CN100387710C - 原发性癌和转移性癌相关的核酸 - Google Patents

原发性癌和转移性癌相关的核酸 Download PDF

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Abstract

本发明涉及在有至少一个肿瘤位点的患者中除去肿瘤细胞的组合物和方法。更具体地，该方法包括在细胞溶解条件下，将至少一个肿瘤内的肿瘤细胞与细胞溶解剂在体内接触，形成治疗的肿瘤；并对该治疗的肿瘤施加充分的体内刺激物，形成刺激的肿瘤。包括在患者中缩小局部肿瘤或远端转移肿瘤，或同时缩小两者的组合物和方法。在一个优选方案中，在患者中缩小肿瘤的方法包括：用细胞溶解剂与刺激的肿瘤细胞在体内接触。针对该肿瘤细胞上的刺激能够增加肿瘤细胞内的伴侣蛋白的水平。细胞溶解剂和肿瘤细胞刺激的联合导致直接治疗的肿瘤的缩小，其中该刺激同时地或者顺序地施加。而且，通过向第一肿瘤(“治疗的肿瘤”或“局部肿瘤”)内的刺激的肿瘤细胞中导入细胞溶解剂，也减小了未直接治疗的远端或转移性肿瘤。为了使肿瘤缩小的效果最佳化，重复包括向肿瘤细胞导入细胞溶解剂和进行刺激的优选的方法步骤。

Description

原发性癌和转移性癌相关的核酸
发明背景
本申请要求以序列号60/443,095、名称为″转移癌的治疗″、申请日为2003年1月28日的美国临时专利申请为优先权，在此作为参考引入其全部内容。
本发明的一个方面涉及一种治疗转移性肿瘤的免疫疗法。本发明的免疫治疗剂和方法涉及同时或序贯地对治疗区给予生理应激(例如热)和基因工程溶瘤病毒，导致随后的局部地和远侧的肿瘤消退。
癌症可以定义为一种在人或动物体内任意部位的恶性的赘生物。癌症局部或到机体远端部分地扩展，被称为转移。转移的一个例子是细胞经由血流或淋巴液从恶性肿瘤迁移。有多种以细胞不受控制的生长为特征的癌症，破坏机体组织或代谢(例如肝癌、乳腺癌、白血病等等)，其中增殖破坏相邻的组织，并最终由于脉管和器官的物理阻塞而导致机体的死亡(Hanahan和Weinberg(2000).The hallmark ofcancer.Cell 100.57-70)。因而，癌细胞的两个主要特征是它们的永生性和它们具有形成转移的能力。
I.可利用的癌症的治疗。尽管人们已经知道癌症数千年，但是最近才有允许癌症的可能的治疗的现代的技术知识。此外，正在认识这种多变的疾病的作用机理，到可能指导分子干预的程度。目前，临床上可利用的对癌症的治疗是外科手术、放射治疗、热疗、化疗、基因治疗、免疫疗法及其他。
外科手术：目前，最有效的癌症的治疗仍然是外科手术与放射治疗、化疗、免疫疗法、热疗等结合。当癌症被早期确诊时，外科治疗后的各种类型的癌症病人的5年生存率可以高达80％。令人遗憾地，在大多数情况下，当病人被确诊时，疾病已经发展为晚期(III期或IV期)。晚期癌细胞一般已经通过血或淋巴管转移到遍及机体的远端的位置，而外科治疗对控制该疾病既不实用又没有效果。另一个外科治疗的障碍是外科手术不能应用于广泛的米珠样转移的癌症。此外外科治疗的缺点是机体的并发症和实行外科手术的病人增加的癌症转移的危险。
放射治疗：放射治疗是一种用于缩小或消灭单个的不能通过外科手术安全地或完全地除去的肿瘤的治疗。它也用于治疗那些未受化疗影响的肿瘤。放射治疗采用比产生胸部X射线的水平还要高成千上万倍的辐射。这种强辐射摧毁了细胞分裂和生长的能力。正常和癌细胞都受到影响，但是该放射治疗是用来使杀死肿瘤的效果达到最大，而使杀死正常组织的效应减到最小。使杀死肿瘤的效果最大是放射治疗在一系列治疗中给予，而不是唯一的治疗的一个原因。除了癌细胞之外，一些正常细胞也将被辐射杀死。由于这些正常细胞被杀死，一些副作用会很明显。通常这些副作用是临时的，并且杀死癌细胞的益处胜过这些副作用。然而值得注意的是，放射治疗仅仅杀死那些已经被辐射到的区域的癌细胞，但是并不影响远离该放射区域的癌细胞。而且，一些癌细胞的特异性的生物学特征(例如，对辐射的抗性，肿瘤的大小，肿瘤中乏氧细胞的比例)可以产生对放射治疗不敏感的特殊的肿瘤。
高温治疗：高温疗法或热疗法通过现有技术已知的方式提高全身或局部区域的温度。提高局部区域温度的高温治疗技术主要是在不同能量范围内的照射(例如，超声、微波、射频等等)。尽管高温治疗癌症的机理没有被充分地认识，高温单独或与其他治疗如放射治疗和化疗结合已经显示了具有抗肿瘤效应(Falk和Issels(2001)Hyperthermia in oncology.Int.J.Hyperthermia 17：1-18)。尽管不想被理论束缚，高温改变了癌细胞的微环境，并导致变性和坏死/凋亡。目前，使高温条件最佳化仍然存在困难。例如，高温治疗对深层的恶性肿瘤是很困难的，并且在肿瘤中和直接相邻的组织中的实际温度分配的计量可能不一致。而且，现有技术并未显示高温对治疗那些远离施加热疗位点的肿瘤是有效的。
化疗：化疗是利用抗癌(细胞毒素)药品而摧毁癌细胞。目前，有50多种不同的可利用的化疗药品。尽管一些化疗药品单独给药，常常可以几种药品联合(即联合化疗)。这种特异疗法的类型取决于许多情况，包括肿瘤的类型，和它从起源点扩展到什么程度。化疗杀死快速分裂的癌细胞以及快速分裂的正常细胞，如血细胞、皮肤细胞和胃肠细胞。因此，该化学药品治疗癌症的应用伴随着严重的副作用。也发现化疗对治疗转移癌症不是很有效。即便是在高剂量时，凋亡抗性的癌细胞对化学药品不敏感，因为大多数的化学药品的机理都是诱导癌细胞的凋亡。
基因治疗：基因治疗作为一种新型的癌症治疗方法已经迅速地发展起来。有许多类型的载体可以传递特异性靶向癌细胞的治疗性基因。这些载体包括腺病毒载体、腺伴随病毒和脂质体(Anderson(1998)Human gene therapy.Nature 392：25-30)。然而，这些载体的多种副作用和低下的传递效率仍然没有克服。因此，基因治疗的临床应用受到限制。十年前已经揭示了利用溶瘤病毒治疗肿瘤的构思(Barker和Berk(1987)Adenovirus proteins from E1B reading frames arerequired for transformation of rodent cells by viral infectionand DNA transfection.Virology 156：107-21)。从那以来，溶瘤病毒的临床应用已经取得了很大的进展，并且大约十二种不同的溶瘤病毒已经进入临床试验(Kirn等人(2001)Replication-selective virustherapy for cancer：Biological principle，risk management andfuture directions.Nature 7：781-787)。这些溶瘤病毒中的腺病毒d11520已经被最好地研究。与野生型腺病毒相反，d11520是一种腺病毒变体，其中在E1b区一段827bp的片段被删除，以致d11520不表达E1b-55kDa蛋白。该变体腺病毒d11520不在正常细胞中复制，但在抑癌基因p53功能障碍的癌细胞中选择性地复制，并且最后裂解癌细胞。临床试验已经显示了(1)溶瘤病毒对病人和环境是安全的；(2)变体腺病毒d11520抑制肿瘤生长的效应没有预期的好；(3)溶瘤细胞病毒d11520与化学抗癌药品的联合治疗对治疗癌症有一定程度的效果(Ries和Kirn(2002)ONYX-015：mechanisms of action and clinicalpotential of a replication-selective adenovirus.BritishJournal of cancer 86：5-11)。通过基于病毒的疗法来治疗肿瘤疾病的方法和组合物在美国专利5,677,178(″McCormick′178专利″)，名称为″治疗和预防肿瘤的细胞病毒″，1997年10月14日颁发，McCormick等为发明人。在McCormick′178专利中，提供了通过基于病毒的疗法来治疗肿瘤疾病的方法和组合物。将一种缺乏结合和/或失活p53或RB的病毒蛋白的突变病毒给予具有包括缺乏p53和/或RB功能的细胞的肿瘤病人。该突变病毒能够在肿瘤细胞内大量产生复制表型，但是基本上不能在具有实质上正常的p53和/或RB功能的非复制、非肿瘤细胞中产生复制表型。在肿瘤细胞中的复制表型的优先产生导致直接或通过在表达病毒复制表型的细胞中表达细胞毒素基因而优先杀死肿瘤细胞。然而，一直没有现有技术证明基因工程的溶瘤病毒对治疗在远离给与病毒的位点的肿瘤是有效的。
免疫治疗：大约90％的癌症病人死于转移灶，而实际上没有对癌症转移的有效治疗。免疫疗法通常是为了降低对过敏原的敏感性，使敏感病人暴露于逐渐增长量的过敏原的一种过程。免疫疗法治疗癌症的构思基于类似的研究，该研究揭示了免疫系统在保护机体抗癌中和在和已经发展的癌症的斗争中起着重要作用。尽管这些后者的功能没有透彻地了解，有迹象支持免疫系统对减慢肿瘤的生长和扩散的作用。尽管化疗杀死快速分裂的癌细胞以及快速分裂的正常细胞，但其能够在一定程度上抑制癌症的转移。然而，化疗严重的毒性对大多数的病人是无法忍受的。长久以来已经认为病人拥有的免疫防御系统对对抗癌症转移是最好的方法。目前，最常用的免疫疗法可以分成三类：(1)通过给予如白细胞介素、干扰素等等的细胞因子的免疫操纵；(2)用特异性地针对一种或几种癌症相关抗原(″CRA′s″)的单克隆抗体的免疫疗法；以及(3)用CRA′s的疫苗接种(Ying等人(2001)Innovative cancer vaccine strategies based on theidentification of tumor-associated antigen.BioDrugs15：819-31)。
免疫操纵。干扰素属于一组称为细胞因子的蛋白质，他们是通过体内(或在实验室中)的白细胞对感染、炎症或刺激的应答而天然产生的。α干扰素是首先显示抗肿瘤效应的细胞因子之一，它能够直接减缓肿瘤的生长，而且促进激活免疫系统。α干扰素已经由FDA批准，并且现在通常用于许多癌症的治疗，包括多发性骨髓瘤、慢性粒性白血病、毛细胞白血病和恶性黑色素瘤。β干扰素和γ干扰素是其他类型的已经被研究的干扰素。其他的具有抗肿瘤活性的细胞因子包括白细胞介素(例如IL-2)和肿瘤坏死因子。IL-2经常用于治疗肾癌和黑色素瘤。由于细胞因子调节特异性免疫应答的级联反应，而不是直接操纵免疫系统特异性地对抗癌症，当细胞因子用于治疗癌症时，通常会观察到不需要的副作用。这些细胞因子，包括许多干扰素和白细胞介素的一些问题是它们的副作用，包括不适感和感冒样综合征。当给与高剂量时，副作用可能大大地增强。
单克隆抗体。另一个重要的生物疗法包括抗癌细胞或癌症相关靶标的抗体。单克隆抗体是针对特定的靶标(″抗原″)的人工抗体，在实验室中生产。最初的方法涉及杂交瘤细胞(两个不同类型的细胞的融合)，其如发挥抗体产生工厂的作用。这一领域内的一个主要进步是改造这些最初由小鼠杂交瘤细胞产生的抗体成为″人源化″抗体的能力，与我们的天然抗体更相似。更新的技术甚至可用于从包含人抗体基因的基因工程小鼠或细菌中产生人抗体。单克隆抗体已经被广泛的用于癌症的科学研究以及癌症的诊断。作为癌症的治疗方法，可以把单克隆抗体注射到病人体内，以找到癌细胞，可能导致癌细胞活性的破坏或增强针对癌症的免疫反应。自从20世纪70年代最初的单克隆抗体的发明以来，这一策略已经有很大的重要性。在许多年的临床试验之后，研究人员已经表明改善的单克隆抗体可以有效地用于帮助治疗某些癌症。称为rituximab(″Rituxan″)的抗体可以用于非霍奇金淋巴瘤的治疗，而trastuzumab(″Herceptin″)用于某些乳腺癌。其他的新的单克隆抗体正在进行活性测试。然而，使用特异性类型的癌症相关抗原(″CRA″)的单克隆抗体的一个缺点是CRA的类型和每种CRA的数量可能在不同的病人中有差异。甚至对相同的病人，在不同的发展阶段，CRA的类型和每种CRA的数量也可能是不同的。因此，用单克隆抗体治疗癌症至少有两个缺点。首先，如果单克隆抗体只靶向少数几个CRA，效果会受到损害。由于大多数的癌症被认为是多基因相关的，这一点是一大障碍。其次，不同的病人具有不同的CRA′s，一种或一组特异的单克隆抗体将仅仅对有限的癌症病人有效。
癌症疫苗。虽然如干扰素和单克隆抗体的免疫治疗已经成为标准肿瘤治疗的一部分，但是许多其他类型的免疫疗法，比如肿瘤疫苗，仍然是试验性的。通常，疫苗已经通过预防许多重要的传染病的发展，包括骨髓灰白质炎、水痘和白喉，使公共卫生发生了巨大变革。然而，建立有效的疫苗来防止癌症或者治疗癌症病人要难得多。尽管几十年的实验工作，发展肿瘤疫苗的努力仍然没有取得成功的结果。尽管如此，免疫学和癌症生物学领域内的新发展已经产生了显著增加的兴趣，已经导致比先前可利用的疫苗更复杂和有前途的疫苗策略。目前，存在制造癌症疫苗的三种基本策略：(1)用一种或者一组肿瘤相关抗原(″CRA″)接种；(2)用同一病人的癌组织的溶解物脉冲的树突细胞(″DC″)接种病人；(3)用从同一个病人分离的热休克蛋白(″HSP″)和CRA′s复合体接种病人。
