KR20040012673A - 유체화 베드 내에서 조제 중 약제 합성물의 특성을모니터링하기 위한 장치 및 방법 - Google Patents

유체화 베드 내에서 조제 중 약제 합성물의 특성을모니터링하기 위한 장치 및 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 유체화 베드 장치의 프로세스 용기(1) 내에서 그 조제 동안 약제 합성물의 특성을 모니터링하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이며, 측정 장치(11, 11')는 프로세싱 유체가 주입되는 습윤 구역(B) 내의 약제 합성물 상에서 분광계 측정을 수행한다. 방법은 또한 분광계 측정 내의 광학 탐침 장치류를 사용하는 단계를 포함하며, 탐침 장치는 프로세스 용기(1) 내의 모니터링 영역으로부터 방사된 라디에이션의 2차원 화상을 전송할 수 있다.

Description

유체화 베드 내에서 조제 중 약제 합성물의 특성을 모니터링하기 위한 장치 및 방법 {APPARATUS AND METHOD FOR MONITORING CHARACTERISTIC OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS DURING PREPARATION IN A FLUIDIZED BED}
제약 제품은 몇몇 이유로 인해 코팅된다. 보호 코팅은 정상적으로 예컨대 빛과 습기 외에도 온도 및 진동과 같은 환경으로부터의 가능한 부정적인 영향으로부터 활성 성분을 보호한다. 그러한 코팅을 가함으로써, 저장 및 이송 동안 활성물질이 보호된다. 또한, 제품을 보다 삼키기 용이하게 하거나, 좋은 맛을 제공하거나 제품의 식별을 위해 코팅이 제공될 수 있다. 또한, 장(enteric)의 진입 및/또는 제어된 방출(조절된 방출)과 같은 제약 기능을 수행하는 코팅이 가해진다. 기능성 코팅의 목적은 활성 제약 물질을 소화기를 통해 방출 및/또는 흡수되야할 영역으로 이송할 수 있게 하는 바람직한 특성을 구비한 제약 조제 또는 제제를 제공하는 것이다. 신체 내의 활성 물질의 시간 경과에 따른 바람직한 농도 프로파일이 이러한 제어된 과정의 방출에 의해 얻어질 수 있다. 장의 코팅은 위의 산성 환경 내의 분해로부터 제품을 보호하기 위해 사용된다. 또한, 상기 바람직한 기능성은 시간 경과 즉, 저장 동안 일정해야 한다는 것은 중요하다. 코팅의 질을 제어함으로써, 최종 제품의 바람직한 기능성 또한 제어될 것이다.
응집 프로세스와 마찬가지로 코팅 프로세스는 예컨대 워스터 타입(Wurster type) 또는 상단 분무 타입(top-spray type)의 순환 유체화 베드 장치 내에서 입자 형성 프로세스 중의 하나가 다른 것들을 지배하도록 선택된 장치의 작동 파라미터에 영향을 줄 수 있다. 통상, 순환 유체화 베드 장치 내에 업베드 영역, 감속 영역, 다운베드 영역 및 수평 수송 영역의 4개의 영역이 식별될 수 있다. 업베드 영역에서, 입자들은 전체적으로 프로세스 용기의 축 중심선에 위치되기 때문에 수직 가스 유동에 의해 상향으로 이송된다. 감속 영역에서, 입자들은 지연되고 전체적으로 용기의 주연부에 위치된 다운베드 영역 내로 이동하고, 여기서 지연된 입자들은 중력의 작용에 의해 하향 이동한다. 수평 수송 영역에서, 입자들은 업베드 영역으로 되돌아 이송된다. 보다 상세한 설명은 1997년에 약품 개발 및 산업 제약23(5) (Drug Development and Industrial Pharmacy), 제451면 내지 제463면에 출판된 "워스터 기반 유체화 베드 코팅 프로세스의 특질 설명(Qualitative Description of the Wurster-Based Fluid-Bed Coating Process)"에서 찾아볼 수 있다.
전술된 입자 형성 프로세스는 용액이 입자에 가해지는 습윤 상태와 용액이 입자 상에서 고화될 수 있게 되는 건조 상태를 포함한다. 응집 프로세스와 마찬가지로, 코팅 프로세스에서, 용액은 통상 액적의 분무 형상으로서 정상적으로 업베드 영역의 적어도 일부를 포함하는 습윤 구역 내의 입자에 가해진다. 건조 상태는 감속 영역, 다운베드 영역 및 수평 수송 영역을 포함하는 건조 구역 내에서 수행된다.
유사하게, 하나 이상의 습윤 구역 및 하나 이상의 건조 구역이 약제 합성물의 조제에 사용되는 입자 형성 유동화 설비의 다른 타입의 프로세스 용기 내에서 식별될 수 있다.
제약 제품 상의 상이한 등록권으로부터 엄격한 요구 사항이 있다. 이러한 요구 사항은 약제 합성물의 품질에 대한 높은 요구를 할 것이고 그 복합 특성이 협소한 제한 내에 유지될 것을 요구할 것이다. 이러한 요구를 충족하기 위해, 약제 합성물의 조제를 위한 프로세스의 정확한 제어의 필요성이 있다.
제WO 99/32872호는 프로세스 용기 내의 재료의 온라인 분석을 위한 장치를 개시한다. 상기 장치는 재료의 샘플을 물리적으로 수집하기 위한 샘플 수집기, 수집된 샘플로부터 측정을 위한 분광식 측정 장치, 샘플 수집기로부터 수집된 샘플을 치환하기 위한 샘플 치환 수단을 포함한다.
제WO 00/03229호는 코팅 상에 분광계 측정을 수행하고, 코팅의 질에 직접 관련된 정보를 추출하기 위해 결과를 산출하고, 적어도 부분적으로 상기 정보에 의거하여 프로세스를 제어함으로써 프로세스 용기 내의 제약 제품상의 코팅을 제조하는 프로세스를 직접적으로 측정 및 제어하는 방법을 개시한다. 따라서, 이러한 공지된 방법은 NIRS(근접 적외선 분광기), 라만 산란, UV 내의 흡수, 가시광 또는 적외선(IR) 파장 영역, 또는 형광 방출과 같은 발광에 의거한 것과 같은 분광계 측정에 의거한 코팅 프로세스의 직렬 조정을 제공한다.
그렇지만, 상기 교시의 조합으로 인한 프로세스 제어는 적어도 몇몇 경우에서 부적절한 결과를 가져다준다. 보다 구체적으로, 유체화 베드 장치에 대하여, 용기 내부의 재료의 분정과 마찬가지로 주연 벽에 인접한 정체 구역이 추출된 정보와 이로 인해 제어의 신뢰성 및 정확도에 영향을 준다는 것이 발견되었다. 이러한 사실은 상기 제WO 99/32872호에 개시된 바와 같이 프로세스 용기 내부에서 샘플 수집기를 이동가능하게 만듦으로써 부분적으로 완화될 수 있다. 그렇지만, 여전히 프로세스 용기, 특히 유동화 베드 장치 내의 조제 동안 약제 합성물의 특성을 모니터링하기 위한 개선된 장치 및 방법에 대한 요구가 있다.
본 발명은 조제하는 과정 동안 약제 합성물의 특성을 모니터링하기 위한 장치 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 특히 소위 응집이라고 하는 2 개 이상의 입자의 유착이나 소위 표면 적층 또는 코팅이라고 하는 단일 입자의 표면상에 재료의 증착에 의해 입자 성장이 발생하는 유체화 베드 장치(fluidized bed apparatus) 내의 입자 형성 프로세스에 의한 조제에 관한 것이다. 그렇지만, 본 발명은 또한 혼합 프로세스 또는 다른 형태의 코팅 프로세스와 같은 다른 조제와 관련해서 응용가능하다.
본 발명은 특히 코팅 프로세스와 관련해서 유용하다. 그러므로, 본 발명의 배경기술과 그 목적 및 실시예는 그러한 코팅 프로세스를 주로 참조하여 설명될 것이지만, 본 발명은 이에 한정되지 않는다.
도1은 본 발명에 따른 측정 장치 작동을 구비한 워스터 타입의 공지된 순환 유체화 베드 장치를 도시한 도면이다.
도2a 및 도2b는 각각 본 발명의 장치 및 방법에서 이용되기 위한 광학 탐침 장치의 측면도 및 단부면도이다.
