CN1322324C - 在流化态床制剂过程中监控药物成份特性的装置和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种方法和装置，用于在制剂期间监测流化态床装置的处理容器中的药物成份特性，其中测量装置(11，11’)对注入处理液的润湿区域(B)中的药物成份进行光谱分析测量。该方法还包括在光谱分析测量中使用一个光学探测设备，该探测设备能够传输从处理容器(1)中的监测区域发出辐射的二维图像。

Description

在流化态床制剂过程中监控药物成份特性的装置和方法
发明领域
本发明涉及的是在制剂过程中监测药物成份特性的装置和方法。特别是，本发明涉及的是在一个流化态床装置中通过一个颗粒形成处理过程进行制剂，其中可以通过称为凝聚的两个或多个粒子的聚结，或通过称为表明涂层或包衣的在单一颗粒表面进行材料沉积，来进行颗粒生长。然而，本发明还可用于其它的制剂，如混合处理或其它类型的包衣处理。
本发明特别适用于进行包衣处理。因此，下面将主要参照包衣处理来描述本发明的技术背景、目的和实施方案，但并不局限于这种处理。
背景技术
由于若干原因要对药剂进行包衣。保护性的包衣通常是用于保护有效成份不会受到环境对其造成的负面影响，例如光线或潮湿，还有温度和震动的影响。通过采用这种包衣，在存储和运输过程中对有效成份进行了保护。包衣也可以使药物更容易吞咽，为其提供一种适意的味道，或为药品提供标识。而且，包衣可以作为一种药物功能，如针对肠用药和/或可控的药物释放(改进的药物释放)。功能性包衣是提供一种具有能够通过消化系统将有效的药物传送到释放和/或吸收的部位的所需特性的药物制剂或成份。可以通过一个可控的释放过程获得有效成份在人体中作用时间内的浓度分布。肠包衣是用于在腹内酸性环境中保护药物不被分解。而且，重要的是能够在长时间-即在存储期间保持预期的功效不变。通过控制包衣的质量，还可以控制成品药物的预期功效。
可以在一个循环流化态床设备中进行包衣处理以及凝聚处理，例如Wufster型或顶喷型的流化态床，设备的运行参数可以选择为：以一个颗粒形成过程为主导。通常，在循环流化态床设备中可以分为四个区域：一个上床区，一个减速区，一个下床区和一个水平传送区。在通常位于处理容器的中线轴上的上床区，通过一个垂直气流将颗粒向上传送。在减速区，颗粒减速并向下移入该区，该区通常位于容器的周边，其中减速的颗粒通过重力作用向下移动。在水平传送区，颗粒被回送到上床区。在1997年出版的“药物研究和工业药剂学”(Drug Development andIndustrial Pharmacy)23(5)的第451-463页的“QualitativeDescription of the Wurste-based Fluid-Bed Coationg Process”中有这一过程的更详细的描述。
上述的颗粒形成过程包括一个浸湿处理，其中向颗粒施加一种溶剂，和一个干燥处理，使溶剂固化到颗粒上。在包衣处理以及凝聚过程中，通常在一个浸湿区域以微滴喷雾的形式将溶剂施加到颗粒上，该浸湿区域一般包括至少一部分上床区。在一个干燥区进行干燥处理，该干燥区包括减速区、下床区和水平传送区。
类似地，在其它类型的用于药物成份制剂的颗粒形成流化设备的处理容器中，可以划分出一个或多个浸湿区和一个或多个干燥区，其中浸湿区可以和干燥区部分重叠。
不同的药物管理部门对药物产品有严格的要求。这些要求将对药物成份的质量提出了更高的要求，需要将复杂的药物特性保持在一个很窄的限制之内。为了满足这些要求，需要对药物成份的制剂过程进行精确的控制。
WO99/32872公开了一种用于在处理容器中对材料进行在线分析的装置。该装置包括一个样本采集器，用于采集材料的一个样本，一个光谱测量装置，用于对采集的样本进行测量，和移动样本装置，用于从样本采集器上转移采集的样本。
WO00/03229公开了一种方法，通过对包衣进行一个光谱测量，评估结果以提取与包衣质量直接相关的信息，并依照该信息(至少部分地依照该信息)来控制包衣过程，来直接测量和控制在处理容器中制造药品包衣的过程。因此，该已知的方法根据光谱测量，如根据NIRS(近红外光谱分析)、喇曼散射、紫外线、可见的或红外(IR)波长区域的吸收、或诸如荧光发射的发光等进行的测量，来提供对包衣处理的在线调整。
但是，上述介绍的方法的组合所产生的过程控制至少在有些情况下会得到不恰当的结果。更具体地讲，对于流化态床装置，在容器边壁附近存在停滞的区域，以及在容器中存在材料的分凝，影响所获信息的可靠性和精确性，因此对控制也会产生影响。可以通过处理容器中移动样本采集器部分地减轻这一影响，如上面的WO99/32872中所描述。但是，仍需一种改进的装置和方法，在制剂期间监测处理容器中，特别是流化态床设备中的药物成份的特性。