(1)用CRA接种。癌症疫苗一般由癌症相关抗原(″CRA″)源以及进一步促进对CRA的免疫反应的其它组分一起组成。发现更好的CRA以及按增强病人对抗具有CRA的癌细胞的免疫系统的方法包装抗原是一种挑战。逐渐地已经表明癌症疫苗能够改善针对特定抗原的免疫应答。这一免疫学效应的结果并不总是足够逆转癌症的进展，然而，癌症疫苗已经通常被很好耐受，并且在一些情况下，它们可以提供有益的抗癌效果。例如，在恶性淋巴瘤中，许多实验室研究已经表明使用称为″独特型″的淋巴瘤相关蛋白质接种可以促进小鼠的免疫系统从而足以帮助它们抵抗淋巴瘤的发展。在临床试验中，独特型疫苗继续被校验，并且已经与一些淋巴瘤病人的临床效益指征相关联。在恶性黑色素瘤中，已经在临床试验中采用了多种疫苗策略，并且一些已经发现促进针对肿瘤的免疫应答。
用一种或一组CRA′s预防接种病人的不利情况与使用单克隆抗体治疗癌症是一样的：(1)如果只有几种CRA′s被靶向，效力会大打折扣；以及(2)不同的病人具有不同的CRA′s，并且(3)所得的疫苗仅仅对有限的肿瘤病人有效。
(2)用肿瘤组织的裂解物脉冲的树突细胞(″DC″)接种病人。许多新的疫苗构建策略和免疫刺激可以导致临床上有益的癌症疫苗的出现。一个正在黑素瘤及其它癌症中试验的激动人心的新方法的例子是树突细胞疫苗的应用。树突细胞(″DC″)有助于“开启”免疫应答。树突细胞是一种以其活化自然T细胞的潜能为特征的抗原呈递细胞(″APC″)(Banchereau，J.等(2000)Immunobiology of dendriticcells.Annu.Rev.Immunol.18：767-81)。通过给予实验动物中CRA′s脉冲的DCs，缩小了这些动物的肿瘤(Fong和Engleman(2000)Dendritic cells in cancer immunotherapy.Annu.Rev.Immunol.18：245-273)。人类病人也显示出同样的结果(Nestle等(1998)Vaccination of melanoma patients with peptide-or tumorlysate-pulsed dendritic cells.Nat.Med.4：328-332)。DC也可以与癌细胞融合，而CRA′s被脉冲入DCs(Gong等(1997)Induction ofanti-tumor activity byimmunization with fusion of dendriticand carcinoma cells.Nat.Med.3：558-561)。已经显示用CRA′s脉冲的DC′s具有抑制转移性癌症的能力(Kugler(2000)等Regression of human metastatic renal cell carcinoma aftervaccination with tumor cell-dendritic cell.Nat.Med.6：332-336)。这一疫苗接种技术是一种四步方法：(1)从病人分离DC′s和分离的DC′s的离体增殖；(2)DC′s成熟状态的离体操作；(3)DC′s与来自同一个病人的CRA′s的离体孵育；(4)由CRA′s脉冲的DC′s回输至同一病人。因此，用来自同一病人的癌组织溶解物脉冲的DC′s的疫苗接种对治疗局部的癌症以及转移性癌具有巨大的潜力，伴随着低风险的有害毒性。因为各个病人的整套CRA′s呈现于同样病人的免疫系统，这样的疫苗已经被称为″个体化疫苗″。然而，个体化疫苗的缺点是(1)高成本，(2)耗时，(3)复杂和冗长的离体制备程序，经常被污染中断，并且(4)需要针对每个个体病人定制疫苗，(即不可能建立一种基于这些个体化疫苗的构想的药物)(Srivastava和Jaikaria(2001)Methods of purification ofheat shock protein-peptide complexes for use as vaccinesagainst cancers and infectious diseases.Methods Mol.Biol.156：175-186)。
(3)用复合了热休克蛋白(″HSP″)的CRA进行疫苗接种。一组热休克蛋白(″HSP″)或由任何的环境刺激包括物理、化学和生物学刺激导致的应激蛋白的升高的表达，被定义为热休克反应或应激反应。Srivastava等发现(1)热休克蛋白、特别是HSP70，可以结合癌症的特异性蛋白的肽段而形成复合体，并且这些复合体可以离体纯化；(2)这些纯化的复合体的输注导致作为CRA′s与HSP复合体的肽段在体内迁移到DC；(3)DC向免疫系统呈递这些CRA′s并且诱导抗癌的免疫性(Basu和Srivastava(2000)Heat shock proteins：the fountainheadof innate and adaptive immune responses.Cell Stress &Chaperones 5：443-451)。
Haviv等人报道HSP70能够提高溶瘤病毒杀灭培养的癌细胞的能力(Haviv等人(2001)Heat shock and Heat shock protein 70i enhancethe oncolytic effect of replicative Adenovirus.Cancer Research61：8361-8365)。然而对它们的体外试验无法确定HSP70是否可以提高溶瘤病毒治疗癌症的效应，而不损伤动物或人的正常的生物功能。而且，由于它们仅仅对培养癌细胞进行实验(肺癌细胞系A549、H460和H157)，它们不能表明含有高水平的HSP70的癌症细胞的病毒癌细胞溶解将诱导全身性的抗癌免疫应答，从而治疗局部的和转移性的癌症。
开发可以导致每个癌症病人的整套的CRA′s向他/她的免疫系统呈递的单个药剂，并且因此诱导抗癌免疫是诱人的。近来，Chen和Hu开发了一种病毒药剂，可以向几乎每个癌症病人自己的免疫系统呈递他/或她的整套CRA′s，并且诱导针对他/她自身癌症的免疫应答(中国专利申请01141696.3&Pct/cn01/01616)。动物试验已经表明这种病毒药剂对抑制治疗的肿瘤的生长是有效的。这一病毒药剂是一种携带外源性的HSP70基因的溶瘤腺病毒。尽管不想被理论束缚，溶瘤病毒可以溶解癌细胞，病毒表达的HSP70可以俘获CRA。已经感染溶瘤病毒的癌细胞溶解后，与HSP70复合的CRA呈递于DCs，并且随后引起抗癌细胞的免疫应答。尽管不想被理论束缚，热休克反应是一种复合多步程序，其中HSP70可能只是负责CRA-HSP复合物的适宜地呈递的通路上的一个关键蛋白。因此，可能需要在治疗组织中诱导全部的热休克蛋白，例如HSP60、HSP70、HSP90、HSP110等等，以得到成功地治疗转移性的癌症的充足的免疫应答。
II.现行的提高内源性HSP表达的技术：尽管不想被理论束缚，为了提高内源HSP的表达，有几种已知的环境刺激可以诱导热休克级联反应。这些刺激包括高温、醇(alcohol)、能量代谢的抑制剂、重金属、氧化应激、炎症等等(Zylicz等人(2001)HSP70 interactions withthe p53 tumor suppressor protein.The EMBO Journal20：4634-4638)。已经观察到发热感染和同时发生的癌症的症状缓解之间的相关性，并且近期出版物将这种相关归结于HSP的表达(Hobohm(2001)Fever and cancer in perspective.Cancer ImmunolImmunother.50：391-396)。其他的无毒的化学制剂例如谷氨酰胺和氨基酸类似物也可以提高HSP s的表达水平(Wischmeyer(2002)Glutamine and Heat Shock Protein expression.Nutrition18：225-228；van Rijn等(2000)Heat shock responses by cellstreated with azetidine-2-carboxylic acid.Int J Hyperthermia16：305-318)。另外线粒体解偶联剂例如albendazole提高体温，由此提高HSP的表达(Wallen等人(1997)Oxidants differentiallyregulate the heat shock response.Int J Hyperthermia13：517-24)。
总之，现有技术已经表明可能利用不同的技术和治疗在有限的能力内治疗癌症，然而许多这些治疗具有一些显著的缺点。这里描述的本发明的一个方面涉及将适时的高温应用于恶性肿瘤，其中也给与基因工程的溶瘤病毒，加热和病毒的结合引发针对癌症的免疫应答。因此，高温和病毒癌细胞溶解的结合对抑制局部治疗的肿瘤以及远端的未治疗的转移性病灶是有效的。本发明的另一个方面涉及与病毒癌细胞溶解结合的提高内源性HSP表达的其它刺激(例如物理、化学或生物学的)，其中局部疗法缩小了局部的和远端的肿瘤。
发明简述
概括地说，本发明涉及在具有至少一个肿瘤位点的病人中除去肿瘤细胞的组合物和方法。更具体地说，该方法包括在细胞裂解条件下，将在至少一个肿瘤内的肿瘤细胞与一种裂解剂在体内接触，形成治疗的(treated)肿瘤；并在体内对治疗的肿瘤施加充分的刺激，形成刺激(stimulated)肿瘤。
本发明的一个方面是缩小肿瘤的方法，包括下列步骤：将裂解剂导入肿瘤；一旦最大量的裂解过程发生，对肿瘤施加第一段时间的刺激。应用于肿瘤的刺激通常可以提高肿瘤内热休克蛋白(″HSP″)的水平。第一段时间通常为大约15分钟到90分钟。在一种优选的实施方案中，缩小肿瘤的方法包括下列方法步骤：(1)将裂解剂导入肿瘤，进行第一轮数(例如大约1-10轮)；(2)从最先导入裂解剂的第二天开始，向肿瘤施加第一段时间的刺激(例如大约15-90分钟)，每天可以重复第二轮数(例如大约1-20轮)。
这里描述的方法可以用于特定类型的肿瘤。尽管不想被理论束缚，由缺陷抑癌基因(例如有缺陷的p53)、活化的癌基因(例如ras或myc)组成的肿瘤是这种治疗方法的良好的候选者。举例说明，然而并非仅限于此，在这里描述的发明可用于鼻咽癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌(ovarian cancer)、恶性肝癌、食管癌、肺癌、直肠癌、胃癌、卵巢癌(carcinoma of ovari um)、腹水或黑色素瘤。在特定的具体实施方式中，裂解剂包括溶瘤病毒(例如腺病毒(adenovirus)、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus)、呼肠孤病毒(reovirus)、新城疫病毒(Newcastle disease virus)、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、麻疹病毒(measles virus)、或水泡性口膜炎病毒(vesicular stomatis virus))，或溶瘤细菌(例如沙门氏菌属(Salmonella)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、志贺氏菌属(Shigella)、利斯特氏菌属(Listeria)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、或梭状芽孢杆菌属(Clostridium))或任一类型的溶瘤药剂。该溶瘤病毒/溶瘤细菌可以是野生型或基因工程形式。另外，该裂解剂可以包括治疗性的基因(例如凋亡基因、肿瘤坏死基因、肿瘤细胞饥饿至死基因、细胞溶解基因、负I-κ-β、caspase、γ球蛋白、hα-1抗胰蛋白酶、或腺病毒的E1a)。
刺激肿瘤的方法步骤包括：局部的高温；全身性高温；高频的电磁脉冲；射频透热法；超声透热法；缺氧、辐射、醇、谷氨酰胺、感染、或任何种类的物理、化学或生物学刺激。在一个特定的具体实施方式中，局部的高温在高于正常体温大约1到大约7摄氏度的范围内。通常，刺激提高了刺激的肿瘤中的热休克蛋白(例如Hsp30、Hsp60、Hsp70、Hsp90、Hsp94、Hsp96或Hsp110)。遵循本发明的方法可以实现病人肿瘤的缩小。
