CN100401039C - 新测量技术 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于执行混合药品样本如片剂、胶囊或构成药剂的类似样本的定量分析的装置。药品样本(24，57，67)用辐射的激发束(20，53，64)，如，近红外辐射，照射。从样本(24，57，67)发射的辐射(30)的强度作为发射的辐射的波长和光子穿过所述样本的传播时间的函数被检测。可选地，从样本(24，57，67)发射的辐射(30)的强度还以空间分解方法检测。
Description
发明领域
本发明涉及用于分析构成药剂的混合药品样本，例如，片剂、胶囊，特别是多单位颗粒系统(MUPS)，或类似样本的装置。
背景技术
对整个药片的非侵入、非破坏性分析可以借助于近红外(NIR)或拉曼(Raman)光谱测定法进行。当今，NIR光谱学被认可为对混合物进行快速分析的技术。这些技术的一个共同特征就是它们利用NIR波长范围(700-2500nm，特别是700-1500nm)内的光，在该波长范围内，药片的透明度比较好(摩尔吸收系数低)。即，光线在该范围内可以穿透压缩的粉末若干毫米，从而可以从药片内部获得分布的成份的信息，而不仅仅是表面的信息。利用NIR辐射的实用的好处在于可以利用二极管激光器。
这样的分析的一个例子在授予Foss NIRsystems Inc.的US5,760,399中有描述。该文献公开了一种装置，用于执行药片的NIR光谱测量。但该装置只能提供关于样本内容的有限信息，通常是样本内的特定成份的含量。该现有技术装置无法提供例如样本中一种或几种成份的三维分布的详细信息。造成该限制的技术背景将结合对本发明的描述进行详细讨论。
现有技术还包括对人体组织进行光学成像的多种方法，特别是用于检测均匀性的扰动，如在人体组织中出现肿瘤。这些方法在某种意义上基本是定性检测，而不是定量检测，因为它们主要集中在非均匀性的存在及其位置。这些现有技术方法不适于对混合药品样本如片剂和胶囊做定量分析，以判断例如含量和结构参数。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了一种装置，用于混合药剂样本，特别是同等药剂的药片或胶囊的定量分析。
根据本发明，该装置包括：
用于产生辐射的激发束的装置；和
将所述激发束聚焦到所述样本上的装置。
根据一个实施例，该装置还包括：
对所述激发束进行强度调制的装置；和
同时检测全部波长的装置。
根据另一实施例，该装置还包括：
用于将所述激发束分裂为两个束(70，74)的装置；和
用于分别检测透射光和非透射光的装置(68，71)。
本发明的原理如下：用光谱透射和/或反射测量方法分析的样本呈现多种所谓的光学特性。这些光学特性是：(i)吸收系数，(ii)散射系数，和(iii)散射各向异性。因此，当激发束的光子以透射和/或反射模式传播通过混合样本时，它们会受到这些特性的影响，从而被吸收和散射。一直经过基本直线的路径穿过样本，因而不会经历任何可感知的散射的光子，将以较小的延迟从样本出来。在依靠反射光测量的情况下，在被照射的表面上被直接反射的光子也将呈现较短的时间延迟。另一方面，高度散射(透射和/或反射)的光子以较大的时间延迟或相位差离开样本。这意味着这些发出的光子呈现不同传播时间，表现关于样本的互补信息。
在传统的稳态(非时间分辨率)测量中，一些互补信息被加在一起，因为发射的光被时间积分检测捕获。因此，互补信息在传统的技术中被丢失。例如，增加样本散射系数可能导致所记录的光强降低。但是，关于实际原因的信息却被隐藏，因为所有发射的光都被时间积分。