도3은 일반적인 유체화 장치의 도2의 탐침 장치의 장착을 도시하는 사시도이다.
도4는 본 독창적인 방법의 특정 태양의 원리를 도시하기 위한 시간 분해 및 파장 분해 해석을 수행하기 위한 설정을 도시한다.
도5는 본 독창적인 방법의 특정 태양의 원리를 도시하기 위한 파장 분해 및 시간 분해 전송 측정의 실험 결과를 도시하는 도면이다.
도6은 두 개의 상이한 대상물의 측정으로부터의 실험 결과를 도시하는 다이어그램이다.
도7은 공간 분해와 조합한 시간 분해 전송 측정의 실험 결과를 도시하는 스트리크 카메라 화상이다.
도8은 본 발명에 따른 광학 탐침 장치에 의해 얻어지는 데이터의 대체 이용을 도시한 도면이다.
도9는 본 발명에 따른 광학 탐침 장치를 구비한 대류성 분말 혼합기(convective powder blender)를 도시하는 측면 사시도이다.
도10은 본 발명에 따른 광학 탐침 장치를 구비한 습윤 과립용 집중혼합기(intensive blender)를 도시한 측면 사시도이다.
본 발명의 전체 목적은 프로세스 용기, 특히 유체화 베드 장치에서의 조제 동안 약제 합성물의 특성을 모니터링하기 위한 개선된 장치 및 방법을 제공하는 것이다. 또다른 목적은 약제 합성물의 조제를 위한 프로세스의 정확한 제어를 제공하는 것이다.
이러한 목적은 적어도 부분적으로 첨부된 독립항에 따른 장치 및 방법에 의해 달성된다. 양호한 실시예는 종속항에서 설명된다.
본 발명은, 유체화 베드 장치에서 본 기술분야의 통상적인 사고에 대비되도록, 분광계 측정이 건조 구역에서 독점하는 대신에 습윤 구역에서 양호하게 수행되는 견지를 기반으로 한다. 따라서, 예컨대 코팅의 질과 같은 약제 합성물의 물리적 및/또는 화학적 특성에 관한 정보는 입자 형성 프로세스가 프로세싱 유체의 주입에 의해 초기화되는 프로세스 용기 내의 영역으로부터 추출될 수 있다. 유체화 베드 장치에서, 습윤 구역은 정상적으로 단일 물질이 고속으로 상향 이송되는 업베드 영역의 적어도 일부를 포함한다. 따라서, 본 발명은 프로세싱 유체가 프로세스 용기 내에서 재료와 상호 작용하는 위치에서 단일 또는 다중 물질의 원격 해석을 고려한다. 정상으로부터의 바람직하지 않은 편차가 조기 단계에서 검출될 수 있고 따라서 수정될 수 있다. 또한, 강하고 방향성있는 가스 유동이 전체적으로 습윤 구역 내에서 성립되기 때문에, 정체 구역 및 측정에 영향을 주는 분리의 위험이 최소화된다.
그렇지만, 프로세스 용기의 하나 이상의 습윤 구역 내에 창의적인 측정은 하나 이상의 건조 구역 또는 프로세스 용기의 어떤 다른 구역에서의 측정에 의해 보충될 수 있다.
양호하게는, 프로세스는 분광계 측정으로부터 추출된 정보에 적어도 부분적으로 의거하여 제어된다. 본 발명은 프로세스 용기 내부의 조건에 가해진 피드백 제어를 위한 정보를 제공하는데 가장 효과적이다.
"프로세싱 유체"라는 용어는 순수 액체로부터 슬러리 또는 액체와 고체의 현탁액까지 모든 것을 포함하는 포괄적인 표현으로서 사용되었다. 선택적으로, 프로세싱 유체는 고체 및 운반 가스의 혼합물이 될 수 있다. 후자의 경우에, 습윤 구역은 고체가 프로세스 용기 내의 재료 상에 증착되는 영역을 지시한다.
입자 형성 프로세스 상의 어떤 영향도 최소화하기 위해서, 습윤 영역 내의 분광계 측정은 양호하게는 원격이고, 즉, 용기 내의 재료와 물리적인 간섭이 회피되야 한다. 이러한 목적으로, 분광계 측정은 습윤 구역 내의 모니터 면적으로의 레이저 라디에이션, 양호하게는 펄스식 레이저 라디에이션과 같은 간섭성 라디에이션의 여기 비임을 지향시킴으로써 수행된다. 펄스식 여기 라디에이션의 사용은, 예컨대 대상물의 여기와 동기화되는 방사된 라디에이션의 시간 게이트(time-gated) 검출을 수행함으로써 방사된 라디에이션의 "스냅샷(snapshot)" 검출을 가능하게 한다. 이러한 시간 게이트 검출은 대상물의 속도와 비교해서 짧은 시간 척도 상에서 수행된다. 이로 인해, 방사된 라디에이션은 대상물의 어떤 운동도 정지시키기에 충분히 짧은 시간 주기 동안 검출될 수 있다. 그렇지만, 간섭성 라디에이션 대신에 비간섭성 라디에이션이 사용될 수 있음을 이해되야 한다. 이와 관련하여, 또한 "방사된(emitted)"이라는 용어는, 대상물에 의한 여기 라디에이션의 흡수 및/또는 탄성 또는 비탄성 산란으로 인한, 즉, 재방사된(re-emitted)으로서 해석되야 한다는 것을 유의해야 한다. 유사하게, "여기(excitation)"이라는 용어는, 모니터링 영역 내의 대상물의 화학적 여기는 가능하다 하더라도 필요치 않은, 즉, "발광(illumination)"을 의미하는 것으로서 해석되야 한다.
"모니터링 영역(monitoring area)"이라는 용어는 프로세스 용기 내의 영역 또는 체적을 지시하는 것으로 의도되었으며, 상기 영역은 전체적으로 화상 처리된 면적 및 측정 장치의 분야의 깊이에 의해 한정된다.
양호한 일 실시예에서, 모니터링 영역(방사된 라디에이션)의 2차원 화상의 적어도 하나를 검출 수단으로 전송할 수 있는 광학 탐침 장치를 사용한다. 양호하게, 또한 광학 탐침 장치는 라디에이션의 여기 비임을 모니터링 영역으로 지향시킬 수 있다. 이로 인해, 프로세스 용기 내의 모니터링 영역으로 접근하기 위해서 단 하나의 탐침이 필요하다. 이는 모니터링 영역이 물리적으로 접근하기 어려운 조건에서 이점이 된다.
또 다른 실시예에서, 장치의 노출된 선단부 상에 프로세싱 유체의 어떤 바람직하지 않은 증착도 최소화하기 위해 탐침의 선단부에는 친수성 코팅이 제공된다. 선택적으로, 또는 추가적으로, 선단부의 외부 상에 가스의 유동을 생성하기 위해 가스 살포기가 제공될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 화상 시스템이 탐침 장치의 선단부에 배열되고 화상 안내 광섬유 소자에 광학적으로 결합된다. 화상 시스템을 모니터링 영역 및/또는 초점 거리의 크기에 대해 조정가능하게 만듦으로써, 탐침은 원격적으로 작동될 수 있고 어떤 특별한 측정 조건에도 용이하게 조정될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 광학 탐침 장치는 선단부로부터 연장하고 선단부에서 적어도 하나의 환형부로 배열된 단일 광섬유를 포함하는 여기 비임 전송 광섬유 조립체를 가진다. 이로 인해, 모니터링 영역의 균일 및 확산 발광이 달성된다. 양호하게, 적어도 하나의 환형부가 화상 시스템과 동심을 이루고 선단부를 향해 보았을 때 화상 시스템의 주변 외부에 반경 방향으로 배열된다. 이러한 구성은 많은 수의 구멍을 가지는 조밀한 탐침 장치를 제공한다.
광학 탐침 장치는 보다 더 또는 덜 인접한 프로세스 용기 내에서 그 조제 동안 약제 합성물의 물리적 및/또는 화학적 특성을 모니터링하는데 일반적으로 적용 가능하다는 것이 강조되야 한다. 전술된 코팅 및 응집 프로세스에 추가적으로, 그러한 조제는 예컨대 혼합 프로세스를 포함할 수 있다. 광학 탐침 장치는 탐침과 용기 내의 재료 사이의 물리적 접촉이 없는, 즉, 원격 모드나 탐침과 재료 사이에 물리적 접촉이 있는, 즉, 접촉 모드 중 어느 하나로 분광계 측정을 수행하기 위해 사용될 수 있다.
