酸性蛋白和碱性蛋白,同时还采用醇沉,有效地去除大分子蛋白质等杂质,保证骨肽注射剂杂质少,纯度高。
Description
技术领域
本发明涉及一种骨肽注射剂的制备方法,属于中药制剂领域。
背景技术
骨肽为四肢骨中提取出的小分子多肽类物质,具有调节骨代谢,刺激成骨细胞增殖,促进新骨形成,以及调节钙、磷代谢,增加骨钙沉积,防治骨质疏松作用。用于促进骨折愈合。
目前,已公开了一些有关骨肽的提取工艺,比如,专利文献200410013508.1,发明名称注射用骨肽及其制备工艺,骨提取物系从哺乳动物的骨中提取的多肽类物质,所述的多肽类物质的分子量为3000-10000,所述的多肽与所述的赋形剂的含量比为1-100∶0.01,pH值为3.5-9.0,茚三酮反应为阳性。本产品用于治疗增生性骨关节疾病及风湿、类风湿关节炎等,并能促进骨折愈合。
专利文献200510076912.8,发明名称骨肽注射液及其制备方法,其制备方法如下:1).将哺乳动物骨用盐水热压煮提一次或多次,离心过滤,合并煮提液,在低温下放置1~40小时,将提取液温热后离心过滤,收集滤液备用;2).将滤液真空浓缩后加入乙醇,静置沉淀,吸出上层醇液,定容回收乙醇,得水提液;3).将水提液加等体积蒸馏水,依次通过弱酸性阳离子树脂柱、弱碱性阴离子树脂柱、珠状壳聚糖柱和壳聚糖改性活性炭柱,去杂纯化,得纯净稀药液;4).将纯净稀药液浓缩后,加压过微孔滤膜,将滤液灌装、熔封、热压灭菌,或将所得药液通过冷冻干燥,得到冻干粉针剂。
专利文献200610150890.X,发明名称注射用骨肽冻干剂及其制备方法,其包括:(1)、取健康新鲜冷冻的哺乳动物的四肢骨称重,用纯化水清洗三遍后,置液压机上压碎。将压碎的四肢骨,置夹层锅中,按原料重量1∶1~5加入5%NaOH溶液,加热30~55℃水解12~48小时后取上清液;(2)、上清液置夹层锅中用HCl调pH值3.0~6.0,加热至70~100℃15~40min,冷却降温至30~55℃,静置12~48小时后用滤布过滤。
专利文献200510051475.4,发明名称一种骨肽提取物、其制备方法及其用途,其将哺乳动物四肢骨经热压提取,冷藏去脂肪、调节pH值沉淀、加热、离心过滤、超滤等步骤制得四肢骨提取物。
目前多数工艺仅采用酸、碱分别沉淀酸性蛋白和碱性蛋白的工艺,其对pH值的精密度要求非常高,否则加入的酸、碱的量或多或少都会导致酸性或碱性蛋白除不净甚至会引起其它杂质,影响产品质量。
发明内容
本发明的目的是提供一种骨肽注射剂的制备方法,该工艺能更有效地去除大分子蛋白质等杂质,保证产品的高纯度。
为了实现本发明目的,本发明的骨肽注射剂的制备方法,包括如下步骤:
1)将猪或牛四肢骨,洗净,打碎,加入1~4倍重量的纯化水,105~120℃高压提取至少2次,每次1~3小时,合并提取液,过滤,冷藏,除去上层油脂,调pH值1.0~4.0,煮沸,冷藏;
2)过滤取上清液,减压浓缩至2.5~2.8g(四肢骨)/ml,加入乙醇使含醇体积量达到60~80%,静置,过滤回收乙醇至无醇味;用注射用水稀配至1~2g/ml,调pH值6.0~8.0;过滤,灭菌;冷冻,缓化后置阴凉避光处或室温放置;过滤,调pH值6.8~7.2;脱色,调pH值6.8~7.2,灭菌,冷冻至结冰,取出缓化;
3)用注射用水将缓化后的药液稀释至每1ml含多肽5.0~15.0mg,粗滤,调pH6.8~7.5,精滤,得骨肽注射液。
其中,优选的为,本发明的制备方法包括如下步骤:
1)将猪、牛四肢骨,洗净、打碎成5~10cm的小块,加入2~3倍重量的纯化水,110~120℃、0.08~0.1Mpa压力下提取2次,分别为2~3小时和1~2小时,合并提取液,过滤,于0~5℃冷藏8~36小时,除去上层油脂,调pH值2.0~3.0,煮沸30~60分钟,冷藏8~24小时;
2)滤取上清液,在70~75℃减压浓缩至2.5~2.8g(四肢骨)/ml,待温度降至30℃以下加入乙醇使含醇体积量达到70~80%,静置8~24小时后过滤至澄清,回收乙醇至无醇味;用注射用水稀配至1g/ml,调pH值6.7~7.3;滤纸过滤,0.22μm滤膜过滤,6000~10000分子量超滤器超滤,115℃灭菌40分钟;冷冻至结冰,缓化后置阴凉避光处或室温放置5~20天;再经0.2μm滤膜过滤,用6000~10000分子量超滤器超滤,调pH值6.8~7.2;加入0.2%(g/ml)活性炭,加热煮沸15~30分钟,冷却至40~60℃,0.2μm滤膜过滤,调pH值6.8~7.2,115℃灭菌40分钟,冷冻至结冰,取出缓化;
3)用注射用水将缓化后的药液稀释至每1ml含多肽5.0~10.0mg,粗滤,调pH6.8~7.5,精滤,得骨肽注射液。
本发明还可直接将骨肽注射液经冷冻干燥,得骨肽冻干粉针剂。
或是先加注射用水将赋形剂溶解后,再加入活性炭脱色,过滤得水溶液;将水溶液加入到所述的骨肽注射液中,调整至每1ml含多肽5.0~15.0mg,赋形剂100~200mg,0.45μm滤膜粗滤,调pH6.8~7.5,0.2μm微孔滤膜精滤,冷冻干燥,得骨肽冻干粉针剂。
所述的赋形剂为甘露醇、乳糖或葡聚糖等。
本发明调整pH可采用常用的酸或碱进行,比如盐酸或氢氧化钠等。
所述的冷冻干燥可采用本领域常用的工艺、设备来完成。比如,真空冷冻干燥,工艺过程为预冻、保温、升华干燥与彻底干燥几步骤,在干燥箱体内的一组搁板上完成。
本发明的制备工艺获得的骨肽注射剂,由新鲜或冷冻的猪、牛的四肢骨经高压提取,脱脂,酸处理,醇沉,碱处理,超滤而成。采用酸、碱分别去除骨中的酸性蛋白和碱性蛋白,同时还采用醇沉,能有效地去除大分子蛋白质等杂质,保证骨肽冻注射剂杂质少,纯度高。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明,但不用来限制本发明的范围。
实施例1
1.骨肽溶液提取工艺
将新鲜的猪四肢骨,剔除残肉、洗净、打碎成10cm的小块。加入2倍量纯化水,120℃、0.1Mpa压力下提取2次,分别为2小时和1小时,合并提取液,过滤,于5℃冷藏24小时。除去上层油脂,用10%(体积,以下同)盐酸调pH值2.6,煮沸40分钟,冷藏12小时。滤取上清液,在75℃减压浓缩至2.8g(四肢骨)/ml,待温度降至30℃以下加入乙醇使含醇量达到70%(体积,以下同),静置12小时后过滤至澄清,回收乙醇至无醇味。用注射用水稀配至1g/ml,40%NaOH溶液调pH值7.3。滤纸过滤,0.22μm滤膜过滤,6000分子量卷膜式超滤器超滤,灌装,115℃灭菌40分钟。冷冻至结冰,取出缓化后置室温放置一周。倒出药液,0.2μm滤膜过滤,调pH值6.8,用6000分子量卷膜式超滤器超滤,收集超滤后的药液,搅拌均匀,20%(体积,以下同)氢氧化钠溶液调pH值7.2。加入0.2%(g/ml)活性炭,加热煮沸15分钟,冷却至50℃,0.2μm滤膜过滤,调pH值7.2,灌装,115℃灭菌40分钟,冷冻至结冰,取出缓化。