根据本发明，与这样的具有时间积分强度检测的现有技术NIR光谱测量不同，从样本发射的辐射的强度既作为波长的函数，也作为穿过所述样本的光子传播时间的函数被测量。因此，本发明的方法可以说是既是波长分解的，又是时间分解的。重要的是应注意，在其提供关于辐射与样本相互作用的动力学的信息的意义上，该方法是时间分解的。因此，在本文中，术语“时间分解”表示“光子传播时间分解”。换句话说，本发明中运用的时间分解是在对应于光子在样本中的传播时间的时间尺度内，因此，该时间尺度使得有可能避免对对应于不同光子传播时间的信息进行时间积分。例如，光子的传播时间可以在0.1-2nm范围内。特别地，术语“时间分解”不是涉及执行空间扫描所必须的时间周期。而在运用“时间分解”的一些现有技术NIR技术中，情况是这样。
不像现有技术中一样对辐射进行积分(从而“隐藏”许多信息)，而是对来自样本的激发的信息进行时间分解，结合对信息的波长分解，本发明可以建立样本的定量分析参数，如含量、浓度、结构、均匀性等。
穿过被照射的样本的辐射和从被照射的样本反射的辐射都包含具有不同时间延迟的光子。因此，时间分解和波长分解检测可以只对透射的辐射、只对反射的辐射执行，也可以对透射和反射的辐射的结合执行。
本发明中运用的辐射激发束可以包含红外辐射，特别是在对应于大约700-1700nm波长范围，特别是700-1300nm的近红外辐射(NIR)。但是，该辐射激发束也可以包括可见光(400-700nm)和UV辐射。联系这一点，也可以说，术语“激发”应当理解为“照射”，即，样本的化学激发是不必要的。
优选地，作为光子传播时间的函数测量强度的执行是与样本的激发时间同步的。在第一实施例中，该时间同步是通过运用一个脉冲激发束实现的，该脉冲激发束呈现多个短激发脉冲的脉冲串，其中每个激发脉冲触发强度测量。为此，可以运用一个脉冲激光系统或激光二极管。该技术使得可以在直到下一个激发脉冲之前的时间周期内对每一个给定的激发脉冲执行发射强度(透射和/或反射)的光子传播时间分解测量。
为了避免涉及两个连续脉冲的强度测量之间任何不期望的干扰，该激发脉冲的脉冲长度与光子在样本中的传播时间相比应当充分短，最好比光子传播时间短得多。
总之，在本发明的本实施例中，与一个给定的激发脉冲关联的发射的辐射的强度检测与该脉冲是时间同步的，且从一个脉冲发射的光的检测在下一个脉冲之前完成。
数据估算可以按照不同方式进行。通过定义边界条件和装置的光学几何形状，可以利用诸如Monte Carlo仿真的迭代方法计算样本的光学特性，并间接计算含量和结构参数。可选地，可以利用多元标度来直接提取这样的参数。在多元标度中，测量的数据被用来建立感兴趣的分析参数的经验数学关系式，如，药物的含量和结构。当执行新的测量时，可以用该模型预测未知样本的分析参数。
在另一个实施例中，辐射源是按时间进行强度调制的。所以，频域光谱分析可以用来确定从样本发射的辐射的相移和/或调制深度。这样，发射的样本辐射的相位和/或调制深度与激发辐射的相位和/或调制深度比较。该信息可以用来提取关于辐射在样本中的时间延迟的信息。此外，可以测量多个波长的发射的辐射，以获得谱信息。应当注意，上述频域光谱分析也是根据本发明的“时间分解”技术，因为其也提供关于光子与样本相互作用的动力学的信息。利用上述类似的数学方法，可以提取同样的定量分析信息。
根据第一实施例的脉冲激发束和根据第二实施例的强度调制激发束共有一个特征，即，它们使得在所述激发束中可以识别一个特定的“提取时间点”，其可以用来触发从样本发射的辐射的检测，即，使时间分解的检测与样本的提取时间同步。这可以通过使脉冲或调制束触发一个光电探测器或同等元件来实现，该光电探测器或同等元件又通过适当的时间控制电路触发检测单元。