发明内容
概括地讲，本发明的总目的是提供一种在制剂期间监测处理容器，特别是流化态床中的药物成份特性的改进装置和方法。进一步的目的是为药物成份制剂的处理提供精确的控制。
利用依照附加的独立权利要求中的一种装置或方法，至少可以部分地实现这些目的。在从属权利要求中，阐述了优选的实施方案。
本发明是基于这样的考虑：在一个流化态床装置中，与本技术领域中的普遍认识相反，最好在浸湿区域进行一个光谱测量，而不是仅在干燥区进行测量。这样，可以通过注入处理液，从处理容器的颗粒形成过程的初始区域获取有关药物成份的物理和/或化学特性的信息，如包衣的质量等。在流化态床设备中，浸湿区域通常至少包括上床区的部分，其中将单一对象高速向上传送。这样，本发明允许在处理床与处理容器中的材料相互作用的位置对单个或多个对象进行远程分析。可以早期探测到不利的异常情况，并依此进行校正。而且，由于通常在浸湿区产生强大的直接气流，可以使停滞区域和影响测量的分凝的可能降至最小。
但是，应当清楚，可以通过在一个或多个干燥区域，或处理容器中的任何其它区域进行的测量来补充本发明的在处理容器中的一个或多个浸湿区域进行的测量。
最好是，根据或部分根据从光谱测量中提取的信息，对处理过程进行控制。本发明在为处理容器内的状况进行反馈控制提供信息方面是最有效的。
术语“处理液”是理解性的表示所有对从纯液体和固体的混浊物或悬浊物的围绕物。
浸湿区域中的光谱测量最好是远程的，即应当避免与容器中的材料在物理上产生相互干扰，以最大程度地减小对颗粒形成的影响。为此，最好通过将一个相干辐射的激励束，如激光辐射，最好是脉冲激光辐射照射到浸湿区域中的材料上，来进行光谱测量。例如通过进行一个与对象激励在时间上同步的按时选通的探测，使用脉冲激励辐射能够使发出的辐射进行“快照”探测。该按时选通的监测是在一个与对象的速度相比相对较短的时间范围内进行的。因此，可以在一个足以认为物体的任何运动停止的短时间内探测发出的辐射。但是，应当注意到，可以用非相干辐射来替代相干辐射。在这一点上，还应声明术语“发射的”应当理解为再发射，即由对象对激励辐射的吸收和/或弹性或非弹性散射所产生的。类似地，术语“激励”应理解为“照射”的意思，即不需在一个监测区域对对象进行化学激发，尽管可以这样做。
术语“监测区域”通常表示处理容器中的一个区域或体积，该区域通常是由测量装置的成像区域和场的深度来确定的。
在一个优选实施方案中，使用了一个能够向探测装置传送至少两维监测区域图像(发射的辐射)的光纤探测设备。最好是，该光纤探测设备还能将一束激发辐射传导到监测区域。因此，仅需一个探头进入处理容器中的监测区域。对于在物理上难于接近的监测区域来讲，这是一个有利的方法。
在一个进一步的实施方案中，为探头的近源端提供了一个亲水涂层，用于监测暴露的设备的近源端上处理液的不利的沉积。也可以是，或者再增加一个气体冲洗器，在该近源端上产生一个气流。
在另一个优选实施方案中，在探测装置的近源端安装一个成像系统，以光学方式连接到一个图像引导光纤元件上。通过针对监测区域的尺寸和/或焦点距离调节成像系统，可以遥控操作探头，并很容易将其调节到任意的特定测量条件。
在一个进一步的实施方案中，光学探测装置具有一个从近源端延伸出去的传播激励束的光纤组件，该组件包括安装在近源端的至少一个环中的单根光纤。因此，实现了监测区域的均衡扩散照射。最好是至少一个环与成像系统同轴，朝近源端方向看，在成像系统圆周外部是呈辐射状安装。这一结构提供了一个具有大数值孔径的紧凑的探测设备。
应当强调的是，光学探测设备通常适用于制剂期间在一个大致封闭的处理容器中监测药物成份的物理和/或化学特性。例如，除了上面提到的包衣和凝聚处理，这种制剂处理可包括混合处理。可利用这种光学探测设备，以一种无需探头和容器中的材料之间的物理接触的远程模式或以探头和材料间物理接触的接触模式，来进行光谱测量。
在本申请的上下文中，术语“远程”通常是指在探头和监测区域之间存在一个约1-200cm的距离。还应强调，通常选择依照本发明远程分析是有利的，因为可以监测在物理上不可接近的处理容器区域。当处理容器中的材料是粘性的或有害时，采用远程分析也是有利的。
基本上，可以采用任何光谱测量技术，如NIRS(近红外光谱光谱测量技术)，喇曼散射，紫外线、可见的或红外(IR)波长区域的吸收，或诸如荧光发射的发光。
可以采用众多不同方法中的一种，对由光学探头设备从监测区域传送到探测装置的二维成像进行分析，产生信息药物成份的并存制剂的不同信息。所获得的信息与药物成份的物理和/或化学特性有关，如含量、浓度、结构、均一性等。