本发明的另一个方面是在受试者中缩小未治疗的肿瘤(或转移)的方法，包括下列步骤：向肿瘤中(″治疗的肿瘤″)导入裂解剂。一旦溶解过程已经发生，则将刺激应用于治疗的肿瘤。应用于治疗的肿瘤的刺激能够提高该治疗的肿瘤内的热休克蛋白(″HSP″)的水平。在一种优选的方案中，缩小未治疗的肿瘤的方法包括下列方法步骤：(1)将裂解剂导入肿瘤(治疗的肿瘤)，进行第一轮数(例如大约1-10轮)；(2)从最先导入裂解剂的第二天开始，向治疗的肿瘤施加第一段时间的刺激(例如大约15-90分钟)，每天可以重复进行第二轮数(例如大约1-20轮)。不想被理论束缚，导入裂解剂和施加刺激的同步化引发的的特异性免疫缩小了未治疗的肿瘤。发明人已经考虑将这里描述的方法用于特定类型的远端肿瘤。不想被理论束缚，由缺陷p53抑癌基因(例如有缺陷的p53)、活化的癌基因(例如ras或myc)组成的肿瘤是这种治疗方法的良好的候选者。举例说明，然而并非仅限于此，在这里描述的发明可用于鼻咽癌、乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌(ovarian cancer)、恶性肝肿瘤、食管癌、肺癌、直肠癌、胃癌、卵巢癌(carcinoma of ovarium)、腹水或黑色素瘤。在特定的具体实施方式中，裂解剂包括溶瘤病毒(例如腺病毒(adenovirus)、单纯疱疹病毒(herpes simplex virus)、呼肠孤病毒(reovirus)、新城疫病毒(Newcastle disease virus)、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、麻疹病毒(measlesvirus)、或水泡性口膜炎病毒(vesicular stomatis virus))，或溶瘤细菌(例如沙门氏菌属(Salmonella)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、志贺氏菌属(Shigella)、利斯特氏菌属(Listeria)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、或梭状芽孢杆菌属(Clostridium))或任一类型的溶瘤药剂。该溶瘤病毒/溶瘤细菌可以是野生型或基因工程形式。另外，该裂解剂可以包括治疗性的基因(例如凋亡基因、肿瘤坏死基因、肿瘤细胞饥饿至死基因、细胞溶解基因、负I-κ-β、caspase、γ球蛋白、hα-1抗胰蛋白酶、或腺病毒的E1a)。
发明涉及刺激第一肿瘤的方法步骤，包括：局部的高温；全身性高温；高频的电磁脉冲；射频透热法；超声透热法；缺氧、辐射、醇、谷氨酰胺、感染或任何种类的刺激。在一个特定的具体实施方式中，局部的高温在高于正常体温大约1到大约7摄氏度的范围内。通常，刺激提高了刺激的肿瘤中的热休克蛋白(例如Hsp30、Hsp60、Hsp70、Hsp90、Hsp94、Hsp96或Hsp110)。遵循本发明的方法，可以实现病人未治疗肿瘤的缩小。
附图简述
图1显示了遗传修饰的S98腺病毒的图谱；
图2显示了正常细胞中遗传修饰的S98腺病毒的复制，其中MOI为感染复数的缩写。
图3显示了采用5种剂量水平的H101(SEQID#1)肿瘤内注射剂量的增加曲线；以及
图4显示了参加确定剂量增加曲线的研究的肿瘤病人的数目和类型。
发明详述
这里采用的所有技术术语指学术界通常认同的定义。为保证这里采用的术语不被误解，这些术语的定义如下所述：
这里采用的术语″佐剂″指可以和抗原共同使用的物质，或其本身可以用作抗原引发免疫反应。
这里采用的术语″抗原″指引发免疫应答的一种物质，包括抗体产生、特异免疫细胞的活化、或这两者的结合。抗原可以是一种生物学大分子、生物学大分子的一部分、生物体的碎片等等。
这里采用的术语″抗原呈递细胞″指一种功能是向T细胞和B细胞处理和呈递抗原的细胞。这类细胞包括树突细胞、巨噬细胞和B细胞。
这里采用的术语″癌症″指能够转移和永生化地增殖的恶性肿瘤。癌症是一组通过影响的组织分类的疾病，包括，但不仅限于乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌(ovarian cancer)、恶性肝癌、食管癌、肺癌、直肠癌、鼻咽癌、胃癌、胸膜积液、卵巢癌(carcinoma of ovarium)、腹水和恶性黑色素瘤。
这里采用的术语″癌症基因治疗″指采用携带治疗性的基因的载体感染癌细胞，从而摧毁癌细胞。治疗性的基因包括涉及细胞凋亡、细胞裂解作用、细胞自杀等等的基因。这些治疗性的基因也包括负i-κ-β基因、caspase基因、γ球蛋白基因、α-1抗胰蛋白酶基因、或溶瘤腺病毒的E1a基因等等。
这里采用的术语″癌相关抗原″指表现出癌细胞的独特特征的抗原。癌相关抗原缩写为CRA。
这里采用的术语″癌疫苗″指CRA或已经遭遇CRA的免疫细胞。CRA可以是代表癌细胞的独特的特征的分子或这类分子的一部分。在良好地操作的组合物中，癌症疫苗可以引发病人的抗癌免疫反应。
这里采用的术语″侣伴蛋白″指介导其他蛋白的正确的折叠、装配、修补、穿膜易位和降解，同时并非它们的功能组分的一组无关蛋白。一个具体实施方式描述了作为一种类型的侣伴蛋白的″Hsp70″多基因家族。在本发明特定的具体实施方式中表征了特定类型的侣伴蛋白的优势，但是并非限于它们。
这里采用的术语″外源基因″或″转基因″指编码在特定位点插入基因治疗载体的目的蛋白的DNA序列。外源基因可以来自载体本身，但是已经在载体的基因组重排。然而，外源基因更多是来自另一个生物体的基因组的DNA片段。该外源基因序列可以通过化学/生物化学合成、通过从天然来源纯化、或通过任何其它方法制备。
这里采用的术语″热休克蛋白″指在从细菌到人的几乎所有种类的生物体中普遍表达的蛋白质家族。它们也命名为″应激蛋白″，缩写为HSP。HSP的表达通过环境的刺激和发育的影响而调控，例如，高温、缺氧、醇、葡萄糖饥饿(对葡萄糖调节蛋白质，或GRP，也是HSP的亚群)、组织损伤、感染等等。HSP在蛋白质折叠和蛋白质代谢中发挥重要的作用。它们可以向细胞膜上具有HSP的受体的DC细胞输送免疫原。在升温处理之后单独或联合地升高表达水平的热休克蛋白包括但不仅限于Hsp30、Hsp60、Hsp70、Hsp90、Hsp94、Hsp96和Hspll0。
这里采用的术语″Hsp70″指一种侣伴蛋白的多基因家族，而所有成员都具有四个共同的特征：高度保守序列、大约70kDa的分子量、ATP酶活性和与展开的多肽链结合和释放疏水性片段的能力。
这里采用的术语″裂解剂″指能够裂解肿瘤细胞的组合物。
这里采用的应用于对象的术语″天然产生″指事物可以在自然界中发现的事实。例如，存在于生物体(包括病毒)可以从天然来源中分离出来，而没有通过在实验室中人工修饰的多肽或多核苷酸序列是天然产生的。这里使用的术语″重组体″指部分通过人工修饰而产生的多核苷酸构建体(例如，和腺病毒基因组)。
这里采用的术语″未治疗的肿瘤″指未直接施加溶瘤剂和提高HSP表达的环境刺激的肿瘤，无论是原发肿瘤或转移性肿瘤。未治疗的肿瘤可以远离溶瘤剂和提高HSP表达的环境刺激的应用位点。术语″远端肿瘤″也可以互换使用。
这里采用的术语″溶瘤细菌″指可以在癌细胞中无限地复制的基因工程细菌，以便杀死这些癌细胞。例如鼠伤寒沙门氏菌YS72(Salmonella typhimuriumYS72)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、志贺杆菌(Shigella)、利斯特氏菌属(Listeria)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、或梭状芽孢杆菌属(Clostridium)、其他例子在Bermude s等人的文章中有所描述(Bermudes等人(2002)Livebacteria as anticancer agents and tumor-selective proteindelivery vectors.Curr Opin Drug Discov Devel.5(2)：194-9.)，这里将其全部内容作为参考引入。
这里采用的术语″溶瘤技术″指各种能够诱导包括凋亡和坏死的肿瘤细胞的裂解或死亡的有效的步骤。这些步骤包括溶瘤病毒、溶瘤细菌和导致癌细胞的裂解或死亡的任何其他药剂的应用。
这里采用的术语″溶瘤病毒″指可以在癌细胞中无限地复制的基因工程病毒，以便杀死这些癌细胞。腺病毒d11520是一个溶瘤病毒的例子。
这里采用的术语″p53功能″指具有基本上正常水平的由p53基因编码的多肽的性质(即，相对于同样组织类型的非肿瘤细胞)，其中p53多肽能够与野生型腺病毒的E1b p55蛋白结合。例如，由于产生失活(即突变)形式的p53或由于实质上减少或全部损失了p53多肽的表达可以丧失p53的功能。同时，包含编码野生型p53蛋白的p53等位基因的肿瘤细胞中可能实质上缺乏p53功能。例如，p53基因座外的遗传改变，如导致p53的亚细胞处理或定位异常的突变(例如，导致p53主要在细胞质中而不是细胞核中定位)可以导致p53功能丧失。
这里采用的术语″序列同一性百分比″指在一个对比窗口中比较两个最佳比对的序列，当与一个被比较的两个序列的最佳比对的参考序列比较时，其中该序列在比较窗口的部分可以包含添加或缺失(即″缺口″)。通过确定发生在两个序列中的同样的碱基的位点的数目产生匹配位点的数目而计算同一性百分比，由该窗口的位点总数除匹配位点的数目，将结果乘100而产生序列同一性的百分比。然后总同一性确定为所有覆盖全部查询序列的窗口的平均同一性。尽管不想被理论束缚，将会使用如GAP、BESTFIT、BLASTA、FASTA和TFASTA的计算机软件包来确定序列同源性。
这里采用的术语″RB功能″指具有基本上正常水平的由RB基因编码的多肽的性质(即，相对于同样组织类型的非肿瘤细胞)，其中RB多肽能够与野生型腺病毒的E1a蛋白结合。例如，由于产生失活(即突变)形式的RB或由于实质上减少或全部损失了RB多肽的表达可以丧失RB的功能。同时，包含编码野生型RB蛋白的RB等位基因的肿瘤细胞中可能实质上缺乏RB功能。例如，RB基因座外的遗传改变，如导致RB的亚细胞处理或定位异常的突变可以导致RB功能丧失。
这里采用的术语″复制缺陷病毒″指在支持病毒复制表型表达的预先确定的细胞群(例如实质上缺乏p53和/或RB功能的细胞)中优先抑制细胞增殖或诱导凋亡的病毒，实质上在含有正常p53和RB功能水平的以非复制、非转化为特征的细胞中不能阻止细胞增殖、诱导凋亡或表达复制表型。一般地，复制缺陷病毒在含有正常RB和/或p53功能的细胞上显示出显著减少的噬菌斑效率。
这里采用的术语″复制表型″指感染了如复制缺陷腺病毒的病毒的细胞的一个或多个下列表型特征。(1)晚期基因产物的充分表达，如衣壳蛋白(例如腺病毒五邻体碱基(penton base)多肽)或从病毒晚期基因启动子启动的RNA转录本，(2)病毒基因组的复制或复制中间产物的形成，(3)病毒衣壳装配或病毒粒子的包装，(4)在感染细胞中细胞病变效应(CPE)的出现，(5)病毒溶菌周期的完成，和(6)其他的表型的变更，通常依赖于感染了编码功能性癌蛋白的野生型复制完全DNA病毒的非肿瘤细胞中p53或RB功能的去除。复制表型包括至少一个所列的表型特征，优选多于一个表型特征。
术语″S-98″和″H101″可以互换使用。
这里采用的术语″刺激″指在生物体、器官、细胞或其一部分中引起或改变活性的任何作用或药剂(agent)。通常，在具体的实施方案中描述的刺激″除了″源于将细胞裂解剂导入肿瘤细胞的变化或冲击。一个这里描述的具体实施方案采用了外部高温作为刺激物。另一个这里描述的实施方案采用了全身性高温作为刺激物。在又一个的实施方案中，采用的刺激提高了肿瘤细胞中的侣伴蛋白的水平。在本发明特定的具体实施方式中表征了一定类型的刺激的优势，但是并非仅限于此。
这里采用的术语″治疗的肿瘤″指直接采用溶瘤剂和环境刺激提高HSP的表达的指定的肿瘤，无论是原发肿瘤或转移性肿瘤。在一些具体实施方案中，″第一肿瘤″与治疗的肿瘤的意义相同。
这里采用的术语″T淋巴细胞″指来源于胸腺的一种细胞，能够参与一系列的免疫应答。
概括地说，本发明涉及在有至少一个肿瘤位点的受试者中除去肿瘤细胞的组合物和方法。更具体地说，该方法包括细胞裂解条件下，将至少一个肿瘤内的肿瘤细胞与裂解剂在体内接触，形成治疗的肿瘤；而且对治疗的肿瘤施加充分的体内刺激，形成刺激的肿瘤。尽管不想被理论束缚，刺激肿瘤与施加刺激前相比，以增加的水平表达至少一种侣伴蛋白。侣伴蛋白质可以包括热休克蛋白(″HSP″)，其与来自裂解的肿瘤细胞的CRA结合，并且向受试者的免疫系统呈递该CRA，由此警告受试者的免疫系统正在生长的肿瘤的存在。
本发明涉及在各种癌细胞溶解和不同的提高HSPs的表达的技术之间的同步化。更具体的，本发明涉及：(1)在指定的癌症中由病毒、细菌、或任何种类的药剂进行癌细胞溶解；(2)适时的应用任意种类的物理、化学或生物学刺激，例如高温、谷氨酰胺，可提高给予溶瘤剂的肿瘤中HSP的表达，以便充足的HSP俘获了足够的CRA，形成HSP-CRA复合体；(3)提高的HSP的表达和癌细胞溶解的同步化导致HSP-CRA的充分的释放，其中释放的CRA精确地代表了病人的整套CRA；(4)足够的量的HSP-CRA则自发地呈现于DC细胞，并且最终呈递于免疫系统；(5)呈递给免疫系统的HSP-CRA的信号是免疫原性的，足够引起抗癌免疫应答；(6)这一癌症的免疫治疗可以用于治疗的肿瘤和未治疗的肿瘤，不论它是原发还是转移性的癌症。
