CN100434078C - 一种盐酸氨溴索复方缓释片及其制备方法 - Google Patents
一种盐酸氨溴索复方缓释片及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN100434078C CN100434078C CNB2006100575131A CN200610057513A CN100434078C CN 100434078 C CN100434078 C CN 100434078C CN B2006100575131 A CNB2006100575131 A CN B2006100575131A CN 200610057513 A CN200610057513 A CN 200610057513A CN 100434078 C CN100434078 C CN 100434078C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- slow
- release
- hydrochloride
- layer
- tablet
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 229960000985 ambroxol hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 45
- -1 Ambroxol hydrochloride compound Chemical class 0.000 title claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 10
- 229960004082 doxycycline hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 39
- QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-amino-3,5-dibromophenyl)methylamino]cyclohexan-1-ol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CNC1CCC(O)CC1 QNVKOSLOVOTXKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C)C(C(O)C3C(C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O PTNZGHXUZDHMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 18
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 18
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 12
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 11
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 7
- 239000003361 porogen Substances 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 3
- 229920000178 Acrylic resin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004925 Acrylic resin Substances 0.000 claims description 2
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 claims description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N ambroxol Chemical compound NC1=C(Br)C=C(Br)C=C1CN[C@@H]1CC[C@@H](O)CC1 JBDGDEWWOUBZPM-XYPYZODXSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 claims description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 claims description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N lactose group Chemical group OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)CO)[C@H](O1)CO GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 7
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 7
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 7