2.注射用骨肽制备工艺
称甘露醇,加注射用水使其溶解,再加入0.3%(g/ml)药用炭搅拌15分钟,过滤除炭得甘露醇溶液;取骨肽冷冻溶液,室温融化,加入配好的甘露醇溶液,加注射用水调整至每1ml含多肽5mg,甘露醇100mg,用0.45μm滤膜初过滤,将滤液调pH7.2,经0.2μm微孔滤膜除菌过滤,灌装,冷冻干燥,即得。
实施例2
1.骨肽溶液提取工艺
将冷冻的猪四肢骨,剔除残肉、洗净、打碎成8cm的小块。加入2倍量纯化水,110℃、0.08Mpa压力下提取3次,分别为3小时、2.5小时和1.5小时,合并提取液,过滤,于0℃冷藏12小时。除去上层油脂,用10%盐酸调pH值2.0,煮沸30分钟,冷藏8小时。滤取上清液,在73℃减压浓缩至2.5g(四肢骨)/ml,待温度降至30℃以下加入乙醇使含醇量达到80%,静置8小时后过滤至澄清,回收乙醇至无醇味。用注射用水稀配至2g/ml,40%NaOH溶液调pH值6.0。滤纸过滤,0.22μm滤膜过滤,8000分子量卷膜式超滤器超滤,灌装,115℃灭菌40分钟。冷冻至结冰,取出缓化后置阴凉避光处放置10天。倒出药液,0.2μm滤膜过滤,调pH值6.8,用8000分子量卷膜式超滤器超滤,收集超滤后的药液,搅拌均匀,20%氢氧化钠溶液调pH值7.0。加入0.2%(g/ml)活性炭,加热煮沸20分钟,冷却至60℃,0.2μm滤膜过滤,调pH值7.0,灌装,115℃灭菌40分钟,冷冻至结冰,取出缓化。
2.注射用骨肽制备工艺
将骨肽冷冻溶液,室温融化,再加注射用水稀释至每1ml含多肽10mg,用0.45μm滤膜初过滤,将滤液调pH6.8,经0.2μm微孔滤膜除菌过滤,灌装,冷冻干燥,即得。
实施例3
1.骨肽溶液提取工艺
将新鲜或冷冻的牛四肢骨,剔除残肉、洗净、打碎成7cm的小块。加入3倍量纯化水,112℃、0.09Mpa压力下2次,分别为2.5小时和2小时,合并提取液,过滤,于0℃冷藏12小时。除去上层油脂,用10%盐酸调pH值2.6,煮沸60分钟,冷藏20小时。滤取上清液,在75℃减压浓缩至2.6g(四肢骨)/ml,待温度降至30℃以下加入乙醇使含醇量达到65%,静置24小时后过滤至澄清,回收乙醇至无醇味。用注射用水稀配至2g/ml,40%NaOH溶液调pH值6.7。滤纸过滤,0.22μm滤膜过滤,10000分子量卷膜式超滤器超滤,灌装,115℃灭菌40分钟。冷冻至结冰,取出缓化后置室温放置15天。倒出药液,0.2μm滤膜过滤,调pH值7.2,用10000分子量卷膜式超滤器超滤,收集超滤后的药液,搅拌均匀,20%氢氧化钠溶液调pH值7.2。加入0.2%(g/ml)活性炭,加热煮沸15分钟,冷却至40℃,0.2μm滤膜过滤,调pH值7.2,灌装,115℃灭菌40分钟,冷冻至结冰,取出缓化。
2.注射用骨肽制备工艺
称取乳糖,加适量的注射用水使其溶解,再加入0.3%(g/ml)药用炭搅拌15分钟,过滤除炭得乳糖溶液;取骨肽冷冻溶液,室温融化,加入配好的乳糖溶液,再加注射用水每1ml含多肽5.5mg,乳糖150mg,用0.45μm滤膜初过滤,将滤液调pH7.5,经0.2μm微孔滤膜除菌过滤,灌装,冷冻干燥,即得。
实施例4
1.骨肽溶液提取工艺