본 출원의 문맥에서, "원격(remote)"이라는 용어는 통상 탐침 단부와 모니터링 영역 사이의 대략 1 내지 200 cm의 거리를 말한다. 또한, 본 발명에 따른 원격 해석을 위한 일반적인 선택 사항은 어떤 프로세스 용기의 물리적으로 접근 불가능한 어떤 영역도 모니터될 수 있다는 이점이라는 것이 강조되야 한다. 원격 해석은 또한 프로세스 용기 내의 재료가 점성이 있거나 유해한 것일 때 유익하다.
본질적으로 NIRS(근접 적외선 분광기), 라만 산란, UV 내의 흡수, 가시광 또는 적외선(IR) 파장 영역, 또는 형광 방출과 같은 발광과 같은, 어떤 분광계 측정 기술도 사용된다는 것이 이해될 수 있다.
광학 탐침 장치에 의해 모니터링 영역으로부터 검출 수단으로 유도된 2차원 화상은 약제 합성물의 동시 조제에 관한 상이한 정보를 산출하기 위해 다수의 상이한 방식 중 어느 하나로 해석될 수 있다. 추출된 정보는 조성, 농도, 구조, 동질성 등의 약제 합성물의 물리적 및/또는 화학적 특성에 관한 것이다.
2차원 화상은 프로세스 용기 내에서 입자와 같은 단일 대상물을 해석하기 위해 사용될 수 있다. 선택적으로, 화상으로부터 별개의 대상물이 검출가능하도록 많은 수의 그러한 대상물이 동시에 해석될 수 있다.
따라서, 물리적 및/또는 화학적 특성에 관한 국지적인 비동질성이 하나 또는 그 이상의 대상물에서 측정될 수 있다. 예컨대, 만약 방사된 라디에이션이 모니터된 대상물에서 충분한 깊이로부터 반사된 라디에이션을 포함한다면 대상물의 하나 이상의 성분의 3차원 분포를 나타내는 측정 신호를 추출하는 것이 가능하다.
또한, 많은 수의 2차원 화상을 검출함으로써, 고유 파장 또는 파장 대역, 방사된 라디에이션의 세기의 각 보유 라디에이션이 2 개의 공간 차원에서 파장의 함수로서 해석될 수 있다.
선택적으로, 또는 추가적으로, 각 화상 내의 정보는 하나의 공간 차원의 파장의 함수로서의 해석을 위해 사용될 수 있다.
또 다른 실시예에서, 각 화상 또는 그 일부 내의 정보는 파장의 함수로서 세기의 해석을 위해 통합될 수 있다.
본 발명의 구체적인 태양에 따르면, 모니터링 영역으로부터 방사된 라디에이션의 세기는 방사된 라디에이션의 파장과 모니터링 영역을 통과하는 광자 전파 시간 모두의 함수로서 검출된다. 본 발명의 이러한 태양은 이하의 원리에 의거한 것이다. 분광계 반사 및/또는 전송 측정에 의해 해석되야할 대상물은 많은 수의 소위 광학 특성을 제공한다. 이러한 광학 특성은 (i)흡수 계수, (ⅱ)산란 계수, 및 (ⅲ)산란 이방성이다. 따라서, 여기 비임의 광자가 모니터링 영역을 통과하여 전파할 때(반사 및/또는 전송 모드에서), 이들은 이러한 광학 특성에 의해 영향을 받고, 결과로서, 흡수 및 산란의 모든 상황에 놓이게 된다. 모니터링 영역 내의 대상물을 통과하여 본질적으로 직선 경로를 따르는 일치된 이동에 의해 따라서 어떤 감지할 수 있는 산란도 겪지 않는 광자는 상대적으로 짧은 시간 지연으로써 모니터링 영역을 빠져나올 것이다. 반사된 라디에이션 상의 측정의 경우에, 대상물의 비조사된 표면상에 직접 반사된 광자는 또한 상대적으로 짧은 시간 지연을 제공할 것이다. 한편, 고 산란된 광자(반사 및/또는 전송된)는 보다 긴 시간 지연으로써 빠져나갈 것이다. 이것은 (상이한 전파 시간을 나타내는) 모든 방사된 광자가 모니터링 영역 내의 대상물에 관한 상보적인 정보를 조정한다는 것을 의미한다.
종래의 안정 상태(시간 분해 없음) 측정에서, 방사된 라디에이션이 시간 통합(time-integrated) 검출에 의해 포획되기 때문에 상보적인 정보의 일부가 함께 추가된다. 따라서, 상보적인 정보는 종래 기술에서는 상실된다. 예컨대, 대상물의 흡수 계수의 증가에 의해 레지스터 라디에이션 세기의 감소가 유발될 수 있을 뿐만 아니라, 또한 이는 대상물의 산란 계수의 변화에 의해 유발될 수 있다. 그렇지만, 모든 방사된 라디에이션이 시간 통합식이기 때문에 실제 원인에 대한 정보는 감추어진다.
본 발명의 이러한 태양에 따라서, 그리고 시간 통합 세기 검출을 구비한 그러한 종래 기술의 NIR 분광기에 대조적으로, 대상물로부터의 방사된 라디에이션의세기는 파장의 함수 및 상기 대상물을 통과하는 광자 전파 시간의 함수 양쪽 모두로서 측정된다. 따라서, 이러한 태양에 따른 본 발명의 방법은 파장 분해(wavelength-resolved) 및 시간 분해(time-resolved) 양쪽 모두라고 할 수 있다. 본 발명은 대상물에 라디에이션 상호작용의 운동학에 관한 정보를 제공한다는 점에서 시간 분해라는 것을 유념해야 하는 것은 중요하다. 따라서, 본 명세서에서, "시간 분해"라는 용어는 "광자 전파 시간 분해"를 의미한다. 다시 말해서, 본 발명에서 사용된 시간 분해는 대상물 내의 광자 전파 시간(즉, 광원으로부터 검출 유닛까지 광자 전송 시간)에 상응하며 후속적으로 상이한 광자 전파 시간에 관련된 시간 통합 정보를 피하는 것이 가능하게 하는 시간 척도이다. 설명한 예에서와 같이, 광자에 대한 전송 시간은 0,1 ~ 2 ns의 순서가 될 것이다. 특히, "시간 분해"라는 용어는 "시간 분해"가 사용된 몇몇 종래 NIR 기술의 경우인 공간 주사를 수행하기 위해 필요한 시간 주기에 관한 것이 아니다.
종래 기술에서 실행된 시간 통합 라디에이션( 및 이로 인한 많은 정보의 "숨김")이 아니라 대신 파장 분해 정보와 조합된 대상물의 여기로부터의 시간 분해 정보의 결과로서, 본 발명의 태양은 내용, 농도, 구조, 동질성 등과 같은 대상물의 정량 분석 파라미터를 성립하는 것을 가능하게 한다.
전송된 라디에이션 및 비방사된 대상물로부터 반사된 라디에이션 양쪽 모두는 상이한 시간 지연을 지니는 광자를 포함한다. 따라서, 시간 분해 및 파장 분해 검출은 전송되고 반사된 라디에이션의 조합과 마찬가지로 반사된 라디에이션만으로, 또는 전송된 라디에이션만으로 수행될 수 있다.
본 태양에서 사용된 라디에이션의 여기 비임은 적외선 라디에이션, 특히 대략 700 내지 대략 2500 nm, 특히 대략 700 내지 1300 nm의 파장에 상응하는 범위의 근접 적외선 라디에이션(NIR)을 포함할 수 있다. 그렇지만, 라디에이션의 여기 비임은 또한 가시광선(400 내지 700 nm) 및 UV 라디에이션을 포함할 수 있다.