溶瘤技术。选择性的作用于癌细胞而具有对正常组织毒性有限的新的癌症治疗方法的开发对于肿瘤学研究人员是一项挑战。例如对肿瘤细胞或肿瘤微环境有选择性的病毒的微生物已经被作为潜在的武器研究了数十年。无论提供直接的破坏肿瘤的效果或传递破坏肿瘤的分子，遗传修饰的非致病菌作为潜在的抗癌药剂已经开始出现。减毒的沙门氏菌属(Salmonella)、梭状芽孢杆菌属(Clostridium)和双歧杆菌属(Bifidobacterium)能够选择性地在肿瘤内扩增，并且抑制它们的生长，代表了癌症治疗的新方法。由于它们对肿瘤组织的选择性，这些细菌也是向肿瘤递送治疗性蛋白的理想载体。VNP20009，一种鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhimurium)的减毒株，以及它的衍生物，表达大肠杆菌胞嘧啶脱氨酶(CD)的TAPET-CD尤其有前途，并且目前正在癌症病人中进行I期临床试验(Bermudes等人(2002)Live bacteria as anticancer agents and tumor-seletive proteindelivery vectors.Curr Opin Drug Discov Devel.5(2)：194-9.)。溶瘤细菌的其它例子可以举例说明为，然而并非限于沙门氏菌属(Salmonella)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、志贺氏菌属(Shigella)、利斯特氏菌属(Listeria)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、和梭状芽孢杆菌属(Clostridium)。
为了溶解癌细胞，可以采用任何可以在癌细胞中选择性地复制的病毒、细菌或其它药剂。本发明中涉及的溶瘤病毒可以是单纯疱疹病毒(herpes simplex virus，HSV-1)、腺病毒(adenovirus)、新城疫病毒(Newcastle disease virus，″NDV″)、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、麻疹病毒(measles virus)、水泡性口膜炎病毒(vesicular stomatitis virus，″VSV″)等等。
尽管不想被理论束缚，在先报告已经表明p53基因的突变是癌症病人最常见的基因突变之一。p53基因的突变存在于一半以上的癌症病例。以该基因有突变的癌症为靶标的溶瘤技术之一是由编码蛋白质E1b-55KD的人Ad5腺病毒的E1b区域有改变的修饰的溶瘤病毒。溶瘤腺病毒在有p53基因突变的癌细胞中选择性地复制，因而高度特异性地溶解癌细胞。本发明采用2种在编码蛋白质E1b-55kd的E1b区有改变的变体Ad5病毒S98-001(SEQID#1)和S98-002(SEQID#2)作为例子。
另外，当由合适的载体选择性地输送给癌细胞时，许多治疗性的基因，例如，但并不限于凋亡基因、细胞裂解基因、肿瘤坏死基因、肿瘤细胞饥饿至死基因、负I-κ-β基因、caspase基因、γ球蛋白基因、hα-1抗胰蛋白酶基因、或腺病毒的E1a基因等等，均可用于肿瘤细胞裂解的目的。
提高HSP表达的技术。尽管不想被理论束缚，已经表明局部的高温和全身高温可以提高人和动物HSP的表达(Li等人，(1995)Heat shockproteins，thermotolerance，and their relevance to clinicalhyperthermia.Int.J.Hyperthermia 11(4)：459-488)。因此，5到90分钟的局部高温(温度范围：38℃到45℃)和全身高温(体温低于42℃)与肿瘤细胞溶解同步用于治疗局部的和转移性的癌症。
由于其高效、深度渗透、剂量易于控制和操作简便，高频的电磁辐射例如射频(0.1-100MHz)透热法和微波(100-2,450MHz)透热法是最常使用的局部高温。射频透热法适合于深层的肿瘤，微波透热法适合浅表的肿瘤。另外超声透热法可同时用于浅表的和深层的肿瘤，但它不适于大多数的骨或充气空腔后的肿瘤，例如肠或肺。值得注意的是，本发明中，高温并非用于直接杀死局部的和远端的癌细胞，而是诱导HSP的高表达。另外，本发明选择的高温热疗技术应当没有溶瘤微生物的溶瘤效率的限制，例如溶瘤病毒、溶瘤细菌及其他基因治疗的载体。
尽管不想被理论束缚，其它增加HSP表达的选择的例证为缺氧、辐射、醇、某些能量代谢的抑制剂、谷氨酰胺和任何能提高局部的或全身体温的对人体安全的药剂，但并非仅限于此。任何可以上调HSP的表达的生物学方式，例如热休克转录因子、感染等等，同时可以与癌细胞溶解同步应用，以引发抗癌免疫。
癌细胞溶解和增高HSP表达的同步化。本发明的实现程序可以是上述两种技术的任意同步化。与一或多个溶瘤技术同步化的提高HSP表达的一种技术将引发为了治疗原发和转移性癌的抗癌细胞免疫应答。
原发和转移癌的最佳化治疗的一个方面包括高温和有E1b-55KD改变的变体腺病毒的癌细胞溶解的同步化。高温增加了HSP的表达，有E1b-55KD改变的变体腺病毒选择性地裂解癌细胞。当溶瘤腺病毒高水平裂解癌细胞时，功能HSP的量也应当处于高水平，只有当这二个″高水平″同步化时，充足的HSP-CRA才显示对免疫系统足够的免疫原性信号，以便引发抗癌免疫应答。
尽管不想被理论束缚，已经表明(1)提高HSP表达的最佳条件是在38℃到45℃的温度范围内，及15到90分钟的时间范围内(Li和Mak(1985)Induction of heat shock protein synthesis in murinetumors during the development of thermotolerance.Cancer Res.45(8)：3816-3824)；(2)提高的HSP的表达在升温处理结束之后几分钟开始，并且提高的HSP水平可以持续24到48小时(Li(1984)Thermal biology and physiology in clinical hyperthermia：current status and further needs.Cancer Res.(Suppl.)44(8)：48865-48935)；(3)本发明的发明人已经确定溶瘤腺病毒的最大溶瘤效果出现在病毒注射后的4到10天。因此，本发明人已经制定了使病毒癌细胞溶解和HSP的提高最大限度地同步化的程序。该简要的规程包括大概的步骤：将溶瘤腺病毒注射入肿瘤中，一天一次，注射5天；然后对注射病毒的肿瘤施加高温，温度范围为38℃到45℃，15到90分钟。从第一次病毒注射后的第二天开始高温处理，持续8到16天。
本发明的一个方面包括一种注射入癌症病人的肿瘤的E1b-55KD变异的溶瘤腺病毒S98-001(SEQID#1)，以及温度范围为38℃到45℃的射频透热法(波长为4-24μm，穿透范围为4-5mm)也施加于同一肿瘤15到90分钟，以控制治疗肿瘤的生长和未治疗肿瘤的生长。
为了传递溶瘤剂或提高HSP表达的药剂，可以采用不同的路线，例如肿瘤内注射、肠胃外给药，包括肌肉内、静脉内和皮下注射、口服及其他全身给药，包括透皮给药、鼻内给药和栓剂。该组合物可以是片剂、丸剂、胶囊、半固体、粉末、缓释剂、溶液、悬浮液、气雾剂或任何其它适当的形式。可以通过组合物或药物制剂引发抗癌免疫，包括癌细胞溶解药剂和增加HSP表达的药剂，例如，溶瘤病毒和谷氨酰胺剂型。用于该组合物的赋形剂可以是任何固体、液体、半固体、或气雾剂中的气体。
实施例
为论证本发明的优选方案，包括下列实施例。本领域的技术人员应当理解发明人介绍的随后的实施例中揭示的在本发明的实践中运行良好的技术，因而可以认为是对其实践制定的优选方式。然而，本领域的技术人员按照本公开应该理解在揭示的特定具体实施方式中可以产生许多变化，不改变本发明的精髓和范围而仍然获得类似的或同样的结果。
实施例1
腺病毒通常是一种双链DNA基因组病毒，在人或动物中引起呼吸系统、肠道和眼睛的感染。导致普通感冒的病毒是一种腺病毒。本发明的溶瘤病毒包括基因工程腺病毒Ad5变体。本发明采用Ad5病毒的特定基因工程变体，包括S98-001(SeqID#1)或S98-002(SeqID#2)。尽管不想被理论束缚，众所周知人体感染野生型Ad5是可以自愈的。另外，Ad5腺病毒已经惯常地用作基因治疗的载体，因为没有报道说Ad5基因组的DNA片段可以整合入人细胞的基因组。因此，本发明也采用注射特定的溶瘤病毒和高温的同步化以抑制注射部位和远离病毒注射部位的癌症。尽管溶瘤Ad5变体被用作特定的实例，其它裂解剂包括溶瘤病毒(例如腺病毒(adenovirus)、单纯疱疹病毒(herpes simplexvirus)、呼肠孤病毒(reovirus)、新城疫病毒(Newcastle diseasevirus)、脊髓灰质炎病毒(poliovirus)、麻疹病毒(measlesvirus)、或水泡性口膜炎病毒(vesicular stomatis virus))，或溶瘤细菌(例如沙门氏菌属(Salmonella)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、志贺氏菌属(Shigella)、利斯特氏菌属(Listeria)、耶尔森氏菌属(Yersinia)、或梭状芽孢杆菌属(Clostridium))或任一类型的溶瘤剂。该溶瘤病毒/溶瘤细菌可以是野生型或基因工程形式。另外，该裂解剂可以包括治疗性的基因(例如凋亡基因、肿瘤坏死基因、肿瘤细胞饥饿至死基因、细胞裂解基因、负I-κ-β、caspase、γ球蛋白、hα-1抗胰蛋白酶或腺病毒的E1a。
基因工程腺病毒变体S98-001(SEQID#1)和S98-002(SEQID#2)。野生型Ad5(SEQID#3)的基因组由大约35,935bps组成。Ad5的基因工程突变株和变体与S98-001(SEQID#1)和S98-002(SEQID#2)具有最少95％的同源性，可以在癌细胞中选择性地复制，被认为是本发明的实例(图1)。当比较野生型Ad5(SEQID#3)与变体S98-001(SEQID#1)的时候，一个区别是变体的E1b区域2025位点的额外的TGA终止密码子，S98-001(SEQID#1)还具有二个缺失：一个位于2,501和3,328位点之间的E1b区；另一个位于27,865和30,995位点之间，包括整个E3区。55KD的蛋白由E1b区的DNA序列编码，该蛋白被命名为E1b-55KD。在正常细胞中，E1b-55KD与抑癌基因p53编码的蛋白质结合并使其失活，导致病毒复制开始。在S98-001(SEQID#1)中，E1b区的二个改变导致变体E1b-55KD蛋白的表达，该变体E1b-55KD蛋白与P53蛋白具有很低的结合亲合力。因此，S98-001(SEQID#1)不能在正常细胞中复制。然而，S98-001(SEQID#1)在P53蛋白质功能障碍的癌细胞中迅速地复制。E3区的功能涉及腺病毒逃脱免疫系统的监视的能力。S98-001(SEQID#1)E3区的完全缺失使免疫系统易于识别和除去该病毒。因此，与仅仅具有E1b-55KD区改变的变体Ad5病毒相比，S98-001(SEQID#1)很少会传染和裂解正常细胞。已经表明S98-001(SEQID#1)的癌细胞和正常细胞之间细胞裂解的比例在大约100∶1到1,000∶1范围内。由于S98-001(SEQID#1)仅裂解癌细胞，它是一种溶瘤病毒。
S98-002(SEQID#2)是另一遗传修饰的变体Ad5。S98-002(SEQID#2)具有二个缺失：一个在E1b-55KD编码区，在位点2501和位点3328之间；另一个位于27,865和30,995位点之间，包括整个E3区域。制备Ad5变体S98-002(SEQID#2)的目的表明能够产生腺病毒的另外的具体实施方案。Ad5的变体DNA序列不能整合入基因组，但Ad5变体S98-001(SEQID#1)和S98-002(SEQID#2)在癌细胞中选择性地复制。因此，人和动物的应用S98-001(SEQID#1)和S98-002(SEQID#2)是安全的。
制备溶瘤Ad5变体。(1)S98病毒的构建。pXC-1和pBHG11从Microbix Biosystem购买获得。pXC-1包含5型(Ad5)序列(bp22-5,790)。PBHG11包含具有二个缺失的Ad5序列：E1区编码病毒壳体蛋白包装信号的bp188～1339；以及E3区的缺失(bp27,865～30,995)。PBHG11没有传染性。然而，pXC-1和pBHG11的共转染产生基于同源重组的传染性病毒。
为了用PCR法扩增pXC-1的Ad 5DNA片段的bp1,338～2,501，采用下列2个寡核苷酸引物：
HZ1(SeqID#4)(5′-CTATCCTGAGACGCCCGAC-3′)以及，
HZ2(SeqID#5)(5′-GATCGGATCCAGGTCTCCAGTAAGTGGTAGCTGC-3′；下划线为BglII位点)。