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 7
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 3
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 2
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 2
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-(diethylamino)ethyl]-1-benzothiophene-2-carboxamide;hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2SC(C(=O)NCC[NH+](CC)CC)=CC2=C1 TZBAVQKIEKDGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 2
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 2
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241001215120 Leptospirales Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 208000001572 Mycoplasma Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 201000008235 Mycoplasma pneumoniae pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 206010001093 acute tonsillitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N bromhexine Chemical class C1CCCCC1N(C)CC1=CC(Br)=CC(Br)=C1N OJGDCBLYJGHCIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004799 bromophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229920001495 poly(sodium acrylate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001253 polyvinylpolypyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 230000035943 smell Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M sodium polyacrylate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C=C NNMHYFLPFNGQFZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种复方缓释片制剂，具体的说，是盐酸氨溴索和盐酸多西环素的复方缓释片剂，以及该复方缓释片的制备方法。其中每剂中含有盐酸氨溴索50-150mg，盐酸多西环素50-250mg以及药学上可接受的载体或辅料。本发明的盐酸氨溴索与盐酸多西环素复方缓释片，一天服用一次，毒副作用小，服用安全。同时生产工艺简单，生产成本较低，有效的减轻了患者的药费负担。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种复方缓释片制剂，具体的说，是盐酸氨溴索和盐酸多西环素的复方缓释片剂，以及该复方缓释片的制备方法。
背景技术
盐酸多西环素，又名强力霉素，为半合成广谱抗生素类药物，具有广谱抑菌作用，抗菌抑菌疗效确切。用于敏感菌所致上呼吸道感染、急性扁桃体炎、慢性支气管炎、支原体肺炎、钩端螺旋体感染等。肾功能受损者应用本品时，药物自胃肠道的排泄量增加，成为主要排出途径，因此肾功能受损者应用本品后在体内积聚不明显，是四环素类中可安全用于肾功能损害患者的药物，目前市售片剂为普通片剂。
盐酸氨溴索化学名为：反式4-[(2-氨基-3，5二溴-苯基)甲基-氨基]环己醇盐酸盐。其制备方法参见GB1991，2239242。
盐酸氨溴索(ambroxol hydrochloride，Amb)是目前临床上作用最强的祛痰药物，近几年来被国内外广泛应用，且对其疗效十分肯定。盐酸氨溴索为溴己新的活性代谢产物，临床用于伴有咳痰及过多粘液分泌物的各种急慢性呼吸道疾病的祛痰治疗。临床效果优良，几乎无毒副作用。市售盐酸氨溴索片为普通片剂。另外，该药还可预防呼吸道感染，降低感染的危险性，与盐酸多西环素同时使用，可增加盐酸多西环素在肺组织浓度，起到协同作用，因此盐酸氨溴索与盐酸多西环素组成复方制剂在临床上非常有意义，可以大大提高药物的治疗效果。
盐酸多西环素为慢代谢药物，其半衰期T1/2为12～22小时，因此临床应用时每日1次或每12小时一次。盐酸氨溴索半衰期T1/2约为7小时，临床给药为每日3次。两个成分在体内的代谢存在一定的差异，因此，需要通过制剂学缓释技术制备盐酸氨溴索与盐酸多西环素的复方制剂，从而使盐酸氨溴索与盐酸多西环素达到更好的协同效果，同时减少给药次数，提高患者的顺应性。