可以利用二维图像来对处理容器中的一个单一对象，如一个颗粒进行分析。或者，同时对多个这样的对象进行分析，以便可以根据该图像来分析各个对象之间的差别。
这样，可以在一个或多个对象中测量有关物理和/或化学特性的不均与性。例如，如果发出的辐射中包含根据被监测对象的足够深度反射的辐射，则可以获得对象的一个或多个分量的三维分布的测量信号表示。
此外，通过探测多个二维图像，其中每个图像包含唯一波长或波段的辐射，可以在分析发射辐射的强度在两个空间维中随波长的变化。
也可以是，或者除上述功能之外，可以利用每个图像的信息来分析发射辐射在一个空间维中随波长的变化。
在另一个实施过程中，可以集中每个图像或部分图像中的信息，来分析强度随波长的变化。
依照本发明的一个特征，探测监测区域的发射辐射强度随发射辐射的波长和在光子穿过监测区域中的传输时间的变化。本发明的这一特征是基于下面的原理。利用光谱反射和/或透射测量来分析的对象表现出多个所谓的光学特性。这些光学特性是(i)吸收系数，(ii)散射系数，和(iii)散射各向异性。这样，当激励束的光子通过监测区域以反射和/或传输模式传播时，会受到这些光学特性的影响，结果是，既有吸收，也有散射。那些碰巧沿着一个基本上是直线的穿过监测区域中的对象的路径传播并因此没有经历任何明显散射的光子将在一个相对很短的时间里离开监测区域。在测量反射辐射的情况中，那些在对象的受辐照表面上直接反射的光子也将表现出较短的时间延迟。另一方面，高度散射的光子(发射和/传输模式)在需一个较长的施加延迟后离开。这意味着这些体现不同传输时间的发射光子传递了有关监测区域中对象的辅助信息。
在一个常规的稳态(无时间分辨能力)测量中，通过一个时间累计探测来捕获某些发射辐射从而将补充信息加在一起。相应地，在一种常规技术中这些补充信息是不可知的。例如，记录的辐射强度的减少可能是由于对象的吸收系数的增加而引起的，但也可能是由于对象的散射系数的变化而引起的。但是，实际原因的信息是未知的，因为在时间上是对所有发射辐射进行了累计。
依照本发明的这一特征，与现有技术中利用时间积分的强度探测的NIR光谱分析不同，既测量对象的发射辐射的强度随波长的变化，也探测其随光子穿过该对象的传播时间的变化。这样，依照该特征的本发明的方法可以说既是波长分辨的，也是时间分辨的。重要的是要注意，在提供有关辐射与对象间的相互作用的动力学信息方面，本方法是时间分辨的。这样，在这一点上，术语“时间分辨的”表示“光子传播时间分辨”。换句话说，本发明中所用的时间分辨率是在一个与光子在对象中的传播时间(即光子从源到探测单元的传输时间)相对应的时间尺度，结果可以避免对不同光子传播时间相关的信息进行时间积分。例如，光子的传播时间可以是0，1-2ns的等级。特别是，术语“时间分辨的”与进行空间扫描的时间周期无关，在使用“时间分辨”的某些现有的NIR技术中也是这样。
现有技术中不是对辐射进行时间积分(因此“掩藏”了许多信息)，而是对对象的激发信息进行时间分辨，连同对信息进行波长分辨，因此，本发明的这一特征可以建立对象的定量分析参数，如含量、浓度、结构、均匀性等。
发射的辐射和从被辐射对象反射的辐射均包含具有不同时间延迟的光子。因此，可以仅对反射辐射、仅对透射辐射、或者对二者共同进行时间分辨和波长分辨探测。
本特征中所用的辐射激发束可以包括红外线辐射，特别是对应于波长大约为700-2500nm，特别是大约为700-1300nm范围内的近红外线(NIR)辐射。但是，辐射的激发束还可以包括可见光(400-700nm)和紫外辐射。
最好是按照与对象的激发时间上同步的方式来测量强度随光子传播时间的变化。在第一个优选实施方案中，通过使用一个脉冲激发束来实现时间同步，该脉冲表现为短激发脉冲的脉冲序列，其中每个脉冲都触发强度测量。为此，可以使用脉冲激光系统或激光器二极管。这一技术可以在下一个激发脉冲到来之前的时间段内针对每个给定的激发脉冲进行发射强度(反射的和/或发射的)的光子传播时间的时间分辨的测量。
为了避免两个顺序的激励束相关的强度测量之间不利的相互干扰，这种激励脉冲应当具有一个相对于光子在对象中的传播时间足够短的脉冲长度，并大大短于光子的传播时间。
总而言之，在该特征的第一实施方案中，对与给定激发脉冲相关的发射辐射的强度探测在时间上与所述脉冲同步，并且在下一个脉冲之前要完成一个脉冲的发射辐射探测。
可以按不同的方式进行数据估算。通过确定装置的边界条件和光学几何形状，可以利用诸如蒙特卡罗模拟的迭代方法来计算对象的光学特性，进而计算含量和结构参数。或者，可以利用多变量校准来直接获取这些参数。在多变量校准中，利用测量的数据来建立一个所关注的分析参数，如药物的含量或结构的经验关系。进行新的测量时，可以利用该模型来预测未知对象的分析参数。