时间检测可以通过运用时间分解的检测器，如扫描照相机来实现。也可以通过使用时间门系统实现，通过该时间门系统，发射的辐射的检测在有限个短时间段中执行，而不是在整个时间段上执行。每个这样的时间段的时间长度只是检测时间周期的一小部分，在该时间周期中，对每个激发执行时间分解检测。通过测量若干个这样的“时间段”，可以实现粗糙的时间分辨率。一种吸引人的替换方式是在两个这样的定时门测量波长分解谱：激发的光和延迟的光。此外，时间分解数据可以通过其它时间分解设备、暂态数字转换器或同等器件记录。
在另一实施例中，利用傅立叶变换检测器，从而对一个镜子来回扫描，以产生干涉图。该干涉图将包含关于在全部波长穿过样本的光的信息。由于使用了干涉图，全部波长被同时监视。其结果将是透射光的光谱。光源用调制驱动器在高频(MHz-GHz)进行强度调制。检测到的信号和调制驱动器的相位和调制深度被比较，并用作输出信号。这将提供关于光子通过样本传播的时间特性的信息。如果傅立叶分光计的移动镜子扫描速度比光调制频率慢得多，则对移动镜子的每个位置获得一个相位差和调制深度的值。这样，相位差和调制深度是通过傅立叶空间中的扫描测量的，而不是通过波长域中的扫描。样本的关于物理相关参数的信息，如，含量或粒度，可以通过去卷积技术和化学计量模型提取。可以用多个调制频率获得更精确的分析。
在另一实施例中，将强度调制的光引导到样本上。透射的或扩散反射的光被一个快速检测器检测，第二个检测器检测照射样本之前的光。来自两个检测器的信号按照相位差和调制深度进行比较。该两个值对每个波长顺序记录，并且从这两个值可以用去卷积技术和化学计量模型提取关于例如含量的信息。
波长分解检测可以用多种不同的传统方法实现。其可以通过使用多通道检测器实现，如，微通道盘或扫描照相机。可以利用光色散系统，如，(i)分光计，(ii)受波长影响的分束器，(iii)不受波长影响的分束器，与多个滤波器组合，以过滤每个分量，提供不同波长或波段的辐射，(iv)与多个滤波器结合的棱镜阵列或透镜系统，将从样本发射的辐射分为多个分量，等。
附图简述
本发明的上述和其它特征和优点在权利要求中限定，并在下面参考示出本发明优选实施例的附图进行更详细的说明。
图1a示出执行时间分解和波长分解分析的装置；
图1b示出只在样本被照射侧激发和收集发射的光的实施例；
图2示出执行本发明的功能组件；
图3a是一个扫描照相图像，示出根据本发明的波长分解和时间分解透射测量的典型结果；
图3b是图3a中的扫描照相图像的三维图形；
图4a是一个扫描照相图像，示出根据本发明的波长分解和时间分解透射测量的典型结果，并结合空间分辨率；
图4b是图4a中的扫描照相图像的三维图形；
图5示出对两个不同的药片样本进行透射测量的典型结果；
图6示出执行时间分解和波长分解分析的一种替换装置；
图7示出执行时间分解和波长分解分析的另一种替换装置；
图8示出用图7中的装置测量的典型结果。
具体实施方式
下面参考图1，根据第一实施例用于执行本发明的时间分解分析的装置包括：一个Ti:蓝宝石激光器10，由氩激光器12泵激。由其产生的激光束14被钕YAG放大级16放大为放大的激光束18。为了产生白光的激发束20，通过反射镜M1和第一透镜系统L1使激光束18通过充满水的透明管22。
被分析的样本示意性地用标号24表示，包括前表面26和后表面28。样本24临时固定在样本定位单元(未示出)中。激发激光束20通过透镜系统L2/L3和反射镜M2-M4聚焦到样本24的前表面26上。在样本24的相反表面上，透射的激光束30从背面被透镜系统L4/L5收集，并聚焦到分光计32中。在图示的装置中，样本24可以是直径为例如9mm的固态药片。激发束20可以聚焦为大约1mm的点。在其它实施例中，激发束可以聚焦到整个样本上，或扫过整个样本。