缓释片剂具有减少给药次数，服用后血药浓度平稳，毒副作用小，服用安全等特点。由于可以在大多数片剂生产线上即可实现，因此相对于其它缓释剂型更易于被生产单位和生产者所接受，制造成本也相对较低，因而药品的售价一般均低于同品种的其它缓释剂型，因此可以在一定程度上减轻患者的药费负担。但目前尚未见有该复方缓释片的制剂及其相关报道和公开发表的文献。
发明内容
鉴于上述复方在制剂上存在的局限和不足，本发明的一个目的在于提供一种制造工艺相对简单，不需要复杂设备，在大多数片剂生产线上即可实现，易于被生产单位和生产者所接受，制造成本相对较低，毒副作用小，服用安全的盐酸氨溴索与盐酸多西环素复方缓释片的制备方法。
本发明的另一个目的是提供了一天只需要给药一次的盐酸氨溴索与盐酸多西环素复方缓释片剂。
本发明的复方缓释片剂，由盐酸氨溴索与盐酸多西环素，以及药物可接受的载体或辅料组成。
本发明的复方缓释片剂，含有常释和缓释两部分。
本发明的复方缓释片剂，每剂中含有，盐酸氨溴索50-150mg，盐酸多西环素50-250mg。其中缓释层中含有盐酸氨溴索50-150mg，盐酸多西环素0-150mg，常释层含余量药物。所述每剂指每片。
本发明的复方缓释片剂，还含有药物可接受的载体或辅料，其中活性成分盐酸氨溴索和盐酸多西环素占制剂总重量的1-99％，药物可接受的载体或辅料占制剂总重量的1-99％。所述药物可接受的载体或辅料是制药用的填充剂、阻滞剂、致孔剂、粘合剂、润湿剂等药用辅料或/和其它制剂上可接受的辅料。
本发明所述的阻滞剂可以是纤维素及其衍生物：如乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素等，惰性蜡质、脂肪酸及酯类物质：如蜂蜡、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇等。其它具有延缓药物释放作用的物质，还可以是聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷、丙烯酸树脂等。本发明所述的复方缓释片所用阻滞剂优选羟丙甲基纤维素。
本发明所述的其余药用辅料可以是可调节释药速度的致孔剂、填充剂、粘合剂和润滑剂。其中致孔剂为糖类、电解质或其它有调节速度作用的物质。糖类物质为乳糖、蔗糖、果糖、山梨醇或甘露糖醇等；电解质类物质为氯化钠、氯化钾、磷酸氢钙等；其它可调节释药速度的物质如PEG类(如聚乙二醇4000、聚乙二醇6000)、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素和水溶性表面活性剂等等。
本发明所述的其余辅料还包括填充剂、粘合剂与润滑剂。如乳糖、蔗糖、淀粉、纤维素等等；其中粘合剂为水或醇、或水和醇的混合溶液、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素衍生物的干粉或其水醇的混合溶液等；润滑剂为硬脂酸镁(或钙)、滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠或镁等等。
以下为本发明的制备方法：
取部分原料(处方量70～100％，优选80-100％的盐酸氨溴索及处方量0～50％，优选0-30％的盐酸多西环素)，A.与阻滞剂、填充剂、粘合剂及润滑剂等辅料混匀后粉末供直接压制成片剂；B.或制成颗粒后与润滑剂混匀再供压制成片剂，作为缓释部分，优选方法B。
余量原料与辅料混匀制成颗粒后与填充剂、粘合剂及润滑剂等混合均匀作为常释部分。与缓释部分一起压制成该发明所述的复方缓释双层片，或先将其中一部分压制成片，再与另一部分一起压制成双层片。亦可进一步进行包衣，美化外观、掩盖气味、延长保存期。
本发明盐酸氨溴索复方缓释片较佳的制备方法包括如下步骤：
(1)缓释层的制备：称取处方量70～100％的盐酸氨溴索及处方量0～50％盐酸多西环素，然后：A.与阻滞剂、填充剂、粘合剂及润滑剂等辅料混匀后，由粉末直接制备缓释层；或B.制成颗粒后与润滑剂混匀，再供制备缓释层；
(2)常释层的制备：将余量原料药与辅料混匀后，由混匀后的粉末或制成颗粒后与润滑剂混合均匀制备常释层；
(3)双层片的制备：将常释部分与缓释部分分别填料后，一起压制成同时具有常释层和缓释层的双层片；或先将其中一部分压制成片，再与另一部分一起压制成双层片。
按照本发明的制造方法制得的盐酸氨溴索与盐酸多西环素双层片，口服后在胃肠道中遇消化液，常释层首先快速释放，使血药浓度迅速达到治疗所需浓度，发挥药效。缓释层药物缓慢释放，使体内在较长时间内能够维持治疗所需的浓度，因而减少了给药次数，患者的顺应性提高，体内血药浓度相对普通剂型平稳，因而降低毒副作用。
按照本发明的制备方法制得的复方缓释双层片，在水、pH6.8和7.4缓冲液(按中国药典方法配制)或模拟的生理环境(人工胃液中1～2小时，再转入人工肠液)中具有的药物释放特性为：
以盐酸氨溴索为释放指标计：
时间(h) 累计释放％
1 15％～55％
2 25％～80％
4 40％～100％
8 55％～100％
12 70％～100％
24 85％～100％
以盐酸多西环素为释放指标计：
时间(h) 累计释放％
0.5 20％～100％
1 30％～100％
2 40％～100％
4 50％～100％
8 60％～100％
例如按本发明的制造方法制得的一种盐酸氨溴索与盐酸多西环素双层片，在水、pH6.8和7.4缓冲液(按中国药典方法配制)或模拟的生理环境(人工胃液中1～2小时，再转入人工肠液)中的药物释放特性为：