在第二个实施方案中，辐射源，如激光或照明器是按时间进行强度调节的。因而，可以利用频域光谱来确定对象发射辐射的相移和/或调制深度。这样，将发射辐射的相位和/或调制深度与激励辐射的相位和/或调制深度进行比较。可以利用该信息来提取有关对象的辐射延迟时间的信息。应当注意，这样的频域光谱分析也是依照本发明的“时间分辨”的技术，因为还可以提供有关光子与对象间的相互作用的动力学信息。利用类似上述的数学过程，可以获取同样的量化分析信息。
一个依照第一实施方案的脉冲激励束，和依照第二实施方案的强度调制激励束具有共同的特征，可以在该激发束中确定一个特定的“激励时间点”，可用来触发对象的发射辐射的探测。可以通过使脉冲的或调制束触发一个光子探测器，进而通过适当的时间控制电路来触发探测单元。
可以利用时间分辨的探测器，如条纹照相机来进行时间分辨探测。也可以利用按时选通的系统来实现，利用这种系统，在有限数量的很短的时间段中，而不是全部时间内进行发射辐射的探测。每个这样的时间段的长度仅是针对每个激励进行时间分辨探测的探测时间的一部分。通过测量几个这样的“时间片段”，可实现大致的时间分辨。另一种有利的方法是测量两个这样的定时选通下的光谱、即时辐射和延迟辐射。而且，可以利用其它的时间分辨设备、暂态数字转换仪或等价设备来记录时间分辨的数据。
可以用许多不同的常规方法来实现波长分辨的探测。可以利用一个或多个单道探测器，如超高速光敏二极管、光电倍增管等来选定一个或多个波长，或者利用多通道探测器，如微道通板或条纹照相机等，实现波长分辨的探测。可以使用辐射色散系统，如(i)分光计，(ii)依赖于波长的束分离器，(iii)不依赖于波长的束分离器与多个用来对每个相应分量进行滤波以提供不同波长和波段的辐射的滤波器的组合，(iv)用来将监测区域发射的辐射分解为多个成份的棱镜阵列或一个透镜系统与多个滤波器的组合，等等。
附图说明
图1显示的一个已知的Wurster类型的循环流化态床，装备有依照本发明运行的测量装置。
图2a和2b分别是用于本发明的装置和方法的光学探测设备的侧视图和端视图。
图3是一个概要侧视图，显示的是一个常规流化设备的探测装置的安装。
图4显示的是一个进行时间分辨的和波长分辨的分析的配置，用来说明本发明的特定特征的原理。
图5是一幅条纹照相机的图像，显示了一个波长分辨和时间分辨的透射测量的实验结果，以说明本发明方法的特定特征的原理。
图6是一个概要说明对两个不同对象进行测量的实验结果的曲线图。
图7是一幅条纹照相机的图像，显示了一个时间分辨的透射测量的实验结果，以及空间分辨率。
图8显示的是利用依照本发明的光学探测设备获得的数据的另一种使用方式。
图9是一个概要侧视图，显示的是一个依照本发明的配有一个光学探测设备的传送粉末搅拌器。
图10是一个概要的侧视图，说明的是一个依照本发明的配有光学探测设备的用于湿式制粒的加强搅拌器。
具体实施方式
为了说明可以应用本发明的场合类型，将参照图1对一种已知的流化态床装置进行描述。特别是，图1显示了一个Wurster型的流化态床装置，用来在一批对象，如片剂、胶囊或药丸上提供一个包衣，由此产生具有所希望特性的药物成份。该装置包括一个具有一个产品容器部分2的处理容器1、一个膨胀室3，其中产品容器的上端口开向膨胀室，和一个置于产品容器2下端的下部压力通风系统4，通过使用一个气体分布盘或网屏5进行分隔。网屏5确定了多个气体通过孔6，空气或气体可以通过这些孔进入产品容器部分2中。
产品容器部分2具有一个圆柱型的部分或Wurster圆柱部分7，以具有上端或下端开口的任意常规方式来支撑，下端在网屏5的上端与其间隔开。圆柱部分7将产品容器2的内部划分为一个外部环形下床区8和内部上床区9。在网屏5上安装一个喷嘴10，向上伸进圆柱部分7和其中确定的上床区9的内部。喷嘴10通常在压力下通过一个供气线路(图中没有显示)接收气体供应，在压力下通过一个液体供应线路(没有显示)接收包衣液体，这是本领域中公知的技术。喷嘴10将喷射花样的气体和包衣液体释放到上床区中，由此在其中形成一个润湿区域B。
图1的设备配有一个测量装置，最好包括一个光学探测设备，下面将参考图2a-2b对此加以描述。该测量装置包括一个端部探测单元11和一个基座单元11’，该基座单元11’又包括一个辐射源S和测量设备D。在两种可能的安装位置来说明端部探测单元11：安装在产品容器部分2的一个壁上，和安装在圆柱部分7的壁上，安装在这两个部分是为了在制剂期间对药品成份的物理和/或化学特性进行一个光谱测量。
在运行中，装置对空气或气体流A上的对象进行流化处理，并在处理容器中以一个循环路径传送，由此沿着上床区9的润湿区域B、膨胀室3中的减速区域、下床区域8和网屏5上方的水平传送区域、再返回到上床区9的路径来传送对象。