然后将该合成DNA序列克隆入pGEM-T载体(Promega)，以便获得质粒HZ102。通过将HZ102 Xbal/Bgl II消化片段与pXC-1Xbal/Bgl II消化片段连接来构建HZ103。为了在pXC-1的bp2025建立终止密码子，用快速位点定向诱变(Quick Change Site DirectedMutagenesis)Strategene)产生质粒HZ104。该步骤采用的两个引物为：
HZ3(SeqID#6)(5′-AAAGGATAAATGGAGTAAAGAAACC-3′)以及，
HZ4(SeqID#7)(5′-CAGATGGGTTTGTTCATTTATCC-3′)。
已经通过DNA测序证实了HZ104变化的序列。将HZ104 Xbal/Bgl II消化片段与pXC-1 Xbal/Bgl II消化片段连接，以产生HZ105。
使用二个重叠质粒通过同源重组产生S98病毒，然后挑选噬菌斑并且在HYH细胞中扩增。因为HYH正常地表达E1A和E1B蛋白，所有的S98病毒能够在HYH细胞中有效地形成噬菌斑。使用QIAamp DNA Blood Kit(Qiagen)纯化病毒DNA，并且用PCR和Southern印迹进行分析。
pBHG11和HZ105共转染细胞系293产生S98-001(SEQID#1)。pBHG11和HZ103共转染产生S98-002(SEQID#2)，pBHG11和pXC-1的共转染产生S98-100。
S98-100没有E1b区的改变，因此尽管它的E3区已经删除，它仍正常表达E1b-55KD。因此，S98-100与野生型腺病毒一样复制，即，S98-100不仅在癌细胞中复制，而且在正常细胞中复制。因此，S98-100应该被认为是野生型S98。S98-100用作确定S98病毒的溶瘤特异性的阳性对照。
E1b区的二个改变，一个位于2025位点的额外的TGA终止密码子以及一个位点2501和位点3328之间的缺失，使S98-001(SEQID#1)丢失了部分DNA序列，该序列编码蛋白质495R(蛋白E1b-55KD)以及蛋白495R合成相关mRNA-13S、14S和14.5S。另一方面，在E1b区位点2501和位点3328之间的缺失使S98-002(SEQID#2)丢失了部分DNA序列，该序列编码495R蛋白(蛋白E1b-55KD)。因此，S98-001(SEQID#1)和S98-002(SEQID#2)都在抑癌基因p53功能障碍的癌细胞中选择性地复制。
体外噬菌斑形成测试。用体外噬菌斑形成测试确定S98病毒在p53缺陷的细胞中的生长能力。用于该系列的测试的细胞系是：OVCAR-3(卵巢癌细胞系，p53缺陷)、Hep3B(肝癌细胞系，p53缺陷)、U373(神经胶质瘤细胞系，p53缺陷)、SW620(结肠癌细胞系，p53缺陷)、RKO(结肠癌细胞系，野生型p53)、HBL-100(正常乳腺细胞系，野生型p53)。
由于S98-100在癌细胞以及正常细胞中正常地复制，用S98-100作为确定S98病毒的溶瘤特异性的阳性对照。同样地，由于所有S98病毒都在HYH细胞中有效地形成噬菌斑，用HYH作为测试细胞系的阳性对照。为定量的比较S98病毒的复制程度，S98-100病毒在HYH细胞培养中形成的噬菌斑被定义为100。其它任何类型的细胞系中的其它S98病毒(″S98-XXX病毒″)的噬菌斑数目(″Z″)可以表示为细胞系(″Z″)中由S98-XXX病毒形成的噬菌斑数目与HYH细胞中S98-100噬菌斑数目的百分比。该百分比可以表示为：
Figure C20048000514600301
因此根据定义，大量病毒噬菌斑代表快速的病毒复制。表1表示能够通过噬菌斑形成测试而检测基因工程S98腺病毒在p53缺陷的人癌细胞中的选择性复制。例如，表1中所显示的，S98-001(SEQID#1)和S98-002(SEQID#2)在p53缺陷的细胞系中比在没有p53缺陷的细胞系中显著加快地复制。例如，S98-001(SEQID#1)和S98-002(SEQID#2)在OVCAR-3(卵巢癌细胞系，p53缺陷)、Hep3B(肝癌细胞系p53缺陷)、U373(神经胶质瘤细胞系，p53缺陷)和SW620(结肠癌细胞系，p53缺陷)中的复制比在RKO(结肠癌细胞系，野生型p53)和HBL-100(正常乳腺细胞系，野生型p53)中的复制更迅速得多。尽管不想被理论束缚，与S98-100相比，S98-001(SEQID#1)和S98-002(SEQID#2)在有正常p 53的细胞中的噬菌斑形成是非常有限的。例如，S98-001(SEQID#1)和S98-002(SEQID#2)的噬菌斑数目分别仅为RKO(结肠癌细胞系，野生型p53)的S98-100的噬菌斑数目的1/470和1/250。类似地，HBL-100(正常乳腺细胞系，野生型p53)中S 98-001(SEQID#1)和S98-002(SEQID#2)的噬菌斑数目分别仅仅为S98-100的1/3000和1/1000。
Figure C20048000514600311
这些噬菌斑形成测试的结果显示(1)S98-001(SEQID#1)和S98-002(SEQID#2)在p53缺陷的癌细胞中选择性地复制；(2)和与野生型腺病毒具有类似的复制率的S98-100对比，在有功能的p53的细胞中，S98-001(SEQID#1)和S98-002(SEQID#2)的复制率极低。
体外毒性试验。这一系列的测试的目的是确定S98-001(SEQID#1)和S98-002(SEQID#2)对正常细胞的毒性。选择人微血管内皮细胞(hMVEC)进行这些试验。hMVEC来源于人肺组织，是一种不再生的原代细胞。用S98病毒以逐渐升高的感染复数(″MOI″)感染细胞，连续地记录细胞培养物的病理状况。结果表明在0.01的MOI的病毒感染后10天中野生型腺病毒完全裂解了培养的hMVEC的单层细胞，相反地，直到S98-001(SEQID#1)或S98-002(SEQID#2)以0.01、0.1、1.0和10的MOI感染的第10天，也没有观察到病理变化。因此，S98-001(SEQID#1)和S98-002(SEQID#2)对正常细胞的毒性远远比野生型腺病毒小。
实施例2
为了确定用本发明的组合物和方法治疗的动物(例如包括人)的有效剂量规程，使用H101(SEQID#1)的5种剂量水平。由肿瘤内注射给予具有晚期实体瘤的病人重组腺病毒。一个目标是确定最大耐药量(″MTD″)和肿瘤内注射H101(SEQID#1)的安全性。使用的5种水平的H101(SEQID#1)在表2中表示，图3中显示了剂量增加曲线。每一5个独立的剂量水平包括3个病人。由2个病人发生DLT的剂量确定为MTD，其中DLT包括由于H101(SEQID#1)产生的流行性感冒样4级毒性、在H101(SEQID#1)注射部位的局部反应4级毒性，或由于H101(SEQID#1)产生的其它3级严重性的任意毒性。如果三个病人的一个产生DLT，那一组总共将要治疗6名病人。
表2
  水平   H101(病毒粒子)
  1   5.0×10<sup>7</sup>
  2   5.0×10<sup>9</sup>
  3   5.0×10<sup>10</sup>
  4   5.0×10<sup>11</sup>
  5   1.5×10<sup>12</sup>
图4显示了登记的15名具有不同类型肿瘤的病人。在注射H101(SEQID#1)的肿瘤中进行肿瘤评定的效力评价，因为它是局部注射的产物，采用非常规测量，在1.5×1012(病毒粒子)的水平下具有部分响应(″PR″)；在5.0×1011(病毒粒子)水平下最小量反应(″MR″)。
还确定了在H101(SEQID#1)给药之后的免疫反应和H101排泄的环境影响污染。给与H101后采取的全部样品，包括咽拭物、尿都是阴性的。给与H101的4天后采取的血浆样品也是阴性的。尽管不想被理论束缚，这些资料表明H101(SEQID#1)不存在于循环系统或尿中。
实施例3
使用与高温同步的溶瘤病毒S98-001(SEQID#1)治疗癌症病人。病人的出生日期是1943年6月10日。1990年确诊为鼻咽癌。在用放疗治疗一段时期之后，原发肿瘤的发展被临床控制。然而，在这些年期间，在右颈和锁骨上区域的两个肿瘤慢慢地发展。在2001年底，这两个肿瘤通过放疗(钴-60，DT 34 Gy/17F/24d)与高温结合治疗。令人遗憾地，这些治疗没有抑制两个肿瘤的进展。该病人在2002年2月初住院治疗，在给予与高温同步的溶瘤病毒S98-001(SEQID#1)治疗前，对该病人进行了体格检查。病人的一般体格状况良好，但他的鼻咽组织结节状增厚且轻微充血。两个肿瘤的表面是粗糙、增厚和硬化的。两个肿瘤分别有47×26×22mm3大小和33×25×6mm3大小，分别用No.1肿瘤和No.2肿瘤表示。对这位病人进行实验室检测，这些检测的结果如下：血Rt-正常；尿Rt-正常；大便Rt-正常；肝和肾功能-除GLO24.2、ALT 45外，正常；细胞免疫学-除CD3 60、CD4 39外，正常；胸部X射线-正常；超声波-除轻微脾肿大外，正常；ECG-右束支完全阻滞；CT-在右侧颈部和锁骨上有大肿瘤，边界不清楚。
病人被诊断为：晚期鼻咽癌，有右侧的肩部和右侧颈部的转移。征得病人同意后，用与高温同步的S98-001(SEQID#1)肿瘤内给药进行治疗。在治疗过程中，对病人的No.1肿瘤以1.0×1012病毒粒子的剂量进行肿瘤内注射S98-001(SEQID#1)，从开始的第一天连续注射5天。与此相反，No.2肿瘤没有给与S98-001(SEQID#1)。接着No.1肿瘤在41-44℃局部加热90分钟，从治疗过程的第二天开始连续进行13天。用波长为4-24μm和穿透性为4-5mm的频谱发生器进行高温加热。在加热No.1肿瘤时，将No.2肿瘤隔离，确保没有对该肿瘤施加高温治疗。在这一过程的第二十二天，再度检查病人的体格状况。发现尽管包括注射S98-001(SEQID#1)和局部高温的治疗仅仅施加于No.1肿瘤，但No.1肿瘤(治疗的肿瘤)和No.2肿瘤(未治疗的肿瘤)都明显地消退。更进一步的测量揭示No.1肿瘤的大小从47×26×22mm3消退为44×18×10mm3(缩小70.5％)。更重要地，No.2肿瘤(未治疗的肿瘤)也从33×25×6mm3退化为23×17×5mm3(缩小了52.6％)。
尽管不想被理论束缚，本发明的优势总结如下：(1)将病人的CRA完全暴露于高温诱导的HSP，随后，由溶瘤病毒裂解癌细胞，HSP和DCs介导整套CRA呈递于免疫系统。(2)同步的HSP表达和溶瘤病毒的癌细胞裂解确保了向免疫系统呈递足够的CRA′s信号以便引发抗癌免疫应答；(3)完全的体内过程避免早先论述的个体疫苗接种的繁琐过程；(4)单独的药剂(溶瘤病毒)与高温同步化引发针对每个癌症病人的个体肿瘤的整套的CRA的免疫反应；(5)此免疫治疗对原发以及转移性癌症都是有效的。
这一病例表明与高温同步化的癌细胞溶解对直接施用该治疗的肿瘤是有效的。另外，该方法对第一个肿瘤已经被″治疗″的远端肿瘤也是有效的，但对未治疗的或远端的肿瘤既没有应用注射S98-001(SEQID#1)也没有应用高温。
实施例4
软骨肉瘤。女性病人生于1982年。2001年4月，在她的左腰部发现了肿瘤，手术后她被诊断为″软组织肉瘤″。2001年10月，肿瘤复发并且尺寸增大。2002年2月，通过身体检查确定该肿瘤的尺寸是21cm×35cm。肿瘤活组织检查的病理学表明它是恶性肿瘤并且大致是未分化软骨肉瘤。CT表明肿瘤大小是15cm×11cm，附近有一些肋骨侵蚀。另外，发现右肺上叶有2个0.6×0.8cm大小的转移性病变。用放射疗法治疗后，2002年3月的CT表明肿瘤大小13cm×11cm，其中附近的肋骨被侵蚀，并且在右肺的上叶检测到2个1.0×1.0cm大小的转移性的病变。2002年3月，用化疗治疗病人，方案是IFO 2g d1～3+E-ADM 40mgd1～3+DTIC 200mg d1～5。副作用太过严重，病人难以忍受。征得病人的同意，从2002年7月通过与高温同步的S98-001肿瘤内给药对她进行治疗。在治疗的周期中，左腰的肿瘤以5.0×1011病毒粒子肿瘤内注射S98-001，从该周期的第一天开始连续注射5天。采用大约5MHz到大约15MHz范围内频率操作的射频高温体系，然后注射的病变在41-44℃局部加热70分钟，从周期的第六天开始连续7天。2002年12月，CT表明肿瘤的大小是8.0cm×6.0cm(或66％的缩小)，其中一些附近的肋骨被侵蚀。发现右肺上叶有2个1.0×1.0cm大小的转移性病变。在2003年7月，CT表明2个右肺上叶的转移性的病变消失。这一病例表明与高温同步化的癌细胞溶解对直接施用该治疗的原发肿瘤是有效的。另外，这一实施例表明本发明的组合物和方法对远端的肿瘤(转移性病灶)也是有效的，其中没有直接给该远端的肿瘤注射S98-001，并且没有施加高温。
实施例5