以盐酸氨溴索为释放指标计：
时间(h) 累计释放％
1 37.3％
2 52.6％
4 88.2％
8 96.6％
12 100％
以盐酸多西环素为释放指标计：
时间(min) 累计释放％
5 50.3％
10 75.9％
30 100％
复方缓释片中多西环素快速释放，形成首剂冲击剂量，以尽快达到血药浓度，有利于迅速发挥药效。
又例如按本发明的制造方法制得的一种盐酸氨溴索与盐酸多西环素双层片，在水、pH6.8和7.4缓冲液(按中国药典方法配制)或模拟的生理环境(人工胃液中1～2小时，再转入人工肠液)中的药物释放特性为：
以盐酸氨溴索为释放指标计：
时间(h) 累计释放％
1 25.3％
2 45.9％
4 66.7％
8 78.6％
12 87.1％
24 97.0％
以盐酸多西环素为释放指标计：
时间(h) 累计释放％
0.5 20.3％
1 35.9％
2 49.1％
4 67.4％
8 88.6％
12 100％
复方缓释片中盐酸多西环素缓释，使血药浓度较为平稳，有利于减小多西环素的副作用，增加患者用药的顺应性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，实施例仅供解释说明所用，决不意味着它以任何方式限制本发明的范围。
实施例1：
缓释部分：
盐酸氨溴索 75.0g
乳糖 30.0g
微晶纤维素 5.0g
羟丙基甲基纤维素 25.0g
聚乙二醇6000 4.0g
硬脂酸镁 q.s
滑石粉 q.s
微粉硅胶 q.s
80％乙醇 q.s
常释部分：
盐酸多西环素(以多西环素计) 100g
乳糖 30.0g
微晶纤维素 20.0g
低取代羟丙基纤维素 5.0g
硬脂酸镁 q.s
微分硅胶 q.s
羟丙甲基纤维素50％醇溶液 q.s
制备工艺操作如下：
原辅料粉碎过筛，取盐酸氨溴索及其他辅料，混匀后，制成含药颗粒，60℃下烘干，过筛，然后与润滑剂混合，为缓释部分；取盐酸多西环素及其他辅料混匀，采用羟丙甲基纤维素50％醇溶液润湿制成颗粒，烘干，整粒，与润滑剂混合均匀作为常释层部分。将两部分分别填料后，适当压力下压制成双层片。
实施例2：
缓释部分：
盐酸氨溴索 60.0g
盐酸多西环素(以多西环素计) 30.0g
鲸蜡醇 55.0g
乙基纤维素 45.0g
氯化钠 10.0g
氯化钾 q.s
硬脂酸镁 q.s
滑石粉 q.s
常释部分：
盐酸氨溴索 15.0g
盐酸多西环素(以多西环素计) 70.0g
乳糖 40.0g
微晶纤维素 20.0g
交联聚维酮 4.0g
羧甲基淀粉钠 5.0g
硬脂酸镁 q.s
滑石粉 q.s
聚乙烯吡咯烷酮50％乙醇溶液 q.s
制备工艺操作如下：
将处方量盐酸氨溴索、盐酸多西环素及氯化钠等致孔剂混悬于熔融的鲸蜡醇蜡质阻滞剂中，快速冷却后挤压过筛制粒，再与其他填充剂等辅料混匀，作为缓释部分，压制成片；余量盐酸氨溴索与盐酸多西环素与乳糖、微晶纤维素等辅料混匀，经湿法制粒，干燥整粒后加入润滑剂作为常释部分。与上述缓释层(片)一起，压制成同时具有常释层和缓释层的双层片。
实施例3：
缓释部分：
盐酸氨溴索 100.0g
盐酸多西环素(以多西环素计) 120.0g
乳糖 20.0g
微晶纤维素 5.0g
羟丙基甲基纤维素 45.0g
聚丙烯酸钠 15.0g
聚乙二醇4000 10.0g
氯化钠 20.0g
硬脂酸镁 q.s
滑石粉 q.s
微粉硅胶 q.s
80％乙醇 q.s
常释部分：
盐酸氨溴索 20.0g
盐酸多西环素(以多西环素计) 60.0g
预胶化淀粉 45.0g
微晶纤维素 15.0g
低取代羟丙基纤维素 10.0g
硬脂酸镁 q.s
滑石粉 q.s
聚乙烯吡咯烷酮50％乙醇溶液 q.s
制备工艺操作如下：
原辅料粉碎过筛，取缓释部分原料与辅料混匀后，制成颗粒，与润滑剂混匀再供压制成片剂，作为缓释部分；另余量原料与辅料混匀制成颗粒后与润滑剂混合均匀作为常释部分。将两部分分别填料后，适当压力下压制成双层片。
Claims (5)
1、一种盐酸氨溴索复方缓释片，含有常释层和缓释层两部分；其特征在于每片中含有，盐酸氨溴索50-150mg，盐酸多西环素50-250mg；其中缓释层中含有处方量70～100％的盐酸氨溴索和处方量0～50％的盐酸多西环素，常释层含余量药物。
2、如权利要求1所述的复方缓释片，其特征在于还含有药物可接受的载体或辅料；其中活性成分盐酸氨溴索和盐酸多西环素占制剂总重量的1-99％，药物可接受的载体或辅料占制剂总重量的1-99％。
3、如权利要求2所述的复方缓释片，其中的辅料为填充剂、阻滞剂、致孔剂、粘合剂或润湿剂；其中致孔剂为PEG类、糖类或电解质；阻滞剂为纤维素类及其衍生物、惰性蜡质、脂肪酸及其酯类物质、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷或丙烯酸树脂。
4、一种权利要求1所述盐酸氨溴索复方缓释片的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
(1)缓释层的制备：称取处方量70～100％的盐酸氨溴索及0～50％盐酸多西环素，然后：A.与阻滞剂、填充剂、粘合剂及润滑剂辅料混匀后，由粉末直接制备缓释层；或B.制成颗粒后与润滑剂混匀，再供制备缓释层；
(2)常释层的制备：将余量原料药与辅料混匀后，由混匀后的粉末或制成颗粒后与润滑剂混合均匀制备常释层；
(3)双层片的制备：将常释部分与缓释部分分别填料后，一起压制成同时具有常释层和缓释层的双层片；或先将其中一部分压制成片，再与另一部分一起压制成双层片。