양호하게는, 광자 전파 시간의 함수로서 세기를 측정하는 단계는 대상물의 여기와 동기식으로 수행된다. 제1 양호한 실시예에서, 이러한 동기식 수행은 각 여기 펄스가 세기 측정을 시작시키는 짧은 여기 펄스의 펄스 트레인을 제공하는 펄스식 여기 비임을 사용함으로써 실행된다. 이러한 목적을 위하여, 펄스식 레이저 시스템 또는 레이저 다이오드가 사용될 수 있다. 이러한 기술은 후속 여기 펄스까지의 시간 주기 동안, 각 주어진 여기 펄스에 대한 방사된 세기(반사된 및/또는 전송된)의 광자 전파 시간 분해 측정을 수행하는 것을 가능하게 한다.
두 개의 후속 여기 펄스에 관련된 세기 측정 사이의 어떤 바람직하지 않은 간섭도 회피하기 위하여, 그러한 여기 펄스는 대상물 내의 광자 전파 시간과 관련하여 충분히 짧은, 바람직하게는 광자 전파 시간보다 훨씬 짧은 펄스 길이를 가져야 한다.
요약하자면, 이러한 구체적인 태양의 제1 실시예에서, 주어진 여기 펄스와 관련된 방사된 라디에이션의 세기 검출은 이러한 펄스와 동기식이며, 하나의 펄스로부터의 방사된 라디에이션의 검출은 다음 펄스 전에 완료된다.
데이터 평가는 상이한 방식으로 수행될 수 있다. 경계 조건 및 설정의 광학 기하를 한정함으로써, 대상물의 광학 특성 및 간접적으로 내용 및 구조적 파라미터를 계산하기 위해 몬테 카를로 시뮬레이션과 같은 반복식 방법이 사용될 수 있다. 선택적으로, 다변수 보정이 그러한 파라미터의 직접 추출에 사용될 수 있다. 다변수 보정에서, 측정된 데이터는 내용 또는 제약 물질과 같은 관심 대상의 해석적인 파라미터와의 경험적 수학적 관계를 성립하기 위해 사용될 수 있다. 신규한 측정이 수행될 때, 미지의 대상물의 해석적인 파라미터를 예측하기 위해 모형이 사용될 수 있다.
제2 대체 실시예에서, 라디에이션 공급원, 예를 들어 레이저 또는 램프는 시간에 따라 세기 변조된다. 다음에, 주파수 영역 분광법(frequency-domain spectroscopy)이 대상물에 이용될 수 있다. 따라서, 방사된 라디에이션의 위상 및/또는 변조 깊이는 여기 라디에이션의 위상 및/또는 변조 깊이와 비교된다. 이러한 정보는 대상물 라디에이션의 시간 지연에 대한 정보를 추출하는데 이용될 수 있다. 이러한 주파수 영역 분광법은 대상물의 광자 상호 작용의 운동에 대한 정보를 또한 제공하기 때문에, 또한 본 발명에 따른 "시간 분해" 기술이라는 것을 알아야 한다. 전술한 바와 같이 유사한 수학적 절차로, 동일한 정량 해석 정보가 추출될 수 있다.
제1 실시예에 따른 펄스 여기 비임과 제2 실시예에 따른 세기 변조 여기 비임은 예를 들어 대상물의 여기의 시간 분해 검출을 동기화시키기 위해 대상물로부터 방사된 라디에이션의 검출을 시작시키기 위해 이용될 수 있는 특정 "여기 시간 지점"을 (상기 여기 비임 내에서) 식별 가능하게 하는 일반적인 특성을 공유한다. 이는 펄스 또는 변조된 비임이 적절한 시간 제어 회로를 거쳐 검출 유닛을 시작시키도록 하는 광검출기 또는 이와 동등한 것을 시작시킴으로써 수행될 수 있다.
시간 분해 검출은 스트리크 카메라와 같은 시간 분해 검출기를 이용함으로써 실행될 수 있다. 이는 또한 방사된 라디에이션의 검출이 전체 시간 코스 대신에 제한된 횟수의 매우 짧은 시편(time slice) 동안 수행되는 시간 게이트 시스템을 이용함으로써 실행될 수 있다. 이러한 각각의 시편의 시간 길이는 각각의 여기용으로 시간 분해 검출이 수행되는 검출 기간의 단편일 뿐이다. 이러한 몇몇의 "시편"을 측정함으로써, 대략의 시간 분해가 달성된다. 매력적인 대체예는 두 개의 이러한 시간 게이트, 즉발 라디에이션(prompt radiation) 및 지연 라디에이션(delay radiation)에서 파장 분해된 스펙트럼을 측정하기 위한 것이다. 게다가, 시간 분해 데이터는 다른 시간 분해 장치, 순간 디지타이저(transient digitizer) 또는 이와 동등한 것에 의해 기록될 수 있다.
파장 분해 검출은 다양한 종래의 방법에 의해 실행될 수 있다. 초고속 광 다이오드, 광 배율기 등의 하나 이상의 파장을 선택하기 위한 하나 이상의 단일 채널 검출기를 이용함으로써, 또는 마이크로 채널 플레이트 또는 스트리크 카메라와 같은 다중 채널 검출기를 이용함으로써 실행될 수 있다. 이러한 이용은 (i) 분광계, (ⅱ) 파장 종속 비임 스플리터, (ⅲ) 상이한 파장 또는 파장 대역의 라디에이션을 제공하기 위한 각각의 구성 요소를 여과하기 위한 복수개의 필터를 조합한 파장 비종속 비임 스플리터, (ⅳ) 모니터링 영역으로부터 복수개의 필터들과 조합된 복수개의 구성 요소 상으로 방사된 라디에이션을 분리하는 프리즘 어레이 또는 렌즈 시스템과 같은 라디에이션 분산 시스템을 제조할 수 있게 한다.
본 발명에 적용될 수 있는 상황의 타입을 도시하기 위해, 공지된 순환 유체화 베드 장치가 도1을 참조하여 설명될 것이다. 더 상세히는, 도1은 타블렛, 캡슐 또는 필렛과 같은 대상물의 베드 상에 코팅을 제공하여 바람직한 특성을 갖는 약제 합성물을 제조하도록 설계된 워스터식 유체화 베드 장치를 도시한다. 이 장치는 제품 용기 섹션(2)을 갖는 프로세스 용기(1)와 제품 용기 섹션(2)의 상단부가 개방되는 팽창 챔버(3)와, 가스 분배 플레이트 또는 스크린을 이용함으로써 이로부터 분리된 제품 용기 섹션(2)의 아래에 배치된 하부 플리넘(4)을 포함한다. 스크린(5)은 공기 또는 가스가 (화살표 A로 지시된) 하부 플리넘(4)으로부터 제품 용기 섹션(2) 내로 통과할 수 있는 복수개의 가스 통로 개구(6)를 한정한다.
제품 용기 섹션(2)은 개방된 상단부 및 하단부를 갖는 임의의 방식으로 그 내부에 지지되고, 하단부는 스크린(5) 위에 이격되어 있는 원통형 구획 또는 워스터 칼럼(7)을 갖는다. 구획(7)은 제품 용기 섹션(2)의 내부를 외부 환형 다운베드 영역(8)과 내부 업베드 영역(9)으로 분할한다. 스프레이 노즐(10)은 스크린(5) 상에 장착되고, 원통형 구획(7)과 그 안에 한정된 업베드 영역(9)의 내부로 상향 투사한다. 스프레이 노즐(10)은 통상적으로 공지된 바와 같이 가스 공급 라인(도시되지 않음)을 통해 압력 하에서 가스의 공급원과, 액체 공급 라인(도시되지 않음)을 통해 압력 하에서 코팅 액체를 수용한다. 스프레이 노즐(10)은 업베드 영역 내로 가스와 코팅 액체를 스프레이 패턴으로 배출하여 그 안에 습윤 구역(B)을 형성한다.
도1의 장치는 양호하게는 도2a 및 2b를 참조하여 후술하는 광학 탐침 장치를 포함하는 측정 장치를 구비한다. 측정 장치는 라디에이션 공급원(S)과 검출 수단(D)을 차례로 포함하는 기부 유닛(11') 및 단자 탐침 유닛(11)을 포함한다. 단자 탐침 유닛(11)은 두 개의 가능한 장착 위치가 도시되는데, 이는 제품 용기 섹션(2)의 벽부와 구획(7)의 벽부이고, 이러한 두 위치는 조제하는 동안 약제 합성물의 물리적 및/또는 화학적 특성의 분광계를 이용한 측정을 수행하기 위한 위치이다.