将新鲜或冷冻的猪四肢骨,剔除残肉、洗净、打碎成6cm的小块。加入3倍量纯化水,115℃、0.1Mpa压力下高压提取3次,分别为2小时、1.5小时和1小时,合并提取液,过滤,于5℃冷藏36小时。除去上层油脂,用10%盐酸调pH值3.5,煮沸50分钟,冷藏16小时。滤取上清液,在70℃减压浓缩至2.6g(四肢骨)/ml,待温度降至30℃以下加入乙醇使含醇量达到70%,静置20小时后过滤至澄清,回收乙醇至无醇味。用注射用水稀配至1g/ml,40%NaOH溶液调pH值8.0。滤纸过滤,0.22μm滤膜过滤,10000分子量卷膜式超滤器超滤,灌装,115℃灭菌40分钟。冷冻至结冰,取出缓化后置阴凉避光处放置5天。倒出药液,0.2μm滤膜过滤,调pH值7.0,用10000分子量卷膜式超滤器超滤,收集超滤后的药液,搅拌均匀,20%氢氧化钠溶液调pH值6.8。加入0.2%(g/ml)活性炭,加热煮沸30分钟,冷却至60℃,0.2μm滤膜过滤,调pH值6.8,灌装,115℃灭菌40分钟,冷冻至结冰,取出缓化。
2.注射用骨肽制备工艺
取葡聚糖,加水使其溶解,再加入0.3%(g/ml)药用炭搅拌15分钟,过滤除炭得葡聚糖溶液;取处方量骨肽冷冻溶液,室温融化,加入配好的葡聚糖溶液,再加注射用水每1ml含多肽15mg,葡聚糖200mg,用0.45μm滤膜初过滤,将滤液调pH7.0,经0.2μm微孔滤膜除菌过滤,灌装,冷冻干燥,即得。
实施例5
1.骨肽溶液提取工艺
将新鲜或冷冻的牛四肢骨,剔除残肉、洗净、打碎成6cm的小块。加入3倍量纯化水,115℃、0.08Mpa压力下高压提取3次,分别为2小时、1.5小时和1小时,合并提取液,过滤,于5℃冷藏36小时。除去上层油脂,用10%盐酸调pH值3.5,煮沸50分钟,冷藏16小时。滤取上清液,在70℃减压浓缩至2.6g(四肢骨)/ml,待温度降至30℃以下加入乙醇使含醇量达到70%,静置20小时后过滤至澄清,回收乙醇至无醇味。用注射用水稀配至1g/ml,40%NaOH溶液调pH值7.3。滤纸过滤,0.22μm滤膜过滤,6000分子量卷膜式超滤器超滤,灌装,115℃灭菌40分钟。冷冻至结冰,取出缓化后置阴凉避光处放置6天。倒出药液,0.2μm滤膜过滤,调pH值7.2,用10000分子量卷膜式超滤器超滤,收集超滤后的药液,搅拌均匀,20%氢氧化钠溶液调pH值7.0。加入0.2%(g/ml)活性炭,加热煮沸30分钟,冷却至60℃,0.2μm滤膜过滤,调pH值7.2,灌装,115℃灭菌40分钟,冷冻至结冰,取出缓化。
2.骨肽注射液制备工艺
用注射用水将缓化后的药液稀释至每1ml含多肽8mg,0.2μm滤膜过滤,调pH7.5,经0.2μm微孔滤膜除菌过滤,得骨肽注射液。
实验例1
1)蛋白质的检查:取骨肽注射液1ml或1支注射用骨肽加水制成每1ml含多肽类物质约5mg的溶液,加新配制的30%磺基水杨酸溶液1ml,混匀,放置5分钟,均未出现混浊。
2)不溶性微粒检查:取实施例1-3方法获得的冻干粉针剂以及现有工艺获得的骨肽制剂各1支,加微粒检查用净化水溶解,用相应溶剂作空白,依法检查(中国药典2005年版一部附录IX R),每支含10μm以上的微粒不得过6000粒,含25μm以上的微粒不得过600粒。实际检测3批样品结果见表1。
表1
3)溶液的澄清度与颜色:取注射用骨肽加水制成每1ml中含多肽类物质约5mg的溶液,溶液澄清,颜色浅于黄色2号标准比色液。
4)异常毒性:取注射用骨肽,加氯化钠注射液制成每1ml中含多肽类物质约5mg的溶液,依法检查(《中国药典》2005年版二部附录XIC),按静脉注射法给药,符合规定。