非小细胞肺癌。男性病人生于1933年。2002年12月，病理学检测后被诊断为右肺腺癌。分期为T3N1M1/IV，KPS分数为60。CT扫描发现肺上叶的肿块，大小为(3cm×2cm)，以及左肺下叶较低位置的转移性病变，大小为(1cm×1cm)。征得病人的同意，从2003年1月用与高温同步的S98-001肿瘤内给药对他进行治疗。在一个治疗周期中，在周期的第一天和第八天，对右肺的肿瘤以1.5×1012的病毒粒子进行S98-001肿瘤内注射。采用大约5MHz到大约15MHz范围内频率操作的射频高温体系，在注射后对注射的病变在41-44℃局部地加热连续2天。在2个周期的治疗后，CT扫描表明在左肺下叶低处的转移病变消失，注射的病变稳定不变。2003年10月的CT表明左肺下叶低处的转移性的病变消失，显示了完全性反应(″CR″)，其中注射的病变的病人反应具有(3cm×1cm，大小减少了50％)的大小，是一种部分反应(″PR″)。这一病例表明与高温同步化的癌细胞溶解对直接施用该治疗的肿瘤是有效的。另外，该方法对远端的肿块也有效。
实施例6
结肠癌。男性病人生于1983年。2001年4月根治性手术(radicalsurgery)后，他被诊断为″结肠癌(乙状结肠)，侵入小肠和盆腔，Duke′s D和中等分化腺癌″。手术之后，从2001年7月到2002年4月，他用化疗治疗，其中采用了5-FU、CDDP、MMC和左旋咪唑、capecitabine、CPT-11、Taxus chinensis化合物和Coixlachryma jobi oil。在2002年10月，发现在其腹壁有一转移性病变，大小为3.5cm×5.0cm，伴随着不完全性肠梗阻的症状。征得病人的同意，从2002年11月12日到11月18日，用与高温同步的S98-001肿瘤内给药对他进行治疗。在一个周期的治疗中，向原发肿瘤内注射1.5×1012病毒粒子的S98-001。然后在注射后对注射的病变在41-44℃局部加热70分钟，连续加热2天。从2002年11月21日，用处方5-FU 0.324h d1～5+DDP 5mg d1～5+CPT-11 0.1 d1，8进行4个周期的低剂量的化疗。一周期包括3个星期。2002年10月28日，CT显示腹壁病变有3.5×5.0cm大小，直肠区域肿块1.2cm×1.0cm(治疗前)。2002年12月30日，显示腹壁病变已经减小为3.7cm×2.0cm并且直肠区域肿块有1.2×1.0cm大小，2003年2月11日的CT显示：腹壁病变已经减少为2cm×2.5cm，而直肠区域的肿块已经减少为1.2cm×1.4cm。2003年1月20日的CT以及2003年2月21日的该区域的精密穿刺活检显示腹壁病变和直肠区域的肿块都只是肉芽组织的增殖，而没有发现癌细胞。该病人的症状减轻而进行正常的饮食。这一病例表明与高温同步化的癌细胞溶解对直接施用该治疗的肿瘤是有效的。另外，该方法对远端的肿块也有效。
尽管不想被理论束缚，本发明的组合物和方法的优点概述如下：(1)将病人的CRA完全暴露于高温诱导的HSP，随后，由溶瘤病毒裂解癌细胞，HSP和DCs介导整套CRA呈递于免疫系统；(2)同步的HSP表达和溶瘤病毒的癌细胞溶解确保了向免疫系统呈递足够CRA′s的信号以便引发抗癌免疫应答；(3)完全的体内处理避免早先论述的个别疫苗接种的繁琐过程；(4)单独的药剂(溶瘤病毒)与高温的同步化引发针对每个癌症病人的个体肿瘤的整套的CRA的免疫反应；(5)此免疫治疗对原发以及转移性癌症都是有效的。
引用文献
下列美国专利文件和出版物在这里作为参考引入。
美国专利文献
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序列表
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<160>8
<170>PatentIn version 3.1
<210>1
<211>31976
<212>DNA
<213>腺病毒
<400>1
catcatcaat aatatacctt attttggatt gaagccaata tgataatgag ggggtggagt     60
ttgtgacgtg gcgcggggcg tgggaacggg gcgggtgacg tagtagtgtg gcggaagtgt    120
gatgttgcaa gtgtggcgga acacatgtaa gcgacggatg tggcaaaagt gacgtttttg    180
gtgtgcgccg gtgtacacag gaagtgacaa ttttcgcgcg gttttaggcg gatgttgtag    240
taaatttggg cgtaaccgag taagatttgg ccattttcgc gggaaaactg aataagagga    300
agtgaaatct gaataatttt gtgttactca tagcgcgtaa tatttgtcta gggccgcggg    360
gactttgacc gtttacgtgg agactcgccc aggtgttttt ctcaggtgtt ttccgcgttc    420
cgggtcaaag ttggcgtttt attattatag tcagctgacg tgtagtgtat ttatacccgg    480
tgagttcctc aagaggccac tcttgagtgc cagcgagtag agttttctcc tccgagccgc    540
tccgacaccg ggactgaaaa tgagacatat tatctgccac ggaggtgtta ttaccgaaga    600
aatggccgcc agtcttttgg accagctgat cgaagaggta ctggctgata atcttccacc    660
tcctagccat tttgaaccac ctacccttca cgaactgtat gatttagacg tgacggcccc    720
cgaagatccc aacgaggagg cggtttcgca gatttttccc gactctgtaa tgttggcggt    780
gcaggaaggg attgacttac tcacttttcc gccggcgccc ggttctccgg agccgcctca    840
cctttcccgg cagcccgagc agccggagca gagagccttg ggtccggttt ctatgccaaa    900
ccttgtaccg gaggtgatcg atcttacctg ccacgaggct ggctttccac ccagtgacga    960
cgaggatgaa gagggtgagg agtttgtgtt agattatgtg gagcaccccg ggcacggttg   1020
caggtcttgt cattatcacc ggaggaatac gggggaccca gatattatgt gttcgctttg   1080
ctatatgagg acctgtggca tgtttgtcta cagtaagtga aaattatggg cagtgggtga   1140
tagagtggtg ggtttggtgt ggtaattttt tttttaattt ttacagtttt gtggtttaaa   1200
gaattttgta ttgtgatttt tttaaaaggt cctgtgtctg aacctgagcc tgagcccgag   1260
ccagaaccgg agcctgcaag acctacccgc cgtcctaaaa tggcgcctgc tatcctgaga    1320
cgcccgacat cacctgtgtc tagagaatgc aatagtagta cggatagctg tgactccggt    1380
ccttctaaca cacctcctga gatacacccg gtggtcccgc tgtgccccat taaaccagtt    1440
gccgtgagag ttggtgggcg tcgccaggct gtggaatgta tcgaggactt gcttaacgag    1500
cctgggcaac ctttggactt gagctgtaaa cgccccaggc cataaggtgt aaacctgtga    1560
ttgcgtgtgt ggttaacgcc tttgtttgct gaatgagttg atgtaagttt aataaagggt    1620
gagataatgt ttaacttgca tggcgtgtta aatggggcgg ggcttaaagg gtatataatg    1680
cgccgtgggc taatcttggt tacatctgac ctcatggagg cttgggagtg tttggaagat    1740
ttttctgctg tgcgtaactt gctggaacag agctctaaca gtacctcttg gttttggagg    1800
tttctgtggg gctcatccca ggcaaagtta gtctgcagaa ttaaggagga ttacaagtgg    1860
gaatttgaag agcttttgaa atcctgtggt gagctgtttg attctttgaa tctgggtcac    1920
caggcgcttt tccaagagaa ggtcatcaag actttggatt tttccacacc ggggcgcgct    1980
gcggctgctg ttgctttttt gagttttata aaggataaat ggagtgaaga aacccatctg    2040
agcggggggt acctgctgga ttttctggcc atgcatctgt ggagagcggt tgtgagacac    2100
aagaatcgcc tgctactgtt gtcttccgtc cgcccggcga taataccgac ggaggagcag    2160
cagcagcagc aggaggaagc caggcggcgg cggcaggagc agagcccatg gaacccgaga    2220
gccggcctgg accctcggga atgaatgttg tacaggtggc tgaactgtat ccagaactga    2280
gacgcatttt gacaattaca gaggatgggc aggggctaaa gggggtaaag agggagcggg    2340
gggcttgtga ggctacagag gaggctagga atctagcttt tagcttaatg accagacacc    2400
gtcctgagtg tattactttt caacagatca aggataattg cgctaatgag cttgatctgc    2460
tggcgcagaa gtattccata gagcagctga ccacttactg gagatctgga aggtgctgag    2520
gtacgatgag acccgcacca ggtgcagacc ctgcgagtgt ggcggtaaac atattaggaa    2580
ccagcctgtg atgctggatg tgaccgagga gctgaggccc gatcacttgg tgctggcctg    2640
cacccgcgct gagtttggct ctagcgatga agatacagat tgaggtactg aaatgtgtgg    2700
gcgtggctta agggtgggaa agaatatata aggtgggggt cttatgtagt tttgtatctg    2760
ttttgcagca gccgccgccg ccatgagcac caactcgttt gatggaagca ttgtgagctc    2820
atatttgaca acgcgcatgc ccccatgggc cggggtgcgt cagaatgtga tgggctccag    2880
cattgatggt cgccccgtcc tgcccgcaaa ctctactacc ttgacctacg agaccgtgtc    2940
tggaacgccg ttggagactg cagcctccgc cgccgcttca gccgctgcag ccaccgcccg    3000
cgggattgtg actgactttg ctttcctgag cccgcttgca agcagtgcag cttcccgttc    3060
atccgcccgc gatgacaagt tgacggctct tttggcacaa ttggattctt tgacccggga    3120
acttaatgtc gtttctcagc agctgttgga tctgcgccag caggtttctg ccctgaaggc    3180
ttcctcccct cccaatgcgg tttaaaacat aaataaaaaa ccagactctg tttggatttg    3240