例如依照这里所参考公开号为WO00/03229的本申请人的国际专利申请中所公开的方法，可以根据，至少可以部分根据这样的一个光谱测量信息利用基单元11’作为一个控制器来控制设备的运行。
图2a-2b显示了一个用于本发明的光学探测设备100。该探测器100设计用来将激励辐射从顶端传向近源端，漫化监测区域的照射，并将监测区域的图像从近源端透射到顶端。该探测器在近源端包括一个成像头102(对应于图1中的端部探测单元11)。该成像头102包括一个透镜组104，在光学上与一个相干图像引导光纤束106相连。透镜组104可以相对于监测区域的尺寸和距离进行调整。成像头102还包括激励光纤108，其端部在成像头102的近源端表面以一个环形模式布置。如图2b的端视图所示，光纤端部的环形模式与透镜组104共骤。激励光纤108和图像引导光纤束106在一个公共的护套110中从成像头102伸向一个分支单元112，在该单元中被划分成一个激励支路114和一个成像支路116，分别具有接头118、120，分别用来与辐射源S和探测装置D相连接(图1)。
图3显示的是一个图2中的颗粒形成流化装置(例如图1中的装置)的处理容器中光学探测设备的典型安装。光学探测头102安装在处理容器1中的Wurster圆柱部分7的围壁部分，用来进行喷射区B的远程监测，对象是由气流通过喷射区B来传送的(图中用箭头表示)。激励分支114与辐射源S相连，通常用来发射相干辐射，如激光辐射。探测装置D与成像分支116相连。
在运行中，辐射源S发出一个辐射激励束，利用探测器100传输到润湿区域B中的监测区域。然后，利用探测器100将从监测区域再次发出的辐射传输到探测装置D，称为监测区域的一个二维图像1。探测之后，接着在一个数据处理器(图中没有显示)中对图像1相关的数据进行处理，用来获取监测区域中对象的物理和/或化学特性，例如通过诸如上述的国际专利申请WO00/03229中所公开的多变量分析方法。
图4显示了一个用于进行时间分辨和波长分辨分析的配置。该配置是用来说明本发明的一个特定特征的原理，为简化起见，所显示的配置是基于对一个固定对象的透射测量。图4中的配置包括由一个氩离子激光器13泵浦的Ti蓝宝石激光器12。由此产生的激光束14通过一个钕YAG放大级16放大成一个放大的激光束18。为了产生一个“白”辐射，如宽带谱辐射的激发束20，该激光束18通过一个反射镜M1和一个第一透镜系统L1穿过一个充水的透明小容器22。
在参考数字24处概要说明了一个所分析的对象，该对象包括一个前表面26和一个后表面28。激发激光束20通过一个透镜系统L2/L3和反光镜M2-M4聚焦在对象24的前表面26上。在对象24的相反侧，通过透镜系统L4/L5从背面采集透射的激光束30，并聚焦入一个光谱分析仪32。
如图4中概要显示，该实施方案中的激发束20是短时的重复的激励脉冲P的脉冲序列的时间脉冲。相对于光束的过渡时间(即相对于对每个脉冲进行及时完全测量所需的时间)而言，每个激励脉冲P的脉冲长度足够短，而两个连续的激励脉冲P之间的时间间隔足够长，这样可以避免探测的辐射与给定激发脉冲Pn之间以及探测的辐射与下一个激发脉冲Pn+1之间的相互干扰。因此，可以每次根据一个激励脉冲P对辐射进行一个时间分辨的测量。
根据光谱分析仪32，通过透镜系统L6/L7将波长分辨的束33传送到一个时间分辨的探测器，在该实施方案中为一部条纹照相机34。在依照图4的实验配置中所用的条纹照相机34具有一个入射狭缝(没有显示)，自于光谱分析仪32的波长分辨的束33聚焦其上。应当注意，从对象发出的辐射中，仅有一部分实际进入到光谱分析仪32，并由此进入探测器34。穿过光谱分析仪32的结果是，从对象24发出的发射辐射30在光谱上是分隔的，这样由条纹照相机34接收到的辐射是沿着入射狭缝按波长分布的。
狭缝处的入射光子由条纹照相机传转换为光电子，并在偏转板对(没有在图中显示)之间的路径上加速。由此，沿着一个轴线将光电子扫到照相机内部的一个微通道盘上。由此可以通过条纹图象的位置和亮度来确定光子到达条纹照相机的时间和强度。获取波长沿其它轴线的分辨度。通过一个在与条纹照相机34光学连接的CCD器件36来读出光电成像。由CCD器件36收集的数据被送到一个分析单元38，通常为一台计算机或监测仪。
在图4中的配置中，在时间上与对象的每个激励同步测量发射辐射的强度随时间的变化。这意味着包含条纹照相机34和相应的CCD器件35的探测单元在时间上是与重复的激励脉冲P同步。这种时间同步是按如下方式实现的：激光束14的每个激励脉冲P通过一个光学元件40触发一个光子探测器42或等效装置。通过一个延迟发生器44将光子测器42的输出信号43发送到一个触发单元46，为条纹照相机34提供触发脉冲。在这种方式中，条纹照相机的光子探测操作是在每个激发脉冲P产生之后的精确预定时间点上激活和停止的。