작동 중에, 장치는 공기 또는 가스의 유동(A)에 대상물을 유체화하고 프로세스 용기(1)내의 원형 경로로 이송하여, 업베드 영역(9)내에 습윤 구역(B), 팽창 챔버(3) 내의 감속 영역, 다운베드 영역(8) 및 스크린(5) 위의 수평 수송 영역을 통해 대상물을 통과시키고 업베드 영역(9)으로 되돌아온다.
장치의 작동은 적어도 부분적으로 예를 들어, 본원에서 참조로 합체된 본 출원인의 국제 출원 공개 번호 제WO 00/03229호에 개시된 방법에 따라 제어기로서 작동하는 기부 유닛(11')에 의해 이러한 분광계를 이용한 측정으로부터 추출된 정보에 기초하여 제어될 수 있다.
도2a 및 2b는 본 발명과 관련하여 이용하기 위한 광학 탐침 장치(100)를 도시한다. 탐침(100)은 모니터링 영역의 조명을 확산시키기 위해 말단부에서 선단부로 여기 라디에이션을 전송하고 선단부에서 말단부로 모니터링 영역의 화상을 전송하도록 설계된다. 탐침은 선단부에 [도1의 단자 탐침 유닛(11)에 상응하는] 화상헤드(102)를 포함한다. 화상 헤드(102)는 응집성 화상 안내 번들(106)과 광학적으로 결합된 렌즈 조립체(102)를 포함한다. 렌즈 조립체(104)는 모니터링 영역의 크기와 거리에 대해 조정 가능하다. 화상 헤드(102)는 또한 헤드(102)의 선단부면에서 링형 패턴으로 단부가 배열된 여기 섬유(108)를 포함한다. 도2b의 단부면도에 도시된 바와 같이, 섬유 단부의 링형 패턴은 렌즈 조립체(104)와 동심이다. 여기 섬유(108)와 화상 안내 번들(106)은 헤드(102)로부터 각각 라디에이션 공급원(S)과 검출 수단(D)에 연결하기 위한 커넥터(118, 120)를 갖고(도1 참조) 여기 레그(114)와 화상 레그(116)로 분할되는 분기 유닛(112)까지 일반적인 피복 재료(110) 내에서 연장된다.
도3은 예를 들어 도1의 장치인 입자 형성 유체화 장치의 프로세스 용기 내의 도2의 광학 탐침 장치(100)의 통상적인 장착을 도시한다. 광학 헤드(102)는 대상물이 (화살표로 지시된) 가스 유동에 의해 이송되는 스프레이 구역(B)의 모니터링으로부터 이격시키기 위해 프로세스 용기(1) 내의 워스터 칼럼(7)의 벽부에 장착된다. 여기 레그(114)는 일반적으로 레이저 라디에이션과 같은 응집성 라디에이션을 방사하는 라디에이션 공급원(S)에 연결된다. 검출 수단(D)은 화상 레그(116)에 연결된다.
작동 중에, 라디에이션 공급원(S)은 탐침(100)에 의해 습윤 구역(B)의 모니터링 영역으로 지시되는 라디에이션의 여기 비임을 방사한다. 다음에, 재방사된 라디에이션은 모니터링 영역의 2차원 화상(1)으로써 탐침(100)에 의해 검출 수단(D)으로 지시된다. 검출 후에, 화상(1)에 관련된 데이터는 모니터링 영역 내에서 대상물의 물리적 및/또는 화학적 특성을 추출하기 위해 데이터 프로세서(도시되지 않음) 내에서 예를 들어, 전술한 국제 출원 공개 번호 제WO 00/03229호에 개시된 바와 같은 다변수 해석에 의해 처리된다.
도4는 시간 분해 및 파장 분해 분석을 수행하기 위한 설정을 도시한다. 설정은 본 발명의 특정 태양의 원리를 도시하기 위한 것이고, 간단하게 하기 위해 설정은 고정된 대상물 상의 전송 측정에 기초한다. 도4의 배열은 아르곤 이온 레이저(13)에 의해 펌핑된 Ti;사파이어 레이저(12)를 포함한다. 따라서 발생된 레이저 비임(14)은 네오디뮴 YAG 증폭기 스테이지(16)에 의해 증폭된 레이저 비임(18)으로 증폭된다. "백색" 라디에이션의 여기 비임(20)을 생성하기 위해, 예를 들어 광대역 스펙트럼 라디에이션인 레이저 비임(18)은 미러(M1)와 제1 렌즈 시스템(L1)을 거쳐 물이 채워진 크벳(cuvette; 22)을 통과한다.
분석될 대상물은 도면 부호 24로 개략적으로 도시되고 전방 표면(26)과 후방 표면(28)을 포함한다. 여기 레이저 비임(20)은 렌즈 시스템(L2/L3)과 미러(M2 내지 M4)를 통해 대상물(24)의 전방 표면(26) 상에 포커스된다. 대상물(24)의 대향측에, 전송된 레이저 비임(30)은 렌즈 시스템(L4/L5)의 후면측으로부터 수집되고 분광계(32) 내로 포커스된다.
도4에 개략적으로 도시된 바와 같이, 본 실시예의 여기 비임(20)은 짧은 반복적 여기 펄스(P)의 펄스 트레인으로 시간-펄스된다. 임의의 간섭이 하나의 주어진 여기 펄스(Pn)로부터 검출된 라디에이션과 다음의 여기 펄스(Pn+1)로부터 검출된라디에이션 사이에서 회피되는 것과 같이 각각의 여기 펄스(P)의 펄스 길이는 충분히 짧고, 두 개의 연속적인 여기 펄스(P) 사이의 시간 간격은 비임의 전송 시간에 대해(예를 들어, 시간 내에 완전히 측정되는 각각의 펄스에 걸리는 시간에 대해) 충분히 길다. 따라서, 동시에 하나의 여기 펄스(P)로부터의 라디에이션에서 시간 분해 측정을 수행하는 것이 가능하다.
분광계(32)로부터, 파장 분해 비임(33)은 렌즈 시스템(L6/L7)을 거쳐 본 실시예에서 스트리크 카메라(34)로 실행되는 시간 분해 검출기를 통과한다. 도4에 따라 실험의 설정에 이용되는 스트리크 카메라(34)는 하마무쯔 스트리크 카메라 모델 C5680(Hamamutsu Streak Camera Model C5680)이다. 특히, 스트리크 카메라(34)는 분광계(32)로부터 파장 분해 비임(33)이 포커스되는 입구 슬릿(도시되지 않음)을 갖는다. 대상물로부터 방사된 라디에이션의 단편만이 실질적으로 분광계(32) 내에, 따라서 검출기(34) 내에 수집된다는 것을 알아야 한다. 분광계(32)를 통과함으로써, 스트리크 카메라(34)에 의해 수용된 라디에이션이 입구 슬릿을 따라 파장 분포 상에 존재하는 것과 같이 대상물(24)로부터 방사된 라디에이션(30)은 공간으로 분할된다.
슬릿에서의 입사 광자는 스트리크 카메라에 의해 광전자로 변환되고 한 쌍의 편광 플레이트(도시되지 않음)들 사이에서 가속된다. 따라서, 입사 광자의 시간축이 마이크로 채널 플레이트의 공간축으로 변환되는 바와 같이 광전자는 카메라 내측의 마이크로 채널 플레이트의 축을 따라 스윕된다. 따라서, 광자가 스트리크 카메라에 도달하는 시간과 세기는 스트리크 카메라 화상의 위치와 휘도에 따라 결정될 수 있다. 파장 분해는 다른 축을 따라 얻어진다. 광전자 화상은 스트리크 카메라(34)에 광학적으로 결합된 CCD 장치(36)에 의해서만 판독된다. CCD 장치(36)에 의해 수집된 데이터는 컴퓨터와 모니터로써 개략적으로 도시된 분석 유닛(38)에 결합된다.
