CN100369920C - 大环内酯物质的结晶与纯化 - Google Patents
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Abstract
提供了一种大环内酯物质例如他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司、或依维莫司的结晶和纯化方法，包括步骤：提供大环内酯，与极性溶剂、偶极性非质子溶剂，或烃溶剂的混合物，pH值在7或7以上。
Description
发明领域
本发明涉及大环内酯物质，特别是他克莫司(tacrolimus)、西罗莫司(sirolimus)(雷帕霉素(rapamycin))、匹美克莫司(pimecrolimus)、以及依维莫司(everolimus)的结晶与纯化。
相关申请
本申请要求以下提交日的美国临时专利申请的优先权：2003年10月20日提交的序列号为No.60/512887的美国临时专利申请，2003年4月9日提交的序列号为No.60/461707的美国临时申请，以及2003年3月31日提交的序列号为No.60/459591的美国临时申请，在此引入其所有内容。
发明简述
本发明涉及大环内酯物质，尤其是他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司、以及依维莫司的结晶和纯化方法，包括步骤：提供以下物质的混合物：大环内酯起始物质；极性溶剂，尤其是链烷酸的烷基酯、醇、醚、脂肪酮、脂肪腈的极性溶剂，或者偶极性非质子溶剂；烃溶剂，尤其是无环或有环的脂肪烃或芳烃(例如甲苯)；和水；使pH值为大约7或7以上，优选为大约8或8以上；保持混合物的温度为大约-15℃到大约50℃，优选为大约-5℃到大约40℃，最优选在大约-2℃到大约35℃，时间至少大约1小时，优选为大约48至大约100小时；分离结晶的大环内酯物质。
另一方面，本发明涉及一种大环内酯物质，尤其是他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司、或依维莫司的结晶和纯化方法，包括步骤：在极性溶剂中，尤其是链烷酸的烷基酯、醇、醚、脂肪酮、脂肪腈的极性溶剂，或者偶极性非质子溶剂中提供从含大环内酯的生物物质的全培养液萃取物中获得的浓缩残留物；以任何顺序将该溶液与水和烃溶剂，尤其是无环或有环的脂肪烃或芳烃(例如甲苯)相混合，其中pH值为大约7或7以上，尤其为大约8或8以上；保持混合物在结晶温度下持续结晶所需时间；分离结晶的大环内酯物质。
另外一方面，本发明涉及一种大环内酯物质，尤其是他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司、或依维莫司的结晶和纯化方法，包括步骤：以任意顺序混合以下物质：用疏水性萃取溶剂如乙酸丁酯萃取含大环内酯的生物物质从而获得的溶液经浓缩后得到的浓缩物油；极性溶剂，尤其是链烷酸的烷基酯、醇、醚、脂肪酮、脂肪腈的极性溶剂，或者偶极性非质子溶剂；烃溶剂，尤其是无环或有环的脂肪烃或芳烃(例如甲苯)；和水；其中pH值为大约7或7以上，尤其为8或8以上；使混合物在第一结晶温度下持续第一结晶时间；以及分离结晶的大环内酯物质。
在上述的任何一方面中，混合过程可以，但不是必须在第二结晶温度下持续第二结晶时间。
发明详述
在这里与被测量的量结合使用的用语，“大约”指被测量的量变化值，其正如实施或解释该测量、并且以该测量目标和所使用测量设备精度相当的水平进行操作的本领域技术人员可预计到的那样。
这里所使用环境温度指的是大约18℃至大约25℃的温度。
这里所使用的“RN”指的是由美国OH州Columbus的ChemicalAbstracts Service指定的注册号。
本发明的方法用于从含大环内酯的起始物质中结晶和纯化大环内酯物质。大环内酯物质是具有一个或多个脱氧糖取代基的多元内酯环。红霉素(erythromycin)、阿奇霉素(azithromycin)以及克拉霉素(clarithromycin)都是具有抑菌和/或杀菌活性的大环内酯物质。大环内酯物质他克莫司(FK 506)和西罗莫司(雷帕霉素)是优选用于实施本发明的大环内酯物质。大环内酯物质匹美克莫司(子囊霉素(ascomycin)的33-表氯衍生物，RN＝137071-32-0)和依维莫司(40-O-(2-羟乙基)-雷帕霉素，RN＝159351-69-6)也是优选用于实施本发明的大环内酯物质。
