CN100381125C - 一种治疗心脑血管病的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心脑血管病的药物，它由灯盏花素和从人参茎叶中提取出的人参茎叶皂苷两种原料组成。该药物组合物既能活血化瘀、又能益气行血，气血同治，产生协同作用，疗效显著提高，比单用同剂量灯盏花素或单用同剂量人参茎叶皂苷的效果均大大提高。

Description

一种治疗心脑血管病的药物组合物

所属技术领域

本发明涉及一种治疗心脑血管病的药物，具体地说是灯盏花素和人参茎叶的有效部位组成的药物组合物。

背景技术

祖国医学认为，“气为血之帅，血为气之母”，气行则血行，而血液运行不畅也会影响到气的生化运行，故在治疗相关疾病时，一般主张将补气药与活血药配伍使用，以达到气血同治的效果。

人参茎叶是一味补气、生津、且能增强免疫力的中药，人参茎叶皂苷是其中的有效成分，具有与人参近似的作用，但作用较温和，没有人参补气作用强烈，但也没有人参补气时的燥性，同时具有生津养阴、提高人体免疫力的作用，用人参茎叶代替人参，汲取了人参的补益功能，又祛除了人参的燥性。人参茎叶皂苷与黄芪皂苷相比，补气作用较黄芪皂苷强，药理作用也不太一致，并且比黄芪皂苷容易提取，生产成本比黄芪皂苷低。人参茎叶无活血化瘀作用，用于心血管病最好与活血化瘀药配合使用。

灯盏花素具有较好的活血化瘀作用，对改善脑血管循环、增加脑血流量有明显的效果，是治疗脑梗死的有效制剂，近年发现，本品对心血管亦有很好的扩张作用，可降低外周阻力、减少心肌耗氧量、促进侧枝循环、抑制血小板凝集，对冠心病心绞痛有较好的疗效。现有灯盏花素注射液具有较好的活血化瘀作用，但它无益气作用。

发明内容

本发明的目的就是提供一种治疗心脑血管病的药物组合物，该药物组合物既能活血化淤、又能益气行血，气血同治，产生协同作用，疗效显著提高，而且生产成本低。

本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：一种治疗心脑血管病的药物组合物，它由灯盏花素和从人参茎叶中提取出的人参茎叶皂苷两种原料组成。

本发明药物所用原料的重量配比可以为：从人参茎叶中提取出的人参茎叶皂苷1份，灯盏花素0.1-10份。

本发明药物所用原料的优选配比为：从人参茎叶中提取出的人参茎叶皂苷1份，灯盏花素0.2-8份。

本发明药物所用原料的更优选配比为：从人参茎叶中提取出的人参茎叶皂苷1份，灯盏花素0.5-5份。

本发明药物所用原料的最佳配比为：从人参茎叶中提取出的人参茎叶皂苷1份，灯盏花素2份。

本发明药物的剂型可以是注射液、输液、粉针、滴丸、片剂、缓释片、胶囊剂、软胶囊剂、颗粒剂中任何一种现有药物剂型。

本发明药物所治的心脑血管病主要包括脑血栓、脑缺血、冠心病、心绞痛、心肌缺血、心衰、心律失常等。

本发明的药物组合物可采用一般方法将灯盏花素和人参茎叶皂苷均匀混合后，按现有制剂工艺制成各种剂型。原料中灯盏花素为可直接购买的市售商品；人参茎叶皂苷可以采用以下方法从人参茎叶中提取：取人参茎叶药材，用乙醇或水提取，收集提取液并浓缩，在浓缩后的提取液中，加水稀释，静置沉淀，过滤，取上清液浓缩成稀浸膏；将上述稀浸膏过大孔吸附树脂，先用水或1-20％的低浓度乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，将该水或低浓度乙醇的洗脱液弃去不用；再用40-95％的高浓度乙醇洗脱，收集此高浓度乙醇洗脱液，将回收乙醇后的洗脱液干燥，即得人参茎叶皂苷。

与现有技术相比，本发明的有益效果是：该药物组合物含有灯盏花素和人参茎叶皂苷，它既能活血化淤、又能益气行血，气血同治，产生协同作用，并且生产成本低，比单用同剂量灯盏花素或单用同剂量人参茎叶皂苷的效果均大大提高，经药效学试验证明其疗效显著。