도4의 설정에서, 방사된 라디에이션의 세기는 대상물의 각각의 여기와 함께 동기식 수행에서 시간의 함수로써 측정된다. 이는 스트리크 카메라(34)와 연관된 CCD 장치(36)를 포함하는 검출 유닛이 반복적인 여기 펄스(P)와 동기화되는 것을 의미한다. 이러한 동기식 수행은 다음과 같이 달성되는데, 이는 레이저 비임(14)의 각각의 여기 펄스(P)가 광학 요소(40)를 통해 광검출기(42) 또는 이와 동등한 것을 시작시킨다. 광검출기(42)로부터의 출력 신호(43)는 지연 발생기(44)를 거쳐 스트리크 카메라(34)로 트리그 펄스(trig pulse)를 제공하는 트리그 유닛(46)을 통과한다. 이러한 방식으로, 스트리크 카메라의 광자 검출 작동이 각각의 여기 펄스(P)의 발생 후에 정확한 소정의 시점에서 활성화되고 비활성화된다.
전술한 바와 같이, 수집된 시간 분해된 정보의 평가와 분석은 다른 방식으로 수행될 수 있다. 도4에 개략적으로 도시된 바와 같이, 각각의 여기로부터 수집된 데이터 정보는 스트리크 카메라(34)와 CCD 장치(36)로부터 정보를 평가하기 위한 컴퓨터(38)로 전송된다. 본 출원의 도입부에 설명된 바와 같은 몬테 카를로 시뮬레이션(Monte Carlo simulations), 다변수 보정 등이 대상물의 광학 특성과 간접적으로 대상물(24)의 내용 및 구조적 매개변수를 계산하기 위해 활용될 수 있다.
파장 분산 요소로서 작용하는 분광계(32)와 조합하여 백색 레이저 라디에이션을 생성하기 위해, 물 또는 임의의 다른 적절한 기재를 함유한 크벳(22)은 파장 분해 및 시간 분해의 두 가지 데이터를 수집하는 것이 가능하다. 도5는 이러한 검출 실험 결과를 도시한다. 이들 도면을 생성하기 위해 이용된 실제 데이터는 다수의 판독으로부터 축적된 데이터에 기초하지만, 도5의 시간 척도는 단 하나의 펄스 시간에서 세기 변화를 도시한다는 것을 알아야 한다. 도5의 시간축은 나노초 척도이다. 도5의 밝은 부분은 높은 세기 값에 상응한다. 화상의 좌측 부분은 비교적 짧은 시간 지연을 갖는 검출된 광자에 상응하는 반면, 화상의 우측 부분은 비교적 긴 시간 지연을 갖는 양자에 상응한다. 따라서, 본 발명의 특정 태양에 따른 시간 분해 분광법은 파장 및 광자 전파 시간의 함수로써 세기 측정된다. 도5로부터, 본 발명에 의해 얻어지는 전체 정보 내용이 종래의 시간 통합 검출보다 상당히 크다는 것이 명확하게 될 것이다.
도5에서, 각각의 파장용으로 다수의 시간 간격 세기 판독(timely spaced intensity reading)이 있다. 따라서, 각각의 파장용으로 방사된 세기 대 전파 시간의 전체 곡선을 얻는 것이 가능하다. 이들 "시간 프로파일"의 형태는 분석된 대상물의 광학 특성들 사이의 관계에 종속적이다. 이러한 시간 분해 및 파장 분해 분광법으로, 대상물과의 라디에이션 상호 작용을 설명하기 위한 정보를 얻을 수 있다.
또한 고정된 시편 동안 세기를 검출함으로써 방사된 라디에이션을 평가하는 것이 가능하다. 이는 더 대략의 시간 분해를 얻을 수 있다. 일 실시예에서, 파장 분해 스펙트럼은 하나는 "즉발" 라디에이션용이고 하나는 "지연" 라디에이션용인두 개의 시간 게이트에서만 측정된다.
도6의 세기-시간 다이어그램은 두 개의 다른 대상물의 측정으로부터의 두 개의 실험적인 시간 분해 결과를 도시한다. 차이가 상당한 적합한 시간 게이트를 선택함으로써, 서로 상이한 대상물을 쉽게 구별할 수 있다.
도4에 도시된 설정의 대체예로써, 분광계(32)와 조합한 물 크벳(20)을 이용하는 대신, 다이오드 레이저와 같은 파장을 선택 가능한 라디에이션 공급원을 이용하는 것이 가능하다. 검출기 측에서, 필터 및 검출기 다이오드의 이러한 조합인 파장을 선택 가능한 검출기가 각각의 파장용으로 이용될 수 있다.
대상물로부터 방사된 라디에이션의 공간 분해 세기 검출과 함께 전술한 태양을 조합하는 것이 가능하다. 이러한 관계에 있어서, 용어 "공간 분해"는 각각의 여기 펄스용으로 얻어지는 공감 분해를 지칭한다. 특히, "공간 분해"는 대상물에 관해서 여기 비임의 적시에 주사하는 것에 기초한 공간 분석을 지칭하지 않는다. 도시된 예에 있어서, 도4 설정의 물 크벳(22)과 분광계(32)를 제거함으로써, 스트리크 카메라(34)의 입구 슬릿에 포커스된 라디에이션은 대상물을 가로지르는 "슬릿"에 상응하는 슬릿을 따라 공간 분석된다. 이러한 설정에 의해 얻어진 스트리크 카메라 화상은 도7에 도시된다. 전술한 도5에 따라, 도7은 예를 들어 도시된 공간 분석이 대상물의 여기 비임의 임의의 주사에 상응하지 않는 하나의 펄스만을 나타낸다.
도4에 도시된 것과 유사한 배열이 도1 또는 도3에 도시된 것과 같은 프로세스 용기에 이용될 수 있고, 도2에 도시된 광학 탐침 장치가 프로세스 용기(1) 내측의 모니터링 영역으로 여기 비임(20)을 지시하도록 이용되고 모니터링 영역으로부터 검출 수단(32, 34, 36)으로 방사된 라디에이션(30)을 지시하도록 이용된다. 도4의 배열에서, 시간 분해 방식으로 검출된 것은 전송된 라디에이션-비임(30)-이다. 그러나, 본 발명은 또한 대상물로부터 반사된 라디에이션을 검출함으로써 실행될 수 있다. 이러한 접근은 광학 탐침 장치(100)에 의해 가장 실제적인 상황에 이용될 수 있고, 크거나 작은 시간 지연을 갖는 확산하는 후방 산란된 광자뿐만 아니라 대상물(도1 또는 도3에 도시된 하나 이상의 입자)의 전방 표면으로부터 직접 반사된 광자와 같이 각각의 여기 펄스의 광자가 검출될 수 있다. 이러한 확산하는 후방 산란된 라디에이션뿐만 아니라 직접 반사된 라디에이션은 광학 탐침 장치(100)에 의해 수집된다.
도2의 광학 탐침 장치(100)를 이용할 때, 여기 비임은 모니터링 영역의 조명을 확산시키기 위해 이용된다. 그러나, 다른 응용예에서, 여기 비임은 프로세스 용기(도1)의 점에 포커스되거나 모니터링 영역 상에 주사될 수 있다.
도면에는 도시되지 않았지만, 다른 타입의 분광계 측정이 광학 탐침(100)에 의해 수행될 수 있다. 일 대체예에서, 방사된 라디에이션의 시간 통합 검출이 이용되고, 검출된 라디에이션은 파장의 함수로써 분석된다. 예를 들어, 대상물의 제1 및 제2 표면을 통해 전송된 라디에이션으로부터 발생된 2차원 화상을 분석함으로써, 예를 들어, 본원에서 참조로 합체된 본 출원인의 국제 출원 공개 번호 제WO 99/49312호에 개시된 방법에 따라 대상물의 하나 이상의 구성 요소의 3차원 분포를 산정할 수 있다. 입사 여기 라디에이션이 대상물에 충분한 관통 깊이를 가지면,반사된 라디에이션으로부터 유사하게 산정될 수 있다.
게다가, 도8에 지시된 바와 같이, 다수의 2차원 샘플 화상(I1, I2)(두 개가 도8에 도시됨)을 동시에 또는 "준 동시에(quasi-simultaneously)" 검출함으로써, 독특한 파장 또는 파장 대역(λ1, λ2)에서 각각은 라디에이션을 포함하고, 방사된 라디에이션의 세기는 예를 들어, 코팅 두께 같은 관심 대상물의 분석적인 매개 변수의 2차원 화상(Ir)을 산출하기 위해 두 개의 공간 차원의 파장의 함수로써 분석될 수 있다. 선택적으로, 또는 부가적으로, 각각의 샘플 화상(I1, I2)의 정보는 일 공간 차원에서 파장의 함수로써 분석하기 위해 이용될 수 있다. 다른 실행예에서, 각각의 샘플 화상(I1, I2) 또는 그 일부의 정보는 파장의 함수로써 세기의 분석을 위해 통합될 수 있다.