如同上面所提到的，可以以不同的方式对所收集的时间分辨信息进行评估和分析。如图4中概要分析的，将采集的每个激励的数据信息从条纹照相机34和CCD器件36传送到计算机38，进行信息评估。可以利用本专利申请的引言中提到的蒙特卡罗模拟、多变量校准等来计算对象的光学特性，并间接获得对象24的含量和结构参数。
容纳水或任何其它合适的物质来产生白激光辐射的透明小容器22，连同用作一个波长色散元件的光谱分析仪32，可以采集波长分辨的和时间分辨的数据。图5说明的是一个这样的探测的实验结果。应当注意，图5中的时间刻度表明的是仅在一个脉冲时间内的强度变化，尽管用于产生这些图表的实际数据是基于许多读数的累积数据。图5中的时间轴是纳秒级的。图5中的发亮部分对应于高强度值。图像的左侧部分对应于具有相对短时间延迟的探测的光子，而图像的右侧部分对应于具有相对长时间延迟的探测的光子。因此，依照本发明的该特定特征的时间分辨光谱分析形成了强度随波长和光子传播时间变化的测量。从图5中还可以清楚看出，利用本发明所获得的总信息含量要明显大于由常规的时间累计探测所能获得的信息。
在图5中，对于每个波长，具有一个时间间隔的强度读数的幅值。这样，对于每个波长，可以获得一条完整的发射强度随传播时间变化的曲线。这些“时间曲线”是取决于所分析的对象的光学特性之间的关系。利用这样的时间分辨和波长分辨的光谱分析，可以获得所描述的辐射和对象之间的相互作用信息。
还可以通过在固定的时间段内对强度进行探测来估算发射辐射。这会得到一个较粗糙的时间分辨。在一个实施方案中，仅在两个时间选通下一个用于“即时的”辐射，一个用于“延迟的”辐射，来测量波长分辨的光谱。
图6中的强度-时间图表显示了对两个不同对象测量的两个时间分辨的实验结果。通过选择适当的具有显著差别的时间选通，可以很容易对不同的对象加以区分。
图4中的配置的另一种情况中，不是采用水容器20与光谱分析仪32的组合，而是可以采用选择波长的辐射源，如二极管激光器。在探测器侧，可以针对每个波长采用波长选择的探测器，如滤光器和探测器二极管的组合。
可以通过对对象的反射辐射进行空间分辨的强度探测来组合使用上述特征。在这方面，术语“空间分辨”是指获得的每个激励脉冲的空间分辨率。特别是，“空间分辨”所指的不是根据激励期间束相对于对象的扫描所获得的空间分辨率。作为一个说明性的例子，通过从图4配置中撤掉水容器22和光谱分析仪32，使得聚焦到条纹照相机34的入口狭缝的辐射在空间上是沿着该狭缝分布的，该狭缝相当于一个横切对象的“狭缝”。图7中显示的是利用一个这样的配置所获得的条纹照相机图像。依照上面讨论的图5，图7仅表示一个脉冲，即所显示的空间分辨率不是对应于激励束在对象上的扫描。
可以在处理容器中使用一种与图4中类似的配置，其中，使用图2中的光学探测设备将激励束20传送到一个处理容器1中的监测区域，并将发射辐射30从监测区域传送到探测设备32、34 、36。在图4中的配置中，透射辐射-束30正是以一个时间分辨的方式探测。但是，本发明也可以通过探测从对象反射的辐射来实现。利用光学探测设备100，在大多数实际场合将是使用这种方法，其中将按照从对象(即图1或图3中的一个或多个粒子)的前端表面直接反射的光子以及背漫散射的光子对每个激励脉冲的光子进行探测。利用光学探测设备100来采集直接反射和背漫散射的辐射。
在使用图2中的光学探测设备100时，激励束是使监测区域的照度漫化。但是，在其它应用中，激励束可以聚焦到处理容器中的一点上(参见图1)或在其中的一个监测区域上扫描。
尽管附图中没有说明，也可以利用光学探测设备100进行其它类型的光谱测量。在另一个方式中，使用了发射辐射的时间累计探测，分析探测的辐射随波长的变化。例如，通过分析从对象的第一表面和第二表面发射的辐射所产生的二维图像，可以估计对象中一种或多种成份的三维分布，如依照这里所参考的公开号为WO99/49312的国际专利申请中所公开的方法。如果入射激励辐射在对象中具有一个足够的穿透深度，则可以根据反射辐射进行类似的估算。
而且，如图8所示，通过同时或“准同时”探测多个二维采样图像I1、I2(图8中显示了两个图像)，其中每一个包含唯一波长或波段λ1、λ2的辐射，可以分析发射辐射强度在两个空间维中随波长的变化，产生所关注的分析参数，如包衣厚度的一个二维图像Ir。或者，或者在原有基础上，每个采样图像I1、I2可以用于分析在一个空间维中随波长的变化情况。在另一个实施方案中，可以综合每个采样图像I1、I2或其中一部分的信息，来分析强度随波长的变化。