5、如权利要求1所述的复方缓释片，其特征在于该复方缓释片在水、pH6.8和7.4缓冲液或模拟的生理环境中具有的药物释放特性为：以盐酸氨溴索为释放指标：
时间h 累计释放％
1 15％～55％
2 25％～80％
4 40％～100％
8 55％100％
12 70％～100％
24 85％～100％；
以盐酸多西环素为释放指标计：
时间h 累计释放％
0.5 20％～100％
1 30％～100％
2 40％～100％
4 50％～100％
8 60％～100％。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNB2006100575131A CN100434078C (zh) | 2005-05-16 | 2006-03-13 | 一种盐酸氨溴索复方缓释片及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200510013511 | 2005-05-16 | ||
| CN200510013511.8 | 2005-05-16 | ||
| CNB2006100575131A CN100434078C (zh) | 2005-05-16 | 2006-03-13 | 一种盐酸氨溴索复方缓释片及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1850090A CN1850090A (zh) | 2006-10-25 |
| CN100434078C true CN100434078C (zh) | 2008-11-19 |
Family
ID=37131602
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB2006100575131A Expired - Fee Related CN100434078C (zh) | 2005-05-16 | 2006-03-13 | 一种盐酸氨溴索复方缓释片及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN100434078C (zh) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2083749A (en) * | 1980-09-17 | 1982-03-31 | Thomae Gmbh Dr K | Drug combination comprising ambroxol and an antibiotic for the treatment of infectious diseases of the respiratory tract |
-
2006
- 2006-03-13 CN CNB2006100575131A patent/CN100434078C/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2083749A (en) * | 1980-09-17 | 1982-03-31 | Thomae Gmbh Dr K | Drug combination comprising ambroxol and an antibiotic for the treatment of infectious diseases of the respiratory tract |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| 中心复合设计法优化盐酸氨溴索缓释片处方. 刘国良等.中国医院药学杂志，第24卷第6期. 2004 |
| 中心复合设计法优化盐酸氨溴索缓释片处方. 刘国良等.中国医院药学杂志，第24卷第6期. 2004 * |
| 盐酸强力霉素缓释片研究. 屠锡德等.南京药学院学报，第16卷第4期. 1985 |
| 盐酸强力霉素缓释片研究. 屠锡德等.南京药学院学报，第16卷第4期. 1985 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1850090A (zh) | 2006-10-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102657629B (zh) | 替卡格雷缓释片系统及其制备方法 | |
| SE453797B (sv) | Terapeutisk, solid enhetsdoseringsform med forlengt utlosningsmonster vars berarmaterial innehaller hydroxypropylmetylcellulosa med hog molekyler vikt | |
| CN113925838B (zh) | 一种依帕司他与西格列汀或其可药用盐的复方缓释片及其制备方法 | |
| CN113018273A (zh) | 一种固体制剂及其制备方法和用途 | |
| CN102125531A (zh) | 硝苯地平缓释片 | |
| CN104884051A (zh) | 包含吉格列汀和二甲双胍的组合药物及其制备方法 | |
| CN101181264A (zh) | 一种以盐酸二甲双胍和维格列汀为活性成分的药用组合物及其制备方法、用途 | |
| CN101990427A (zh) | 米格列奈及二甲双胍的复合制剂及其制造方法 | |