또한, 방사된 라디에이션의 2차원 화상(I1, I2)은 프로세스 용기 내의 입자와 같은 단일 대상물을 분석하는 데 이용될 수 있다. 선택적으로, 다수의 이러한 대상물은 동시에 분석될 수 있어서 개별 대상물들 사이의 변화가 화상으로부터 검출 가능하다.
도9 및 10은 광학 탐침 장치(100)가 장착되고 프로세싱 장치의 다른 타입에서 모니터링에 이용되는 다른 예를 도시한다.
도9에서, 약제 분말 혼합물의 물리적 및/또는 화학적 특성은 궤도 스크류(N1)(나타 타입 혼합기; Nauta-type blender)를 갖는 대류성 혼합기(N)의 프로세스 용기(1)에서 조제되는 동안 모니터된다. 스크류(N1)의 궤도 운동은 탐침 헤드(102)와 프로세스 용기(1) 내의 재료 사이에서 물리적 접촉함으로써 모니터링을 방해한다. 따라서, 분말 혼합물의 상부층을 모니터하기 위해서는 원격 검지가 필요하다. 도9에서, 모니터링 영역의 조명은 점선으로 나타낸다. 혼합기(N)[실험 척도(lab-scale), 중간 실험 척도(pilot-scale), 전체 척도(full-scale)]의 척도에 따라서, 혼합기(N)가 로드될 때 헤드가 조정되는 리드(N2)와 분말 혼합물의 최상층 사이의 거리는 통상 1 내지 200 cm 범위 내이고, 정상적으로는 대략 10 내지 50 cm 범위 내에 있다.
도10에서, 약제 합성물의 물리적 및/또는 화학적 특성은 강력한 혼합기(IB)에서 과립 습윤 중에 모니터링된다. 본 명세서에서, 큰 임펠러(IB1)는 프로세스 용기(1)의 바닥에 위치되고, 분말 등의 고체와 유체의 혼합물은 강력하게 혼합된다. 이러한 형태의 장치에서, 재료의 끈적거림은 탐침을 불결하게 하기 때문에, 모니터일 중에 상기 재료와의 접촉은 피해야 한다. 따라서, 상기 탐침은 원격 모드에서 작동된다. 탐침 헤드(102)는 프로세스 용기(1)의 상부벽과 경계를 이루고 이로부터 이격된 모니터링 영역을 (점선으로 표시된 것처럼) 조명한다.
본 발명은 양호한 실시예로 설명하였지만, 첨부되는 청구항에 의해 한정된 것과 같이 본 발명의 범위 내에서 다양한 방식으로 변경될 수 있다는 것을 알아야 한다. 요약하면, 본 발명은 조제 중에 약제 합성물의 특성을 모니터링하기 위한 방법과 유체화 베드 장치에 관한 것이다. 본 발명의 일 실시예는 약제 합성물의 조제 중에 유체화 베드 장치의 습윤 구역에서의 분광계 측정과 관련된다. 이러한분광계 측정은 광학 탐침 장치를 사용하여 또는 이를 사용하지 않으면서 적절한 방식으로 적절한 기술을 사용하여 달성될 수 있다. 본 발명의 다른 실시예는 약제 합성물의 조제 중에 소정 형태의 프로세싱 장치 내에서 모니터링 영역으로부터 방사된 라디에이션의 2차원 화상을 전송하기 위한 광학 탐침 장치를 사용하는 것과 관련된다. 이들 두 개의 실시예에서, 방사된 라디에이션의 세기는 방사된 라디에이션의 파장의 함수로써 또는 방사된 라디에이션의 파장과 모니터링 영역을 통과하는 광자 전파 시간의 함수로써 검출될 수 있다.

Claims (63)

  1. 입자 형성 프로세스에 의해 약제 합성물을 조제하기 위한 것으로, 프로세싱 유체가 주입되는 습윤 구역(B)과 프로세싱 유체가 적어도 부분적으로 고화되는 건조 구역을 형성하는 유체화 베드 장치에 있어서,
    측정 장치(11, 11')는 습윤 구역(B)에서 약제 합성물에서 분광계 측정을 수행하도록 배치되어 조제 중에 약제 합성물의 특성을 모니터링하는 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 측정 장치는 분광계 측정으로부터 얻어진 정보의 적어도 일부를 기초로 하여 상기 프로세스를 제어하도록 구성된 제어기(11')를 포함하는 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  3. 제2항에 있어서, 상기 제어기(11')는 상기 장치의 조건에 적용되는 피드백 제어를 수행하도록 배치된 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 측정 장치(11, 11')는,
    - 라디에이션의 여기 비임을 발생시키는 수단(S; 12, 13, 16)과,
    - 습윤 구역(B)에서 라디에이션 여기 비임을 모니터링 영역으로 지향시키고 모니터링 영역으로부터 방사된 라디에이션을 지향시키는 수단(100)과,
    - 적어도 파장 함수로써 방사된 라디에이션의 세기를 검출하기 위한 수단(D; 32, 34, 36)을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  5. 제4항에 있어서, 상기 발생 수단은 바람직하게는 펄스식 라디에이션의 비임을 발생하는 적어도 하나의 레이저(12, 13, 16)를 포함하는 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 검출 수단(32, 34, 36)은 모니터링 영역으로부터 방사된 라디에이션의 세기를 모니터링 영역을 통과하는 광자 전파 시간과 방사된 라디에이션의 파장 모두의 함수로써 검출하도록 적용된 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  7. 제6항에 있어서, 상기 검출 수단은 시간 분해 검출 유닛(34)을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  8. 제7항에 있어서, 상기 시간 분해 검출 유닛은 스트리크 카메라(34)를 포함하는 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  9. 제6항에 있어서, 상기 검출 수단은 위상 분해 검출 유닛을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  10. 제6항에 있어서, 상기 검출 수단은 시간 게이트 시스템을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  11. 제4항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세기의 공간 분해 검출을 수행하기 위한 수단을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  12. 제4항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여기 비임은 적외선 라디에이션을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  13. 제12항에 있어서, 상기 적외선 라디에이션은 근접 적외선 영역(NIR)에 있는 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  14. 제13항에 있어서, 상기 라디에이션은 약 700 내지 2500 nm, 바람직하게는 약 700 내지 1300 nm의 파장에 상응하는 영역에서의 주파수를 갖는 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  15. 제4항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여기 비임은 가시광을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  16. 제4항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여기 비임은 UV 라디에이션을 포함하는 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  17. 제4항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지향 수단은 모니터링 영역의 2차원 화상을 전송할 수 있는 광학 탐침 장치(100)를 포함하는 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  18. 제17항에 있어서, 상기 광학 탐침 장치(100)는 발광하기 위해 모니터링 영역에 라디에이션의 여기 비임을 지향시킬 수 있는 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  19. 제18항에 있어서, 상기 광학 탐침 장치(100)는 모니터링 영역의 발광을 확산시키기 위해 구비되는 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 그 축 중심에서는 습윤 구역(B)을, 습윤 구역(B)을 둘러싸는 외주연부에서는 건조 구역을 형성하는 프로세스 용기(1)를 포함하고, 프로세스 용기(1)에서 습윤 및 건조 구역을 통해 약제 합성물을 순환시키도록 작동 가능한 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
  21. 프로세싱 유체가 주입되는 습윤 구역(B)과 프로세싱 유체가 적어도 부분적으로 고화된 건조 구역을 형성하는 유체화 베드 장치에서 입자 형성 프로세스에 의해 조제 중에 약제 합성물의 특성을 모니터링하는 방법에 있어서,
    습윤 구역(B)에서 약제 합성물에 분광계 측정을 수행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  22. 제21항에 있어서, 분광계 측정으로부터 얻어진 적어도 일부의 정보를 기초로 하여 프로세스를 제어하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 프로세스 제어 단계는 유체화 베드 내의 조건에 적용된 피드백 제어를 수행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  24. 제21항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 분광계 측정을 수행하는 단계는,
    - 라디에이션의 여기 비임을 제공하는 단계와,
    - 습윤 구역(B)에서 라디에이션의 여기 비임을 모니터링 영역으로 지향시키고 방사된 라디에이션을 모니터링 영역으로부터 지향시키는 단계와,
    - 방사된 라디에이션의 세기를 적어도 파장 함수로써 검출하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 방사된 라디에이션은 광학 탐침 장치(100)에 의해 모니터링 영역으로부터 지향되는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 광학 탐침 장치(100)는 모니터링 영역의 2차원 화상을 전송하는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 라디에이션의 여기 비임은 바람직하게는 모니터링 영역의 조명 확산을 위해 광학 탐침 장치(100)에 의해 모니터링 영역으로 지향되는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 방사된 라디에이션을 지향시키는 단계는 방사된 라디에이션의 적어도 하나의 2차원 화상(I1, I2)을 모니터링 영역으로부터 검출 수단(D; 32, 34, 36)까지 전송하여 2차원 화상(I1, I2)으로부터 측정 신호를 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  29. 프로세스 용기(1)에서 조제 중에 약제 합성물의 물리적 및/또는 화학적 특성을 모니터링하는 방법으로,