gatcaagcaa gtgtcttgct gtctttattt aggggttttg cgcgcgcggt aggcccggga    3300
ccagcggtct cggtcgttga gggtcctgtg tattttttcc aggacgtggt aaaggtgact    3360
ctggatgttc agatacatgg gcataagccc gtctctgggg tggaggtagc accactgcag    3420
agcttcatgc tgcggggtgg tgttgtagat gatccagtcg tagcaggagc gctgggcgtg    3480
gtgcctaaaa atgtctttca gtagcaagct gattgccagg ggcaggccct tggtgtaagt    3540
gtttacaaag cggttaagct gggatgggtg catacgtggg gatatgagat gcatcttgga    3600
ctgtattttt aggttggcta tgttcccagc catatccctc cggggattca tgttgtgcag    3660
aaccaccagc acagtgtatc cggtgcactt gggaaatttg tcatgtagct tagaaggaaa    3720
tgcgtggaag aacttggaga cgcccttgtg acctccaaga ttttccatgc attcgtccat    3780
aatgatggca atgggcccac gggcggcggc ctgggcgaag atatttctgg gatcactaac    3840
gtcatagttg tgttccagga tgagatcgtc ataggccatt tttacaaagc gcgggcggag    3900
ggtgccagac tgcggtataa tggttccatc cggcccaggg gcgtagttac cctcacagat    3960
ttgcatttcc cacgctttga gttcagatgg ggggatcatg tctacctgcg gggcgatgaa    4020
gaaaacggtt tccggggtag gggagatcag ctgggaagaa agcaggttcc tgagcagctg    4080
cgacttaccg cagccggtgg gcccgtaaat cacacctatt accgggtgca actggtagtt    4140
aagagagctg cagctgccgt catccctgag caggggggcc acttcgttaa gcatgtccct    4200
gactcgcatg ttttccctga ccaaatccgc cagaaggcgc tcgccgccca gcgatagcag    4260
ttcttgcaag gaagcaaagt ttttcaacgg tttgagaccg tccgccgtag gcatgctttt    4320
gagcgtttga ccaagcagtt ccaggcggtc ccacagctcg gtcacctgct ctacggcatc    4380
tcgatccagc atatctcctc gtttcgcggg ttggggcggc tttcgctgta cggcagtagt    4440
cggtgctcgt ccagacgggc cagggtcatg tctttccacg ggcgcagggt cctcgtcagc    4500
gtagtctggg tcacggtgaa ggggtgcgct ccgggctgcg cgctggccag ggtgcgcttg    4560
aggctggtcc tgctggtgct gaagcgctgc cggtcttcgc cctgcgcgtc ggccaggtag    4620
catttgacca tggtgtcata gtccagcccc tccgcggcgt ggcccttggc gcgcagcttg    4680
cccttggagg aggcgccgca cgaggggcag tgcagacttt tgagggcgta gagcttgggc    4740
gcgagaaata ccgattccgg ggagtaggca tccgcgccgc aggccccgca gacggtctcg    4800
cattccacga gccaggtgag ctctggccgt tcggggtcaa aaaccaggtt tcccccatgc    4860
tttttgatgc gtttcttacc tctggtttcc atgagccggt gtccacgctc ggtgacgaaa    4920
aggctgtccg tgtccccgta tacagacttg agaggcctgt cctcgagcgg tgttccgcgg    4980
tcctcctcgt atagaaactc ggaccactct gagacaaagg ctcgcgtcca ggccagcacg    5040
aaggaggcta agtgggaggg gtagcggtcg ttgtccacta gggggtccac tcgctccagg    5100
gtgtgaagac acatgtcgcc ctcttcggca tcaaggaagg tgattggttt gtaggtgtag    5160
gccacgtgac cgggtgttcc tgaagggggg ctataaaagg gggtgggggc gcgttcgtcc    5220
tcactctctt ccgcatcgct gtctgcgagg gccagctgtt ggggtgagta ctccctctga    5280
aaagcgggca tgacttctgc gctaagattg tcagtttcca aaaacgagga ggatttgata    5340
ttcacctggc ccgcggtgat gcctttgagg gtggccgcat ccatctggtc agaaaagaca    5400
atctttttgt tgtcaagctt ggtggcaaac gacccgtaga gggcgttgga cagcaacttg    5460
gcgatggagc gcagggtttg gtttttgtcg cgatcggcgc gctccttggc cgcgatgttt    5520
agctgcacgt attcgcgcgc aacgcaccgc cattcgggaa agacggtggt gcgctcgtcg    5580
ggcaccaggt gcacgcgcca accgcggttg tgcagggtga caaggtcaac gctggtggct    5640
acctctccgc gtaggcgctc gttggtccag cagaggcggc cgcccttgcg cgagcagaat    5700
ggcggtaggg ggtctagctg cgtctcgtcc ggggggtctg cgtccacggt aaagaccccg    5760
ggcagcaggc gcgcgtcgaa gtagtctatc ttgcatcctt gcaagtctag cgcctgctgc    5820
catgcgcggg cggcaagcgc gcgctcgtat gggttgagtg ggggacccca tggcatgggg    5880
tgggtgagcg cggaggcgta catgccgcaa atgtcgtaaa cgtagagggg ctctctgagt    5940
attccaagat atgtagggta gcatcttcca ccgcggatgc tggcgcgcac gtaatcgtat    6000
agttcgtgcg agggagcgag gaggtcggga ccgaggttgc tacgggcggg ctgctctgct    6060
cggaagacta tctgcctgaa gatggcatgt gagttggatg atatggttgg acgctggaag    6120
acgttgaagc tggcgtctgt gagacctacc gcgtcacgca cgaaggaggc gtaggagtcg    6180
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tccttgatga tgtcatactt atcctgtccc ttttttttcc acagcccgcg gttgaggaca    6300
aactcttcgc ggtctttcca gtactcttgg atcggaaacc cgtcggcctc cgaacggtaa    6360
gagcctagca tgtagaactg gttgacggcc tggtaggcgc agcatccctt ttctacgggt    6420
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accatgactt tgaggtactg gtatttgaag tcagtgtcgt cgcatccgcc ctgctcccag    6540
agcaaaaagt ccgtgcgctt tttggaacgc ggatttggca gggcgaaggt gacatcgttg    6600
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tggcccacaa tgtaaagttc caagaagcgc gggatgccct tgatggaagg caatttttta    6780
agttcctcgt aggtgagctc ttcaggggag ctgagcccgt gctctgaaag ggcccagtct    6840
gcaagatgag ggttggaagc gacgaatgag ctccacaggt cacgggccat tagcatttgc    6900
aggtggtcgc gaaaggtcct aaactggcga cctatggcca ttttttctgg ggtgatgcag    6960
tagaaggtaa gcgggtcttg ttcccagcgg tcccatccaa ggttcgcggc taggtctcgc    7020
gcggcagtca ctagaggctc atctccgccg aacttcatga ccagcatgaa gggcacgagc    7080
tgcttcccaa aggcccccat ccaagtatag gtctctacat cgtaggtgac aaagagacgc    7140
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acggtggatc ggaccaccac gccgcgcgag cccaaagtcc agatgtccgc gcgcggcggt    7500
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gtcaggtcag gcgggagctc ctgcaggttt acctcgcata gacgggtcag ggcgcgggct    7620
agatccaggt gatacctaat ttccaggggc tggttggtgg cggcgtcgat ggcttgcaag    7680
aggccgcatc cccgcggcgc gactacggta ccgcgcggcg ggcggtgggc cgcgggggtg    7740
tccttggatg atgcatctaa aagcggtgac gcgggcgagc ccccggaggt agggggggct    7800
ccggacccgc cgggagaggg ggcaggggca cgtcggcgcc gcgcgcgggc aggagctggt    7860
gctgcgcgcg taggttgctg gcgaacgcga cgacgcggcg gttgatctcc tgaatctggc    7920
gcctctgcgt gaagacgacg ggcccggtga gcttgagcct gaaagagagt  tcgacagaat   7980
caatttcggt gtcgttgacg gcggcctggc gcaaaatctc ctgcacgtct cctgagttgt    8040
cttgataggc gatctcggcc atgaactgct cgatctcttc ctcctggaga tctccgcgtc    8100