| CN100536849C (zh) | 含有茶碱类药物和维生素k的药物组合物 | |
| CN105343056A (zh) | 一种治疗或预防肥胖型高血压的口服药物组合物及其用途 | |
| CN111202731B (zh) | 联合用药应用以及一种药用组合物及其应用 | |
| EP1880722B1 (en) | Pharmaceutical compositions of ciprofloxacin | |
| CN101461832A (zh) | 治疗口腔溃疡的生物粘附贴片 | |
| CN100434078C (zh) | 一种盐酸氨溴索复方缓释片及其制备方法 | |
| CN102755310A (zh) | 一种含有左旋多巴的组合物药物制剂 | |
| CN101982174A (zh) | 一种镇咳平喘复方药物制剂的组方及其制备方法 | |
| CN102188388B (zh) | 一种双氯芬酸钠缓释微丸制剂及其制备方法 | |
| JPH04243828A (ja) | 固体の経口用イフォスファミド医薬組成物およびその製造法 | |
| CN101757019B (zh) | 用于减肥或治疗代谢综合征的药物组合物 | |
| CN118267385A (zh) | 一种布瓦西坦药物组合物、其制备方法及应用 | |
| CN100415231C (zh) | 苦参素渗透泵型控释制剂及其制备方法 | |
| CN101084898B (zh) | 一种镇咳祛痰的复方化学药及其制备工艺 | |
| CN101940619A (zh) | 一种治疗格林-巴利综合征疾病的中药制剂及制备方法 | |
| CN104840480B (zh) | 二甲双胍/叶酸/维生素b12药物组合物的新用途 | |
| WO2022036506A1 (zh) | Sglt-2抑制剂与血管紧张素受体阻滞剂的组合物及用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: TIANJIN TAIPU MEDICAL INTELLECTUAL PROPERTY CIRCUL Free format text: FORMER OWNER: TIANJIN INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL RESEARCH Effective date: 20120110 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| COR | Change of bibliographic data |
Free format text: CORRECT: ADDRESS; FROM: 300020 NANKAI, TIANJIN TO: 300193 NANKAI, TIANJIN |
|
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20120110 Address after: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Patentee after: Tianjin Taipu Pharmaceutical Intellectual Property Flow Reserve Center Co, Ltd. Address before: 300020 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Patentee before: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research |
|
| ASS | Succession or assignment of patent right |
Owner name: TIANJIN INSTITUTE OF PHARMACEUTICAL RESEARCH Free format text: FORMER OWNER: TIANJIN TAIPU PHARMACEUTICAL INTELLECTUAL PROPERTY TRANSFER RESERVE CENTER CO., LTD. Effective date: 20140505 |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20140505 Address after: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Patentee after: Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Address before: 300193 Tianjin City, Nankai District Anshan West Road No. 308 Patentee before: Tianjin Taipu Pharmaceutical Intellectual Property Flow Reserve Center Co, Ltd. |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20081119 Termination date: 20160313 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |