CN100400096C - 一种还原型谷胱甘肽眼用药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种还原型谷胱甘肽眼用药物制剂，该制剂是一种活性成分还原型谷胱甘肽和溶剂分立的眼用药物制剂，该制剂是将药物活性成分还原型谷胱甘肽制成独立的固体制剂，与溶剂分离，包装时将固体制剂和溶剂分开包装，再一同放到一个大的包装盒中，使一个包装盒中有即有固体制剂，也有溶剂，使用时将固体制剂溶解到溶剂中，现配现用，起到了稳定制剂的作用。
Description
技术领域：
本发明涉及一种眼用药物制剂，特别是涉及一种还原型谷胱甘肽的眼用药物制剂。
背景技术：
还原型谷胱甘肽，英文名：ReducedglutathioneforInjection分子式：C10H1806N3S分子量：308.33。
还原型谷胱甘肽(GSH)是人类细胞质中自然合成的一种肽，由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸组成，含有巯基(-SH)，广泛分布于机体各器官内，为维持细胞生物功能已呈有重要作用。它是甘油醛磷酸脱氢酶的辅基，又是乙二醛酶及丙糖脱氢酶的辅酶，参与体内三羧酸循环及糖代谢。本品能激活多种酶[如巯基(-SH)酶等]，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程；它可通过巯基与体内的自由基结合，可以转化成容易代谢的酸类物质从而加速自由基的排泄，有助于减轻化疗、放疗的毒副作用，对化疗、放疗的疗效无明显影响，如保护肾小管免受顺铂损害的主要机制为肾小管细胞内含谷胱肽解毒时所需的r-谷酰氨转肽酶，而痛细胞却无此酶，故在不影响本品的细胞毒效应同时保护了，正常组织但器官。且对放射性肠炎治疗效果较明显；对于贫血、中毒或组织炎症造成的全身或局部低氧血症患者应用，可减轻组织损伤，促进修复。通过转甲基及转丙氨基反应，GSH还能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素(A、D、E、K)。
现有的还原型谷胱甘肽给药途径有：①静脉注射：将之溶解于注射用水后，加入100ml生理盐水中静脉滴注，或加入少于20ml的生理盐水中缓慢静脉注射；②肌肉注射给药：将之溶解于注射用水后肌肉注射。
主要用于：①化疗患者：包括用顺氯铵铂、环磷酰胺、阿霉素、红比霉素、博来霉素化疗，尤其是大剂量化疗时；②放射治疗患者；③各种低氧血症：如急性贫血，成人呼吸窘迫综合症，败血症等；④肝脏疾病：包括病毒性、药物毒性、酒精毒性及其它化学物质毒性引起的肝脏损害。⑤亦可用于有机磷、胺基或硝基化合物中毒的辅助治疗。
本发明发现还原型谷胱甘肽可以高浓度存在于眼组织的水晶体、角膜、视神经、视网膜及睫状体内，有益于角膜或水晶体透明性的维持以及组织的再生与修复。在角膜疾患的情况下，上皮组织中的谷胱甘肽明显减少，还原型谷胱甘肽对角膜疾患的迅速恢复有作用。对不稳定的眼晶状体蛋白质巯基有抑制作用，可控制进行性白内障及控制角膜、视网膜病变的发展。
为此，本发明提供还原型谷胱甘肽眼用药物制剂，适用于初期老年性白内障、角膜溃疡、角膜上皮剥离、角膜炎的治疗。经过多家综合医院的临床观察可有效的抗白内障药，并能保护角膜上皮细胞，对角膜炎治疗有疗效。
本发明还针对还原型谷胱甘肽溶液剂不稳定，产品具有一定的刺激性，同时由于还原型谷胱甘肽本身在水中易分解，导致产品稳定性不高，影响了产品的质量。本发明提供一种将药物活性成分还原型谷胱甘肽制成独立的固体制剂，与溶解还原型谷胱甘肽的溶剂分离开，分别包装，解决了上述问题。
发明内容：
本发明提供一种活性成分和溶剂分立的眼用药物制剂，该制剂是将药物活性成分还原型谷胱甘肽制成独立的固体制剂，与溶剂分离，包装时将固体制剂和溶剂分开包装，再一同放到一个大的包装盒中，使一个包装盒中有即有固体制剂，也有溶剂，使用时将固体制剂溶解到溶剂中，现配现用，起到了稳定制剂的作用。
本发明的眼用药物制剂，其中所述的固体制剂，可以是干粉剂，可以是片剂，也可以是颗粒剂。其活性成分是还原型谷胱甘肽，该制剂需要时可以加入适当的辅料，起支撑和助溶作用。这些辅料可以是常规的，但有优选。
本发明优选的固体制剂是片剂，其配方组成如下：
| 每1万片用量 | |
| 还原型谷胱甘肽 | 1000g |
| 6-氨基己酸 | 250g |
| 牛磺酸 | 180g |
| 粘合剂(聚维酮系列) | 40～44g |
| 润湿剂(无水乙醇/注射用水) | 0.5～1.0L |
| 聚乙二醇(聚乙二醇6000或聚乙 | 25～35g |
| 二醇4000) | |
| 十二烷基硫酸盐(十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁) | 10～20g |
2、工艺
(1)粉碎：将还原型谷胱甘肽、6-氨基己酸、牛磺酸、聚乙二醇6000/聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠/十二烷基硫酸镁分别粉碎过80～120目筛；
(2)取处方量聚维酮，加无水乙醇/注射用水使溶解成溶液，作为粘合剂；
(3)混和：取处方量粉碎的还原型谷胱甘肽、6-氨基己酸、牛磺酸与粘合剂混和均匀，制成软材；
(4)制粒：将软材过10～14号筛制粒；
(5)干燥：40～75℃，干燥3～8小时；
(6)整粒：干燥完成后过12～16号筛整粒；
(7)总混：将处方量聚乙二醇6000/聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠/十二烷基硫酸镁加入颗粒中混和均匀；
(8)压片；
(9)铝塑泡罩包装药片，1片/个(药片第一次包装)；
铝塑泡罩药片和干燥剂一袋用软双铝包装，即得双铝包装药片(药片第二次包装)。
本发明的眼用药物制剂，其中所述溶剂是用于溶解本发明固体制剂的，其要求是，溶解快，容量小，无副作用。所述溶剂基本上是由水组成的，必要时加入一些渗透压调节剂，缓冲剂，防腐剂等，还可加入粘合剂。
本发明溶剂，优选的配方组成如下：
1、处方
| 每1万支用量 | |
| 缓冲体系(磷酸盐缓冲系/硼酸盐缓冲系) | 160～285g |
| 防腐剂(硫柳汞钠/羟苯酯类/苯扎溴铵/苯扎氯铵/苯氧醇类) | 1～30g |
| EDTA盐(依地酸二钠/依地酸二钾) | 10.0g |
| 渗透压调节剂 | 32～40g |
| 甘露醇 | 200.0g |
| 硼砂 | 350.0g |
| 注射用水加至 | 50L |
2、工艺
(1)注射用水10L，溶解缓冲体系，用钛棒过滤加入稀配罐中；
(2)注射用水10L，溶解防腐剂及依地酸二钠/依地酸二钾，用钛棒过滤加入稀配罐；
(3)注射用水10L，温度：65～70℃溶解渗透压调节剂、甘露醇、硼砂，用钛棒过滤加入稀配罐中。
(4)在稀配罐中加注射用水至50L，调节温度：22±4℃，搅拌20～25分钟。
(5)精滤：0.22、0.45μm微孔膜筒过滤器过滤
(6)循环：10分钟
(7)灌装，每支5ml；得滴眼溶剂；
(8)外包装：每小盒包括滴眼溶剂1支+说明书一张+双铝包装药片1片，1支/小盒×10小盒/中盒×20中盒/箱。
其中本发明的溶剂最优选的配方组成列在本发明实施例中。
本发明的制剂，优选的包装组合是含有还原型谷胱甘肽片0.1g的片剂，溶剂5ml。由于采用本发明的技术，使药物的稳定性大大提高，放置周期达2年，而且现配现用，使药剂保持新鲜。
本发明的制剂，其配方组成是经过大量筛选得到的，其制备也经过了优化处理，使达到最佳，为使达到优化，本发明人做了大量的工作，经过了比较实验，筛选实验，并经过动物实验，临床实验证实，本发明的制剂与现有技术相比具有突出的实质性特定和显著的进步。
本发明的药剂易于吸收，制剂方法简单，效果优良，副作用少，吸收好，舒适度高，无刺激性，对有关人群使用后的反馈表明，深受人们的欢迎。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
片剂的制备
| 每1万片用量 | |
| 还原型谷胱甘肽 | 1000g |
| 6-氨基己酸 | 250g |
| 牛磺酸 | 180g |
| 粘合剂(聚维酮系列) | 44g |
| 注射用水 | 1.0L |
| 聚乙二醇6000 | 35g |
| 十二烷基硫酸钠 | 20g |
2、工艺
(1)粉碎：将还原型谷胱甘肽、6-氨基己酸、牛磺酸、聚乙二醇6000或聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁分别粉碎过80～120目筛；
(2)取处方量聚维酮，加无水乙醇或注射用水使溶解成溶液，作为粘合剂；
(3)混和v：取处方量粉碎的还原型谷胱甘肽、6-氨基己酸、牛磺酸与粘合剂混和均匀，制成软材；
(4)制粒：将软材过10～14号筛制粒；
(5)干燥：40～75℃，干燥3～8小时；
(6)整粒：干燥完成后过12～16号筛整粒；
(7)总混：将处方量聚乙二醇6000或聚乙二醇4000、十二烷基硫酸钠或十二烷基硫酸镁加入颗粒中混和均匀；
(8)压片；
(9)铝塑泡罩包装药片，1片/个(药片第一次包装)；
铝塑泡罩药片和干燥剂一袋用软双铝包装，即得双铝包装药片(药片第二次包装)。
溶剂的制备：
处方
| 每1万支用量 | |
| 磷酸盐缓冲系 | 285g |
| 硫柳汞钠 | 30g |
| 依地酸二钠 | 10.0g |
| 渗透压调节剂(氯化钠/葡萄糖) | 40g |
| 甘露醇 | 200.0g |
| 硼砂 | 350.0g |
| 注射用水加至 | 50L |
工艺
(1)注射用水10L，溶解缓冲体系，用钛棒过滤加入稀配罐中；
(2)注射用水10L，溶解防腐剂及依地酸二钠/依地酸二钾，用钛棒过滤加入稀配罐；
(3)注射用水10L，温度：65～70℃溶解渗透压调节剂、甘露醇、硼砂，用钛棒过滤加入稀配罐中。
(4)在稀配罐中加注射用水至50L，调节温度：22±4℃，搅拌20～25分钟。
(5)精滤：0.22、0.45μm微孔膜筒过滤器过滤
(6)循环：10分钟
(7)灌装，每支5ml；得滴眼溶剂；
(8)外包装：每小盒包括滴眼溶剂1支+说明书一张+双铝包装药片1片，1支/小盒×10小盒/中盒×20中盒/箱。
实施例2
溶剂的制备：处方
| 每1万支用量 | |
| 硼酸盐缓冲系 | 0.6g |
| 苯扎溴铵 | 10g |
| 依地酸二钾 | 10.0g |
| 渗透压调节剂(氯化钠或葡萄糖) | 560g |
| 甘露醇 | 200.0g |
| 硼砂 | 350.0g |
| 注射用水加至 | 50L |
其制备方法和实施例1相同。
Claims (1)
1.一种还原型谷胱甘肽的眼用药物制剂，其特征在于，将活性成分还原型谷胱甘肽制成独立的片剂，与溶剂分离，包装时将片剂和溶剂分开包装，再一同放到一个大的包装盒中，使一个包装盒中既有片剂，也有溶剂，其中所述片剂的配方组成如下：
每1万片用量
还原型谷胱甘肽 1000g
6-氨基己酸 250g
牛磺酸 180g
聚维酮 44g
注射用水 1.0L
聚乙二醇6000 35g
十二烷基硫酸钠 20g
其中所述溶剂的配方组成如下：
每1万支用量
磷酸盐缓冲体系 285g
硫柳汞钠 30g
依地酸二钠 10.0g
氯化钠或葡萄糖 40g
甘露醇 200.0g
硼砂 350.0g
注射用水加至 50L。
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| WO1998032435A1 (en) * | 1997-01-29 | 1998-07-30 | Braswell, A., Glenn | Liquid eye drop composition |
| US20050112113A1 (en) * | 2000-08-16 | 2005-05-26 | Till Jonathan S. | Presbyopia treatment by lens alteration |
| US20050244512A1 (en) * | 2004-05-01 | 2005-11-03 | Holekamp Nancy M | Ophthalmic fluid and method of delivering same |
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