在一个替换实施例中，该装置附着在例如液化床上，用于对该床中的选定的成份进行远程采样。
如图1a所示，本实施例中的激发束20随时间被分隔成一串短的重复激发脉冲P。每个激发脉冲P的脉冲长度足够短，且两个相邻激发脉冲P之间的时间间隔相对于束的转变时间足够长(即，相对于每个脉冲都被即时完全测量所需的时间)，使得从一个给定的激发脉冲Pn检测到的光与从下一个激发脉冲Pn+1检测到的光之间的任何相互干扰都可以避免。从而可以一次对来自一个激发脉冲的辐射执行时间分解测量。
从分光计32，检测到的光束33通过透镜系统L6/L7传递到时间分解检测单元，在本实施例中，该单元是扫描照相机34。根据图1a的实验装置中所用的描照相机34是Hamamutsu扫描照相模件C5680。特别地，描照相机34有一个输入切口(未示出)，来自分光计32的检测到的光束33聚焦到该切口上。应当注意，从样本发射的光只有一小部分真正收集到分光计32和检测单元34中。由于通过分光计32，从样本24发射的辐射30在空间上按光谱分割，使得由扫描照相机34接收的辐射沿输入切口呈现波长分布。
切口处的入射光子被扫描照相机转换成光电子，并在若干对偏转盘(未示出)之间被加速。从而，光电子沿一个轴扫过照相机内的微通道盘，使得入射光子的时间轴转换为所述微通道盘上的空间轴。从而，光子到达扫描照相机的时间和强度可以通过扫描图像的位置和亮度确定。波长分辨率是沿另一个轴获得的。光电子图像被光耦合到扫描照相机34上的CCD设备36读出。CCD设备36采集的数据耦合到分析单元38，该单元示意性地表示为计算机和监视器。
在图1a的装置中，发射的光的强度作为时间的函数与样本的每次激发同步被测量。这意味着包括扫描照相机34和关联的CCD设备36的检测单元与重复的激发脉冲P同步。该时间同步是如下实现的：激光束14的每个激发脉冲P通过光学元件40触发一个光电探测器42或等同物。从光电探测器42输出的信号通过延迟发生器44到达触发单元46，向扫描照相机34提供触发脉冲。这样，扫描照相机的光检测操作就被激活，并且是在每个激发脉冲P之后精确的预定时间点激活。
如上所述，收集的时间分解的信息的估算和分析可以以不同方式进行。如图1a简化示出，从每次激发收集的数据从扫描照相机34和CCD设备36传输到计算机38，以便对信息进行估算。如本申请介绍部分所提到的Monte Carlo仿真、多元标度等可以用来计算样本的光学特性，并间接计算样本24的含量和结构参数。
在图1b所示实施例中，以时间分解方式检测的是传输的辐射，即束30。但是，本发明也可以通过检测从样本反射的辐射而实现。图1b简单示出对应于图1a中的激发束20的激发束20’是如何通过透镜L3’聚焦到样本24前表面26上的。每个激发脉冲的光子将作为直接从前表面26反射的光子和扩散地反向散射的具有或多或少时间延迟的光子被反射。该直接反射的辐射和扩散地反向散射的辐射被透镜L4’收集到检测束30’中，对应于图1a中的检测束30。
如上所述，可以将图1a和1b示出的实施例结合为一个实施例，其中透射和反向散射的光都用根据本发明的时间分解和波长分解方法检测。
图2简化示出实现本发明方法的实施例中的主要功能组件，包括辐射发生单元100(图1a中的组件10、12和16)、样本定位单元102、一个或多个波长色散/选择元件104(图1a中的组件32)、一个或多个检测器单元106(图1a中的组件34和36)、以及分析单元108(图1a中的组件38)。
产生白色激光的充满水的透明管22与作为波长色散元件的分光计32结合使得可以收集波长分解和时间分解的数据。图3a和3b示出这样的检测的典型结果。应当注意，图3a和3b中的时间刻度都表示只在一个脉冲的时间范围内的强度变化，尽管实际用于产生这些图像的数据基于从许多读数累积的数据。图3a和3b中的时间轴为纳秒级。
图3a示出粘贴到时间-波长图中的扫描照相机图像，亮的部分对应于高强度值。图的左边部分对应于具有较短时间延迟的检测光子，而右边部分对应于具有较长时间延迟的检测光子。
图3b中的三维图形对应于图3a中的图像。该三维图形清楚示出根据本发明的时间分解光谱分析如何产生作为波长和光子传播时间的函数的强度测量值。该三维图形还清楚示出，由本发明获得的总的信息内容显著多于用传统时间积分检测获得的信息。
图3b中，对于每个波长(如，图3b中示出的波长λ1和λ2)，有多个按时间分隔的读数。因此，对于每个波长，可以获得发射(透射和/或反射)强度与传播时间的完整曲线。图3b中示出的这些时间曲线的形状取决于被分析的样本的光学特性之间的关系。有了这样的时间分解和波长分解的光谱分析，就可以获得用于描述光与样本相互作用的信息。例如，这提供了确定样本中分析浓度的基础，该分析浓度与吸收系数成正比，但与散射无关。又例如，有人可能想测量和样本的散射特性相关的分析含量。
如图3b中的虚线t1和t2所示，还可以通过在固定的时间段中检测强度来估算发射的光。这会给出更粗糙的时间分辨率。在一个实施例中，波长分解的光谱只在两个时间门测量，一个时间门测量“快速”的光，另一个测量“延迟”的光。
图5中的强度-时间图示出对两个不同药片进行时间分解测量的典型结果。通过选择区别明显的适当的时间门，可以很容易地区别不同的药片。
作为图1a和1b所示装置的替换，可以利用波长选择光源，如二极管激光器，而不用水透明管20与分光计32结合。在检测器侧，波长选择检测器，如滤波器与检测器二极管的组合，可以用于每个波长。
可以将本发明与对从样本发射的光进行空间分解强度检测相结合。这里，术语“空间分解”指的是对每个激发脉冲获得的空间分辨率。特别地，“空间分解”不是指根据关于样本的激发束时间扫描的空间分辨率。例如，通过在图1a的装置中去除水透明管22和分光计32，聚焦在扫描照相机输入切口上的光将沿切口成对应于样本上的切口的时间空间分解。由这样的装置获得的扫描照相机图像示于图4a，对应的三维图形示于图4b。根据上述图3a和3b，图4a和4b只表示一个脉冲，即，所示的空间分辨率不对应于激发束对样本的任何扫描。
图6示出另一个可选装置。调制驱动器50对光源52进行强度调制51。光源是用“高频(MHz-GHz)”进行强度调制的。光源52，优选地是发光二极管(LED)，发射宽波长范围的激发束53。该激发束53到达分束器54，在此处激发束被分开。激发束53的一部分继续到达反射镜56，此处它被反射回分束器54。激发束53的另一部分继续到达移动的反射镜55，此处它被反射回分束器54。被分开的激发束53的该两部分在分束器54被再次合并，并继续到达样本57。从而样本57被照射，且透射的光被检测器58检测到。通过来回扫描移动反射镜55，产生一个干涉图。该干涉图包含关于在全部波长透过样本的光的信息。通过利用干涉图，所有波长都同时被监测，且其结果将是透射光强度的谱。来自调制驱动器50的信号60与来自检测器58的信号59被相位比较器61比较。利用去卷积技术和化学计量分析模型，可以从比较器61的比较提取信息。
本发明的另一替换装置示于图7。在该实施例中，产生强度调制光的光源由二极管激光器阵列62构成。二极管激光器阵列62覆盖波长的一个宽范围，且多路复用器63用于扫描阵列中的各种二极管激光器62，即，多路复用器63负责不同波长扫描。产生的激发束经过一组反射镜，在图7中用一个反射镜65表示，最后到达分束器66，在此处激发束64被分为两个束70和74。一个束74照射样本67，透射的光被光电倍增器68检测。另一个束70被直接引导到光电倍增器71，而不照射样本67。由光电倍增器68和71根据入射束产生的两个信号69和72在相位比较器73中比较。这两个信号69和72对每个波长都根据二极管激光器阵列62的扫描而被多路复用器63顺序记录。图8示出两个信号69和72的一个例子，其中激发正弦信号对应于由图7中的光电倍增器71检测的束70，即，没有受到样本67影响的束。照射样本之后的束74是图8中的检测正弦曲线。通过比较两个正弦形状，关于样本的物理参数的信息可以从图8所示曲线的形状提取。
在上述任一个实施例中，测量都可以通过远程采样实现，即，样本不一定要位于特定装置中。因此，上述装置可以用于测量混合药品样本流的含量，而不只是在特定的选定样本中，如，片剂或胶囊。
上述为实现本发明的优选实施例。但对本领域的技术人员来说，包含变化和修改的装置将是显然的。因此，上述说明的目的是为了让本领域的技术人员能够实现本发明，其不是为了限制本发明，而是为了说明这样的修改和变化落入本发明的精神和范围内。
Claims (19)
1.一种用于药品混合样本(57)的定量分析的设备，包括：
用于产生辐射的激发束(53)的装置(52)；
用于对所述激发束(53)进行强度调制的装置(50)；
用于将所述激发束(53)聚焦到所述样本(57)上的装置(54，55，56)，其中所述用于聚焦的装置是傅立叶分光计的部分；和
用于同时检测所有波长的装置(58)。
2.如权利要求1所述的设备，其中所述用于检测的装置包括时间分辨检测单元(58)。
3.如权利要求1所述的设备，其中所述用于检测的装置包括相位分辨检测单元。
4.如权利要求1所述的设备，其中所述用于检测的装置包括时间门系统。
5.如权利要求1-4任一项所述的设备，进一步包括用于执行所述强度的空间分辨检测的装置。
6.如权利要求1-4任一项所述的设备，其中所述药品混合样本是固态样本(57)。
7.如权利要求6所述的设备，其中所述固态样本(57)是片剂、胶囊、散装粉末、或等效药剂。
8.如权利要求1所述的设备，其中所述激发束(53)包括红外辐射。
9.如权利要求8所述的设备，其中所述红外辐射在近红外辐射NIR范围内。
10.如权利要求1所述的设备，其中所述辐射的频率范围对应于700-1700nm的波长范围。
11.如权利要求1所述的设备，其中所述辐射的频率范围对应于700-1300nm的波长范围。
12.如权利要求1-4任一项所述的设备，其中所述激发束(53)包括可见光。
13.如权利要求1-4任一项所述的设备，其中所述激发束(53)包括UV辐射。
14.如权利要求1-4任一项所述的设备，其中所述用于产生辐射的激发束(53)的装置(52)包括一个或多个二极管激光器。
15.如权利要求1-4任一项所述的设备，其中所述用于产生辐射的激发束(53)的装置(52)包括强度调制的灯。
16.如权利要求1-4任一项所述的设备，其中所述用于产生辐射的激发束(53)的装置(52)包括强度调制的发光二极管LED。
17.如权利要求1-4任一项所述的设备，其中所述用于对所述激发束(53)进行强度调制的装置(50)是调制驱动器(50)。
18.如权利要求1-4任一项所述的设备，其中相位比较器(61)被安排来比较来自调制驱动器(50)的信号和来自检测装置(58)的信号。
19.如权利要求1-4任一项所述的设备，包括用于定位药品混合样本(57)的装置。
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