    - 라디에이션의 여기 비임을 제공하는 단계와,
    - 광학 탐침 장치(100)에 의해 프로세스 용기(1)에서의 모니터링 영역으로 라디에이션의 여기 비임을 지향시키는 단계와,
    - 광학 탐침 장치(100)에 의해 모니터링 영역으로부터 방사된 라디에이션을 지향시키고 검출 수단(D; 32, 34, 36)에 의해 적어도 방사된 라디에이션의 방사된 파장의 함수로 방사된 라디에이션의 세기를 검출하는 단계를 포함하는 모니터링 방법에 있어서,
    방사된 라디에이션을 지향시키는 단계는 방사된 라디에이션의 적어도 하나의 2차원 화상을 모니터링 영역으로부터 검출 수단(D; 32, 34, 36)까지 전송하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  30. 제29항에 있어서, 검출된 세기로부터 정보를 얻어 이러한 정보의 적어도 일부를 기초로 하여 프로세스를 제어하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 제어 단계는 프로세스 용기(1)의 조건에 적용된 피드백 제어를 수행하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  32. 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사된 라디에이션은 모니터링 영역으로부터 확산식으로 반사된 라디에이션을 포함하는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  33. 제24항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방사된 라디에이션은 모니터링 영역으로부터 확산식으로 반사된 라디에이션과 전송된 라디에이션을 포함하는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  34. 제24항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여기 비임은 레이저 라디에이션을 포함하는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  35. 제24항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여기 비임은 펄스 레이저 라디에이션을 포함하는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  36. 제24항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여기 비임은 그 세기가 시간적으로 변조되는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  37. 제24항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 방사된 라디에이션 지향 단계는 각각이 특정 파장 영역(λ1, λ2)의 방사된 라디에이션을 함유한 복수의 2차원 화상(I1, I2)을 검출 수단(D; 32, 34, 36)으로 전송하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  38. 제24항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 모니터링 영역으로부터 방사된 라디에이션의 세기는 방사된 라디에이션의 파장과 모니터링 영역을 통과하는 광자 전파 시간의 함수로써 검출되는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 여기 비임은 여기 펄스(P)의 펄스 트레인을 나타내는 펄스식 여기 비임이며, 광자 전파 시간의 함수로써 세기를 검출하는 단계는 여기 펄스(P)와 동기적으로 수행되는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  40. 제39항에 있어서, 여기 펄스(P)는 광자 전파 시간보다 짧은 펄스 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 여기 펄스(P)는 두 개의 일련의 여기 펄스와 관련된 세기 측정 사이에서의 바람직하지 못한 간섭을 방지하도록 광자 전파 시간과 관련되어 충분하게 짧게 선택된 펄스 길이를 갖는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  42. 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여기 비임은 세기 변조 여기 비임인 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  43. 제42항에 있어서, 광자 전파 시간의 함수로써 세기를 검출하는 단계는 세기 변조 여기 비임의 위상을 모니터링 영역으로부터 방사된 라디에이션의 위상에 비교함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서, 상기 광자 전파 시간의 함수로써 세기를 검출하는 단계는 세기 변조 여기 비임의 변조 깊이를 모니터링 영역으로부터 방사된 라디에이션의 변조 깊이에 비교함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  45. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 시간의 함수로써 모니터링 영역으로부터 방사된 라디에이션의 세기의 검출은 시간 분해 검출 유닛을 사용함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  46. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 시간의 함수로써 모니터링 영역으로부터 방사된 라디에이션의 세기의 검출은 시간 분해 검출 유닛을 사용함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  47. 제38항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 시간의 함수로써 모니터링 영역으로부터 방사된 라디에이션의 세기의 검출은 시간 게이트 시스템을 사용함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  48. 제24항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세기 검출 단계는 세기의 공간 분해 검출 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  49. 제24항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여기 비임은 적외선 라디에이션을 포함하는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 적외선 라디에이션은 근접 적외선 영역(NIR)에 있는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  51. 제50항에 있어서, 적외선 라디에이션은 약 700 내지 2500 nm, 특히 약 700 내지 1300 nm의 파장에 상응하는 영역에서의 주파수를 갖는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  52. 제24항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여기 비임은 가시광을 포함하는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  53. 제24항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여기 비임은 UV 라디에이션을 포함하는 것을 특징으로 하는 모니터링 방법.
  54. 제4항 내지 제20항 중 어느 한 항에 따른 유체화 베드 장치에서 또는 제25항 내지 제53항 중 어느 한 항에 따른 방법에서 사용하기 위한 광학 탐침 장치(100)이며,
    모니터링 영역을 조명하기 위해 상기 라디에이션의 여기 비임을 말단부로부터 근접단부로 지향시키기 위한 수단(108)과, 상기 모니터링 영역의 2차원 화상을 근접단부로부터 말단부까지 전송하기 위한 수단(104, 106)을 포함하는 것을 특징으로 하는 광학 탐침 장치.
  55. 제54항에 있어서, 상기 탐침의 근접 단부는 친수성 코팅을 구비하는 것을 특징으로 하는 광학 탐침 장치.
  56. 제54항 또는 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 근접 단부의 외부 위로 가스의 유동을 발생시키는 가스 살포기를 포함하는 것을 특징으로 하는 광학 탐침 장치.
  57. 제54항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 전송 수단은 근접 단부에서 화상 형성 시스템(104)을 포함하고, 화상 형성 시스템(104)에 광학적으로 결합된 화상-가이드 광섬유 소자(106)를 포함하는 것을 특징으로 하는 광학 탐침 장치.
  58. 제57항에 있어서, 상기 화상 가이드 광섬유 소자(106)는 광섬유의 응집성 조립체를 포함하는 것을 특징으로 하는 광학 탐침 장치.
  59. 제57항 또는 제58항에 있어서, 상기 화상 형성 시스템(106)은 모니터링 영역의 크기를 조절하도록 제공되는 것을 특징으로 하는 광학 탐침 장치.
  60. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화상 형성 시스템(106)은 초점 길이를 조절하기 위해 제공되는 것을 특징으로 하는 광학 탐침 장치.
  61. 제54항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 여기 비임 지향 수단은 근접단부로부터 연장되는 여기 비임 전송 광섬유 조립체(108)를 포함하는 것을 특징으로 하는 광학 탐침 장치.
  62. 제61항에 있어서, 상기 여기 비임 전송 광섬유 조립체는 근접 단부에서 적어도 하나의 환형으로 배치된 단일 광섬유(108)를 포함하는 것을 특징으로 하는 광학 탐침 장치.
  63. 제57항 내지 제59항 중 어느 한 항과 관련된 제62항에 따른 유체화 베드 장치이며,
    상기 적어도 하나의 환형은 화상 형성 시스템(104)과 동심이고 근접 단부 방향에서 볼 수 있는 바와 같이 그 외주연부에서 방사상으로 배치된 것을 특징으로 하는 유체화 베드 장치.
KR1020037005498A 2000-10-20 2001-10-16 유체화 베드 내에서 조제 중 약제 합성물의 특성을모니터링하기 위한 장치 및 방법 KR100858782B1 (ko)

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