本发明药物的疗效由以下药效学试验证明：

试验一：对大鼠“兔脑粉-高分子葡聚糖”造成脑梗塞的治疗作用的药效学试验

原理：因为心脑血管疾病均可导致血液流变学的改变，所以可设计灯盏花素及人参茎叶皂苷对大鼠“兔脑粉-高分子葡聚糖”造成脑梗塞的治疗作用的药效学试验，以测定不同切变率下的全血粘度考察脑梗塞后血液流变性的改变，以红细胞蛋白任氏液粘度考察红细胞的变形能力，从而考察灯盏花素及人参茎叶皂苷对心脑血管疾病的治疗作用。

材料：动物：大鼠，体重250-350g，雌雄不拘。器材：锥板粘度计(国产NZ-6型)、离心机、刻度离心试管、眼科剪、眼科镊及常用手术器械、0号手术丝线、血管夹等。药品及试剂：人参茎叶皂苷及灯盏花素不同配比(人参茎叶皂苷/灯盏花素分别为：10/0、10/1、5/1、2/1、1/1、1/2、1/5、1/8、1/10、0/10)的药物；以市售灯盏花素注射液、人参茎叶注射液为阳性药对照；兔脑粉(兔脑粉凝血活酶粉)，上海科化生化试剂实验所生产。取分样筛120-150目之间的兔脑粉，颗粒为100-120μm。高分子葡聚糖：分子量500万。栓塞剂的配制：将25mg兔脑粉混于10％高分子葡聚糖溶液100ml中，置于37℃水浴中40分钟。然后，放于-18℃冰箱备用。快速医用ZT胶(西安化工研究所生产)。小牛血清白蛋白、任氏液。肝素钠：按20u/ml血剂量加入试管，40℃以下烘干备用。

试验方法：1、大鼠脑梗塞模型制备：大鼠乙醚麻醉，仰卧固定，皮肤剪毛消毒，颈部切开，分离左侧颈总动脑、颈内、颈外动脉。分别夹闭颈外动脉、颈总动脉近心端。在远心端处再夹一血管夹。将栓塞剂摇匀后，用0.25ml注射器按0.03ml/100g大鼠剂量刺进颈总动脉，打开远心端血管夹，将栓塞剂注入。然后，夹闭颈总动脉远心端，拔出针头，用医用胶粘合针孔。1分钟后依次放开颈总动脉远心端、近心端、颈外动脉的血管夹，恢复血流，清理创口，缝合皮肤。

人参茎叶皂苷/灯盏花素不同配比药物对脑梗塞后不同时间的血液流变学影响：将大鼠分为2小时组、3天组、9天组，每组再分为给药组(人参茎叶皂苷/灯盏花素不同配比药物+动物模型组)、生理盐水组(生理盐水+动物模型组)、假手术组(对照组)，每组12只大鼠。给药组、生理盐水组均按上述方法施以手术操作，假手术组手术操作完全相同，但不注射栓塞剂，以生理盐水代替栓塞剂，注射于颈内动脉。

给药组于手术前1小时腹腔注射药物(人参茎叶皂苷/灯盏花素、阳性药)1.0mg/Kg。生理盐水组注射同量生理盐水。假手术组不注射任何药物。3天组及9天组以后每天上午给药1次，连续3天或9天。

分别在术后2小时、第3天、第9天，将大鼠麻醉(25％乌拉坦0.3ml/100g体重，腹腔注射)，右颈总动脉放血于肝素试管中，在2小时内用锥板粘度计测定不同切变率下的全血粘度。再将全血以1500rpm离心，吸去上层血浆。然后用0.25％牛血清白蛋白-任氏液漂洗红细胞三次，每次1500rpm离心10分钟。最后，在刻度试管内配制成红细胞∶蛋白任液＝6∶4的红细胞蛋白任氏液，在20秒^-1切变率下测定其粘度。以红细胞蛋白任氏液粘度作为红细胞变形能力。所有实验均在25℃恒温下进行，对实验结果进行统计学检验。具体数值及结果见表一、表二。

由表一试验结果可知，梗塞后2小时后，全血粘度各组均无明显差异。梗塞3天时，生理盐水组与假手术组相比，全血粘度上升(P＜0.05)，说明动物模型造模成功，各给药组均可不同程度地降低全血粘度，其中以人参茎叶皂苷/灯盏花素1/1、1/2效果最好(P＜0.01)，人参茎叶皂苷/灯盏花素5/1、2/1、1/5效果次之，灯盏花素与人参茎叶皂苷配比使用比单用灯盏花素或单用人参茎叶皂苷效果好。梗塞9天后时，生理盐水组与假手术组比，血液流变学仍为异常状态，全血粘度进一步加重。各给药组与生理盐水组比，全血粘度下降，统计学处理有显著性意义，其中以人参茎叶皂苷/灯盏花素2/1、1/1、1/2、1/5效果最好(P＜0.01)，人参茎叶皂苷/灯盏花素5/1、1/8效果次之，灯盏花素与人参茎叶皂苷配比使用比单用灯盏花素或单用人参茎叶皂苷效果好，并且效果均优于灯盏花素注射液及人参茎叶注射液。

由表二试验结果可知，梗塞后2小时后，生理盐水组与给药组红细胞变形能力下降，各给药组比生理盐水组数值稍低，但效果不甚明显。梗塞3天时，生理盐水组与假手术组相比，红细胞变形能力进一步下降，各给药组中，人参茎叶皂苷/灯盏花素均可在一定程度上阻止红细胞变形能力下降，人参茎叶皂苷/灯盏花素5/1、2/1、1/1、1/2、1/5、1/8效果最好(P＜0.01)。灯盏花素与人参茎叶皂苷配比使用比单用灯盏花素或单用人参茎叶皂苷效果好。梗塞9天后时，生理盐水组与假手术组比，红细胞变形能力更进一步下降。各给药组与生理盐水组比，均可改善并阻止红细胞变形能力的下降，统计学处理有显著性意义(P＜0.01)，其中以人参茎叶皂苷/灯盏花素1/1、1/2可增强红细胞的变形能力。灯盏花素与人参茎叶皂苷配比使用比单用灯盏花素或单用人参茎叶皂苷效果好，并且效果均优于市售灯盏花素注射液及人参茎叶皂苷注射液。

综上所述，手术2小时后，大鼠已有血液流变学的异常。梗塞3-9天，血液流变学异常进一步加重，表现为全血粘度升高，红细胞变形能力下降等。灯盏花素与人参茎叶皂苷配比药物可起到改善脑梗塞后血液流变性作用，在第3天以后，则可明显地纠正异常的血液流变学变化。且效果明显好于单独使用同剂量人参茎叶皂甙或单独使用同剂量灯盏花素，也优于市售灯盏花素注射液及人参茎叶注射液。其中，效果最好的配比为人参茎叶皂苷∶灯盏花素＝1∶2，

试验二：不同配比的人参茎叶皂苷和灯盏花素药物(灌胃)对老年大鼠在体血栓形成的影响

原理：用直流电连续刺激颈总动脉7分钟，引起血管内膜损伤，激活血小板和凝血系统，同时损伤血管内皮细胞，使PGI₂的合成和释放减少，致使颈动脉血管内逐渐形成混合血栓。当颈动脉血管内因血栓形成而堵塞血流时，则血管远端温度突降。用温度传感器监测血管表面温度变化，通过仪器自动报警，记录从刺激开始到温度突降所需时间，称堵塞时间OT，即血栓形成时间。时间越短，表示越易形成血栓；反之，时间越长，表示越不易形成血栓。

老年大鼠可自然形成血瘀体质，易形成体内血栓。而青年大鼠则不易形成血栓。故试验中以老年大鼠为阳性对照，以青年大鼠为阴性对照。

材料：雄性大鼠。青年组鼠龄3-4月，体重250g左右。老年组鼠龄24-27月，体生500g左右。器材：大鼠手术台、手术剪、眼科镊、止血钳、蚊嘴钳、大鼠灌胃针头、实验性体内血栓形成测定仪。药品及试剂：人参茎叶皂苷及灯盏花素不同配比(人参茎叶皂苷/灯盏花素分别为：10/0、10/1、5/1、2/1、1/1、1/2、1/5、1/8、1/10、0/10)的药物，均配制成50mg/ml；20mg/ml戊巴比妥钠溶液；生理盐水。

方法：实验组每天以50mg/ml药物给老年组大鼠灌胃2ml/只，阳性对照组老年大鼠及阴性对照组青年大鼠灌胃蒸馏水2ml/只，连续14日。停药当日禁食。次日腹腔注射20mg/ml戊巴比妥钠0.2ml/100g(体重)。切开颈部皮肤，分离右侧颈动脉，在颈动脉近端下放刺激电极，远端下放连接仪器之温度测头。开仪器开关，通过刺激电极给予1.5mV直流电刺激7分钟以损伤颈动脉内皮细胞，随着颈动脉管腔内血栓逐渐形成，血流逐渐被阻断，颈动脉远端的温度逐渐下降。当血流完全阻断时，温度突降，仪器报警，显示堵塞时间OT，OT时间越短，越易形成血栓；OT时间越长，越不易形成血栓。

对实验结果进行统计学检验。具体数值及结果见表三。

表三：不同配比的人参茎叶皂苷和灯盏花素药物(灌胃)

对老年大鼠在体血栓形成的影响

由表三试验结果可知，老年大鼠OT明显较青年大鼠短，说明易形成血栓。单独使用灯盏花素与人参茎叶皂苷效果均不如两者按一定比例配合使用。人参茎叶皂苷/灯盏花素不同配比药物均可显著延长OT，人参茎叶皂苷/灯盏花素5/1、2/1、1/1、1/2、1/5、1/8效果较好(P＜0.01)，其中人参茎叶皂苷/灯盏花素1/2效果最明显。

以上结果表明，人参茎叶皂苷与灯盏花素配比使用有明显的抗血栓形成作用，且比单用人参茎叶皂苷或单用灯盏花素效果好。其中，效果最好的配比为人参茎叶皂苷∶灯盏花素＝1∶2。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。

实施例一

取人参茎叶皂苷10g，灯盏花素1g，植物油25g，混匀，用明胶作囊壳材料，压制成软胶囊，即制得含有1份人参茎叶皂苷和0.1份灯盏花素的软胶囊剂型的药物组合物。

实施例二

取人参茎叶皂苷1g，灯盏花素10g，溶于1000ml注射用水中，采用现有粉针剂制备工艺，即制得含有1份人参茎叶皂苷和10份灯盏花素的粉针剂型的药物组合物。

实施例三

取人参茎叶皂苷10g，灯盏花素2g，淀粉100g，混合均匀，采用胶囊制备工艺，即制得含有1份人参茎叶皂苷和0.2份灯盏花素的胶囊剂型的药物组合物。

实施例四

取人参茎叶皂苷1g，灯盏花素5g，混合均匀，采用滴丸制备工艺，即制得含有1份人参茎叶皂苷和5份灯盏花素的滴丸剂型的药物组合物。

实施例五

取人参茎叶皂苷10g，灯盏花素10g，蔗糖80g，混合均匀，制粒，过筛，干燥，即制得含有1份人参茎叶皂苷和1份灯盏花素的颗粒剂型的药物组合物；或将制得的颗粒经进一步压片，干燥，即制得含有1份人参茎叶皂苷和1份灯盏花素的片剂剂型的药物组合物。

实施例六

取人参茎叶皂苷2g，灯盏花素1g，聚乙烯60g，混合均匀，制粒，压片，干燥，即制得含有1份灯盏花素和2份人参茎叶皂苷的缓释片剂型的药物组合物。

实施例七

取人参茎叶皂苷5g，灯盏花素10g，溶于1000ml注射用水中，采用注射剂制备工艺，即制得含有1份人参茎叶皂苷和2份灯盏花素的注射液(含输液)剂型的药物组合物。

实施例八

取人参茎叶皂苷10g，灯盏花素80g，糊精200g，混合均匀，制颗粒，即制得含有1份人参茎叶皂苷和8份灯盏花素的颗粒剂型的药物组合物。

以上各实施例中采用的原料，灯盏花素市上现有销售；人参茎叶皂苷则可通过下述方法制得：

取人参茎叶药材，用乙醇提取，收集提取液，在回收乙醇后的提取液中，加水稀释，静置沉淀，过滤，取上清液浓缩成浸膏；将所述浸膏过大孔吸附树脂，先用水或5-20％的低浓度乙醇洗脱，除去溶于极性溶剂的杂质，弃去不用，再用40-95％的高浓度乙醇洗脱，收集此高浓度乙醇洗脱液，将回收乙醇后的洗脱液干燥，即得人参茎叶皂苷。

Claims (4)

1.一种治疗心脑血管病的药物组合物，它由灯盏花素和从人参茎叶中提取出的人参茎叶皂苷两种原料组成；这两种原料的重量配比为：从人参茎叶中提取出的人参茎叶皂苷1份，灯盏花素0.2-8份。

2.根据权利要求1所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于：所述的两种原料的重量配比为：从人参茎叶中提取出的人参茎叶皂苷1份，灯盏花素0.5-5份。

3.根据权利要求2所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于：所述的两种原料的重量配比为：从人参茎叶中提取出的人参茎叶皂苷1份，灯盏花素2份。

4.根据权利要求1或2或3所述的治疗心脑血管病的药物组合物，其特征在于：它的剂型是注射液、输液、粉针、滴丸、片剂、胶囊剂、颗粒剂中任何一种现有药物剂型。