cggctcgctc cacggtggcg gcgaggtcgt tggaaatgcg ggccatgagc tgcgagaagg    8160
cgttgaggcc tccctcgttc cagacgcggc tgtagaccac gcccccttcg gcatcgcggg    8220
cgcgcatgac cacctgcgcg agattgagct ccacgtgccg ggcgaagacg gcgtagtttc    8280
gcaggcgctg aaagaggtag ttgagggtgg tggcggtgtg ttctgccacg aagaagtaaa    8340
taacccagcg tcgcaacgtg gattcgttga tatcccccaa ggcctcaagg cgctccatgg    8400
cctcgtagaa gtccacggcg aagttgaaaa actgggagtt gcgcgccgac acggttaact    8460
cctcctccag aagacggatg agctcggcga cagtgtcgcg cacctcgcgc tcaaaggcta    8520
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cgaggatgaa gagggtgagg agtttgtgtt agattatgtg gagcaccccg ggcacggttg    1020
caggtcttgt cattatcacc ggaggaatac gggggaccca gatattatgt gttcgctttg    1080
ctatatgagg acctgtggca tgtttgtcta cagtaagtga aaattatggg cagtgggtga    1140
tagagtggtg ggtttggtgt ggtaattttt tttttaattt ttacagtttt gtggtttaaa    1200
gaattttgta ttgtgatttt tttaaaaggt cctgtgtctg aacctgagcc tgagcccgag    1260
ccagaaccgg agcctgcaag acctacccgc cgtcctaaaa tggcgcctgc tatcctgaga    1320
cgcccgacat cacctgtgtc tagagaatgc aatagtagta cggatagctg tgactccggt    1380
ccttctaaca cacctcctga gatacacccg gtggtcccgc tgtgccccat taaaccagtt    1440
gccgtgagag ttggtgggcg tcgccaggct gtggaatgta tcgaggactt gcttaacgag    1500
cctgggcaac ctttggactt gagctgtaaa cgccccaggc cataaggtgt aaacctgtga    1560
ttgcgtgtgt ggttaacgcc tttgtttgct gaatgagttg atgtaagttt aataaagggt    1620
gagataatgt ttaacttgca tggcgtgtta aatggggcgg ggcttaaagg gtatataatg    1680
cgccgtgggc taatcttggt tacatctgac ctcatggagg cttgggagtg tttggaagat    1740
ttttctgctg tgcgtaactt gctggaacag agctctaaca gtacctcttg gttttggagg    1800
tttctgtggg gctcatccca ggcaaagtta gtctgcagaa ttaaggagga ttacaagtgg    1860
gaatttgaag agcttttgaa atcctgtggt gagctgtttg attctttgaa tctgggtcac    1920
caggcgcttt tccaagagaa ggtcatcaag actttggatt tttccacacc ggggcgcgct    1980
gcggctgctg ttgctttttt gagttttata aaggataaat ggagcgaaga aacccatctg    2040
agcggggggt acctgctgga ttttctggcc atgcatctgt ggagagcggt tgtgagacac    2100
aagaatcgcc tgctactgtt gtcttccgtc cgcccggcga taataccgac ggaggagcag    2160
cagcagcagc aggaggaagc caggcggcgg cggcaggagc agagcccatg gaacccgaga    2220
gccggcctgg accctcggga atgaatgttg tacaggtggc tgaactgtat ccagaactga    2280
gacgcatttt gacaattaca gaggatgggc aggggctaaa gggggtaaag agggagcggg    2340
gggcttgtga ggctacagag gaggctagga atctagcttt tagcttaatg accagacacc    2400
gtcctgagtg tattactttt caacagatca aggataattg cgctaatgag cttgatctgc    2460
tggcgcagaa gtattccata gagcagctga ccacttactg gagatctgga aggtgctgag    2520
gtacgatgag acccgcacca ggtgcagacc ctgcgagtgt ggcggtaaac atattaggaa    2580
ccagcctgtg atgctggatg tgaccgagga gctgaggccc gatcacttgg tgctggcctg    2640
cacccgcgct gagtttggct ctagcgatga agatacagat tgaggtactg aaatgtgtgg    2700
gcgtggctta agggtgggaa agaatatata aggtgggggt cttatgtagt tttgtatctg    2760
ttttgcagca gccgccgccg ccatgagcac caactcgttt gatggaagca ttgtgagctc    2820
atatttgaca acgcgcatgc ccccatgggc cggggtgcgt cagaatgtga tgggctccag    2880
cattgatggt cgccccgtcc tgcccgcaaa ctctactacc ttgacctacg agaccgtgtc    2940
tggaacgccg ttggagactg cagcctccgc cgccgcttca gccgctgcag ccaccgcccg    3000
cgggattgtg actgactttg ctttcctgag cccgcttgca agcagtgcag cttcccgttc    3060
atccgcccgc gatgacaagt tgacggctct tttggcacaa ttggattctt tgacccggga    3120
acttaatgtc gtttctcagc agctgttgga tctgcgccag caggtttctg ccctgaaggc    3180
ttcctcccct cccaatgcgg tttaaaacat aaataaaaaa ccagactctg tttggatttg    3240
gatcaagcaa gtgtcttgct gtctttattt aggggttttg cgcgcgcggt aggcccggga    3300
ccagcggtct cggtcgttga gggtcctgtg tattttttcc aggacgtggt aaaggtgact    3360
ctggatgttc agatacatgg gcataagccc gtctctgggg tggaggtagc accactgcag    3420
agcttcatgc tgcggggtgg tgttgtagat gatccagtcg tagcaggagc gctgggcgtg    3480
gtgcctaaaa atgtctttca gtagcaagct gattgccagg ggcaggccct tggtgtaagt    3540
gtttacaaag cggttaagct gggatgggtg catacgtggg gatatgagat gcatcttgga    3600
ctgtattttt aggttggcta tgttcccagc catatccctc cggggattca tgttgtgcag    3660
aaccaccagc acagtgtatc cggtgcactt gggaaatttg tcatgtagct tagaaggaaa    3720
tgcgtggaag aacttggaga cgcccttgtg acctccaaga ttttccatgc attcgtccat    3780
aatgatggca atgggcccac gggcggcggc ctgggcgaag atatttctgg gatcactaac    3840
gtcatagttg tgttccagga tgagatcgtc ataggccatt tttacaaagc gcgggcggag    3900
ggtgccagac tgcggtataa tggttccatc cggcccaggg gcgtagttac cctcacagat    3960
ttgcatttcc cacgctttga gttcagatgg ggggatcatg tctacctgcg gggcgatgaa    4020
gaaaacggtt tccggggtag gggagatcag ctgggaagaa agcaggttcc tgagcagctg    4080
cgacttaccg cagccggtgg gcccgtaaat cacacctatt accgggtgca actggtagtt    4140
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catttgacca tggtgtcata gtccagcccc tccgcggcgt ggcccttggc gcgcagcttg    4680
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caactcgcgc ctgttgctgc tgctaatagc gcccttcacg gacagtggca gcgtgtcccg    12240
ggacacatac ctaggtcact tgctgacact gtaccgcgag gccataggtc aggcgcatgt    12300
ggacgagcat actttccagg agattacaag tgtcagccgc gcgctggggc aggaggacac    12360
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catggaaccg ggcatgtatg cctcaaaccg gccgtttatc aaccgcctaa tggactactt    12600
gcatcgcgcg gccgccgtga accccgagta tttcaccaat gccatcttga acccgcactg    12660
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caacgggata gagagcctag tggacaagat gagtagatgg aagacgtacg cgcaggagca    13080
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<210>3
<211>32802
<212>DNA
<213>腺病毒
<400>3
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<210>4
<211>35935
<212>DNA
<213>腺病毒
<400>4
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Claims (1)

1.分离的核酸，包含SEQ ID No.：1的序列，或SEQ ID No.：1的简并变体。
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