应当注意，可以利用发射辐射的二维图像I1、I2来分析处理容器中的一个单一对象，如一个颗粒。或者，可以同时分析多个这样的对象，以便可以根据图像来探测这些单个对象之间的差别。
图9和10显示的是如何安装和使用监测其它类型的处理装置的光学探测设备100的例子。
在图9中，在具有轨道运行螺旋体(screw)N1的对流混合器N(Nauta型混合器)的处理容器1中，在制剂期间监测药物混合粉末的物理和/或化学特性。螺旋体N1的轨道运动阻碍了通过探头102和处理容器1中的材料之间的物理接触来进行的监测。这样，需要通过遥感来监测混合粉末的上层。在图9中，监测区域的亮度用虚线表示。取决于混合器N的规模(实验室规模、半工业规模或全规模)，探头102所连接的盖罩N2和混合粉末的最上层之间的距离通常在1-200cm的范围，一般当混合器载荷时，在10cm-50cm之间。
在图10中，在加强的混合器IB中的润湿粒化期间对药物成份的物理和/或化学特性进行监测。这里，一个大型的推进器IB1位于处理容器1的底部，混合的固体，即粉末和液体被彻底混合。在这种类型的装置中，监测期间应当避免与材料接触，因为材料的粘性将会对探头产生污染。因此，探头是工作在一个远程模式。探头102与处理器的上壁相连接，并照射与其相隔的监测区域。
应当意识到，这里按其优选的实施方案对本发明进行了描述，但是在不背离附加的权利要求所规定的本发明范围的前提下，可以以不同方式对本发明进行修正。总之，本发明涉及的是用于在制剂期间监测药物成份特性的流化态床装置及方法。本发明的一个方面是在药物成份制剂的流化态床的润湿区域中进行光谱分析测量。这种光谱分析测量可以以任何方式的任何合适的技术来进行，也可以不使用光学探测设备。本发明的另一个方面是使用一个光学探测设备来传输任何类型的药物成份制剂处理装置中的一个监测区域的发射辐射的一个二维图像。在上述两个方面中，可以探测发射辐射的强度随发射辐射的波长的变化，或者随发射辐射的波长以及光子穿过监测区域的传播时间的变化。

Claims (54)

1.利用一种颗粒形成处理过程来进行药物成份制剂的流化态床设备，所述颗粒形成处理过程是颗粒进行生长的过程，该设备规定了一个注入处理液的润湿区域(B)和一个至少部分固化处理液的干燥区域，其特征在于：具有一个测量装置(11，11’)，被配置用来对润湿区域(B)中的药物成份进行一个光谱测量，由此在制剂期间监测药物成份的特性。
2.依照权利要求1的流化态床设备，其中测量装置包括一个控制器(11’)，适于至少部分根据从光谱测量获得的信息来控制处理过程。
3.依照权利要求2的流化态床设备，其中，控制器(11’)是用来对设备内的状况进行反馈控制。
4.依照权利要求1-3之一的流化态床设备，其中测量装置(11，11’)包括：
-产生一个辐射激励束的装置(S；12，13，16)；
-将辐射激励束传送到润湿区域(B)中的一个监测区域并引导从监测区域发射的辐射的装置(100)；和
-探测发射辐射的强度至少随波长变化的装置(D；32，34，36)。
5.依照权利要求4的流化态床设备，其中用于产生激励束的装置包括至少一个激光器(12，13)。
6.依照权利要求5的流化态床设备，其中所述至少一个激光器产生脉冲辐射。
7.依照权利要求4的流化态床设备，其中用于探测的装置(32，34，36)适于探测从监测区域发射的辐射强度随发射辐射的波长和光子穿过监测区域的传播时间的变化。
8.依照权利要求7的流化态床设备，其中用于探测的装置包括一个时间分辨的探测单元(34)。
9.依照权利要求8的流化态床设备，其中时间分辨探测单元包括一个条纹照相机(34)。
10.依照权利要求7的流化态床设备，其中用于探测的装置包括一个相位分辨的探测单元。
11.依照权利要求7的流化态床设备，其中用于探测的装置包括一个时间选通的系统。
12.依照权利要求4的流化态床设备，进一步包括用于对强度进行一个空间分辨的探测的装置。
13.依照权利要求4的流化态床设备，其中激励束包括红外辐射。
14.依照权利要求13的流化态床设备，其中红外辐射是处于近红外(NIR)区域。
15.依照权利要求14的流化态床设备，其中辐射的波长范围为700-2500nm。
16.依照权利要求15的流化态床设备，其中辐射的波长范围为700-1300nm。
17.依照权利要求4的流化态床设备，其中激励束包括可见光。
18.依照权利要求4的流化态床设备，其中激励束包括紫外线辐射。
19.依照权利要求4的流化态床设备，其中用于引导的装置包括一个能够传送监测区域的一个二维图像的光学探测设备(100)。
20.依照权利要求19的流化态床设备，其中光学探测设备(100)能够将辐射的激励束引导到监测区域以对该区域进行照射。