5)过敏实验:取注射用骨肽,加灭菌注射用水制成每1ml中含多肽类物质约5mg的溶液或直接取骨肽注射液作为供试品溶液。取体重为250~350g的健康豚鼠6只,连续3次,间日腹腔注射供试品溶液0.5ml。第三次注射二周后,再自静脉注射本品1ml,注射后15分钟内,均未出现过敏反应。
结论:由本发明制备的骨肽制剂,杂质少,纯度高,应用安全。
Claims (5)
1.一种骨肽注射剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)将猪或牛四肢骨,洗净,打碎,加入1~4倍重量的纯化水,105~120℃高压提取至少2次,每次1~3小时,合并提取液,过滤,冷藏,除去上层油脂,调pH值1.0~4.0,煮沸,冷藏;
2)过滤取上清液,减压浓缩至2.5~2.8g(四肢骨)/ml,加入乙醇使含醇体积量达到60~80%,静置,过滤回收乙醇至无醇味;用注射用水稀配至1~2g/ml,调pH值6.0~8.0;过滤,灭菌;冷冻,缓化后置阴凉避光处或室温放置;过滤,调pH值6.8~7.2;脱色,调pH值6.8~7.2,灭菌,冷冻至结冰,取出缓化;
3)用注射用水将缓化后的药液稀释至每1ml含多肽5.0~15.0mg,粗滤,调pH6.8~7.5,精滤,得骨肽注射液。
2.根据权利要求1所述的骨肽注射剂的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)将猪、牛四肢骨,洗净、打碎成5~10cm的小块,加入2~3倍重量的纯化水,110~120℃、0.08~0.1Mpa压力下提取2次,分别为2~3小时和1~2小时,合并提取液,过滤,于0~5℃冷藏8~36小时,除去上层油脂,调pH值2.0~3.0,煮沸30~60分钟,冷藏8~24小时;
2)滤取上清液,在70~75℃减压浓缩至2.5~2.8g(四肢骨)/ml,待温度降至30℃以下加入乙醇使含醇体积量达到70~80%,静置8~24小时后过滤至澄清,回收乙醇至无醇味;用注射用水稀配至1g/ml,调pH值6.7~7.3;滤纸过滤,0.22μm滤膜过滤,6000~10000分子量超滤器超滤,115℃灭菌40分钟;冷冻至结冰,缓化后置阴凉避光处或室温放置5~20天;再经0.2μm滤膜过滤,用6000~10000分子量超滤器超滤,调pH值6.8~7.2;加入0.2%(g/ml)活性炭,加热煮沸15~30分钟,冷却至40~60℃,0.2μm滤膜过滤,调pH值6.8~7.2,115℃灭菌40分钟,冷冻至结冰,取出缓化;
3)用注射用水将缓化后的药液稀释至每1ml含多肽5.0~10.0mg,粗滤,调pH6.8~7.5,精滤,得骨肽注射液。
3.根据权利要求1或2所述的骨肽注射剂的制备方法,其特征在于,还包括步骤4):所述骨肽注射液经冷冻干燥,得骨肽冻干粉针剂。
4.根据权利要求1或2所述的骨肽注射剂的制备方法,其特征在于,还包括步骤4):先加注射用水将赋形剂溶解后,再加入活性炭脱色,过滤得水溶液;将水溶液加入到所述的骨肽注射液中,调整至每1ml含多肽5.0~15.0mg,赋形剂100~200mg,0.45μm滤膜粗滤,调pH6.8~7.5,0.2μm微孔滤膜精滤,冷冻干燥,得骨肽冻干粉针剂。
5.根据权利要求4所述的骨肽注射剂的制备方法,其特征在于,所述的赋形剂为甘露醇、乳糖或葡聚糖。
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