21.依照权利要求20的流化态床设备，其中光学探测设备(100)提供监测区域的漫散射照射。
22.依照权利要求1-3之一的流化态床设备，包括一个处理容器(1)，其限定润湿区域(B)在其轴心线上，在其周边有围绕润湿区域(B)的干燥区域，其中该设备能够通过该处理容器(1)中的润湿和干燥区域来循环传送药物成份。
23.在一个流化态床设备中进行颗粒形成过程中通过在制剂期间实施对药物成份的光谱测量来监测药物特性的方法，所述形成处理过程是颗粒生长过程，该流化态床设备规定了一个注入处理液的润湿区域(B)和一个其中至少部分固化处理液的干燥区域，其特征在于：在润湿区域(B)中对药物成份进行一个光谱测量的步骤。
24.依照权利要求23的方法，进一步包括至少部分根据从光谱测量获得的信息来控制处理过程的步骤。
25.依照权利要求24的方法，其中控制处理过程的步骤包括对流化态床内的状况进行反馈控制。
26.依照权利要求23-25之一的方法，其中进行光谱测量的步骤包括：
-提供一个辐射激励束；
-将辐射激励束传送到润湿区域(B)中的一个监测区域并引导从监测区域发射出的辐射；
-探测至少随波长而变的发射辐射的强度。
27.依照权利要求26的方法，其中利用一个光学探测装置(100)从监测区域中传导发射辐射。
28.依照权利要求27的方法，其中光学探测装置(100)发送监测区域的二维图象。
29.依照权利要求27或28的方法，其中利用光学探测装置(100)将辐射的激发束传送到监测区域。
30.依照权利要求29的方法，其中利用光学探测装置(100)将辐射激发束传送到监测区域以漫散射地照射监测区域。
31.依照权利要求26的方法，其中引导从监测区域发射出的辐射的步骤包括将发射辐射的至少一个二维图像(I1，I2)从监测区域传送到一个探测装置(D；32，34，36)，该探测装置从该二维图像(I1，I2)提取一个测量信号。
32.依照权利要求26的方法，其中发射辐射包括从监测区域漫反射的辐射。
33.依照权利要求26的方法，其中发射辐射包括发送的辐射以及从监测区域漫反射的辐射。
34.依照权利要求26的方法，其中激励束包括激光辐射。
35.依照权利要求26的方法，其中激励束包括脉冲激光辐射。
36.依照权利要求26的方法，其中激励束的强度是按时间调制的。
37.依照权利要求26的方法，其中引导发射辐射的步骤包括将多个二维图像(I1，I2)传送到探测设备(D；32，34，36)，每个图像包括一个特定波长范围(λ1，λ2)的发射辐射。
38.依照权利要求26的方法，其中探测监测区域的发射辐射的强度随发射辐射的波长和光子穿过监测区域的传播时间的变化。
39依照权利要求38的方法，其中激励束是一个脉冲激励束，表示一个激励脉冲序列(P)，而且，其中探测强度随光子传播时间变化的步骤在时间上被实施为与激励脉冲(P)同步。
40.依照权利要求39的方法，其中激励脉冲(P)具有一个比光子传播时间短的脉冲长度。
41.依照权利要求40的方法，其中激励脉冲(P)具有一个选定的相对于光子传播时间足够短的脉冲长度，这样可以防止涉及两个连续激励脉冲强度测量之间不利的相互干扰。
42.依照权利要求38-41之一的方法，其中激励束是一个强度调制的激励束。
43.依照权利要求42的方法，其中探测强度随光子传播时间变化的步骤是通过比较强度调制的激励束的相位和从监测区域发射出的辐射的相位来进行的。
44.依照权利要求42的方法，其中探测强度随光子传播时间变化的步骤是通过比较强度调制的激励束的调制深度和从监测区域发射出的辐射的调制深度来进行的。
45.依照权利要求38-41之一的方法，其中探测监测区域的发射辐射的强度随时间变化的步骤是利用一个时间分辨探测单元来进行的。
46.依照权利要求38-41之一的方法，其中探测监测区域的发射辐射的强度随时间变化的步骤是利用一个相位分辨的探测单元来进行的。
47.依照权利要求38-41之一的方法，其中探测监测区域的发射辐射的强度随时间变化的步骤是利用一个时间选通的系统来进行的。
48.依照权利要求26的方法，其中所述探测强度的步骤进一步包括所述强度的空间分辨探测。
49.依照权利要求26的方法，其中激励束包括红外线辐射。
50.依照权利要求49的方法，其中红外线辐射处于近红外(NIR)区域。
51.依照权利要求50的方法，其中红外线辐射的波长范围为700-2500nm。
52.依照权利要求51的方法，其中红外线辐射的波长范围为700-1300nm。
53.依照权利要求26的方法，其中激励束包括可见光。
54.依照权利要求26的方法，其中激励束包括紫外线辐射。
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