大环内酯物质典型地是通过发酵过程获得的，尽管也已经知道一些合成的方法。用于实施本发明的大环类脂起始物质可来自任何原料。从含大环内酯的生物物质的全发酵液(“全培养液方法”)萃取物中浓缩得到的浓缩残留物可用作本方法的大环内酯起始物质。将疏水性萃取溶剂用于该萃取中以获得待浓缩溶液可得到高效的萃取产量，留下大多数的水溶性杂质，并用一个步骤就可去除菌丝体。在T＞25℃和较小的压力的减压条件下浓缩可以使溶剂具有较高的蒸发速率而大环内酯不会沉淀或分解，并提供用于实施本发明的大环内酯起始物质。如美国专利申请10/366266，公开号为U.S.2003/01666924 A1中所述的方法可获得用作实施本发明的大环内酯起始物质的浓缩残余物，这里引入其全文作为参考。
来自大环内酯生产过程的油性残余物也可以用作大环内酯起始物质。
可用作实施本发明的大环内酯起始物质原料的优选的含大环内酯生物物质包括含他克莫司的生物物质，特别是利用产他克莫司的微生物发酵获得的发酵液，这些微生物例如筑波链霉菌(Streptomycestsukubaensis)，其新型和变异株系，吸水链霉菌(Streptomyceshygroscopicus)，和铅青链霉菌(Streptomyces lividans)，如美国专利4894366、5116756、5624842、5496727和5622866中所述，这里全部引入作为参考。含西罗莫司(含雷帕霉素)的生物物质也是优选的含大环内酯的生物物质。西罗莫司(雷帕霉素)可以通过吸水链霉菌，NRRL 5491发酵制得，如美国专利3993749中所述，这里引入作为参考。含匹美克莫司的生物物质和含依维莫司的生物物质也是优选用在实施本发明方法的含大环内酯的生物物质。含子囊霉素的生物物质也是优选用于实施本发明的含大环内酯的生物物质。
本发明的方法中尤其可采用极性溶剂、烃溶剂和碱(碱)。
极性溶剂为有机化合物，在环境温度下通常为液态，其可以溶解大环内酯，尤其是他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司或依维莫司。可用于本发明的极性溶剂包括酯、醇、脂肪腈、无环或有环的脂肪醚、脂肪酮，或者偶极性非质子溶剂。
可用于本发明的酯具有通式R1-C(O)O-R2，其中R1为H或直链或支链的C1-6烷基，R2为直链或支链的C1-6烷基。且举几种酯的例子，包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、乙酸正丁酯、乙酸异丁酯、甲酸甲酯、甲酸正丙酯、甲酸异丙酯、甲酸正丁酯、和甲酸异丁酯。可用于本发明的醇(链烷醇、乙二醇类、芳香醇类)且举几种，包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、戊醇、和苯甲醇。
可用于本发明的脂肪酮具有通式R1-C(O)-R2，其中R1和R2分别为直链或支链的烷基，各具有1至4个碳原子。且举三种脂肪酮的例子，包括丙酮、丁酮(Methyl Ethyl Ketone)、和甲基异丁酮。
可用于本发明的脂肪腈例子且举三种，包括乙腈、丙腈和丁腈。
可用于本发明的醚包括无环和有环的脂肪醚。无环脂肪醚具有通式R1-O-R2，其中R1和R2定义如上。无环脂肪醚的例子且举几种，包括二乙醚、二正丙醚、乙基正丙醚。可用于本发明的有环脂肪醚的例子有四氢呋喃和二烷类。
偶极性非质子溶剂对本领域技术人员是公知的。二甲基乙酰胺(DMAC)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、acatamide、二烷和二氧五环(dioxalane)都是可用于本发明的偶极性非质子溶剂的实例。
烃溶剂为有机化合物，在环境温度下通常为液态，其是大环内酯的不良溶剂。烃溶剂可以为脂肪烃溶剂，或者可以为芳烃溶剂。
脂肪烃溶剂可以是无环或有环的。无环烃溶剂可以为直链或支链的，其具有通式CnH2n+2，其中n为大约5至大约10。正己烷、正庚烷、辛烷、和异辛烷是优选的无环脂肪烃溶剂的实例。环己烷和甲基环己烷是有环脂肪烃溶剂的实例。芳烃溶剂的例子且举几种，包括苯、甲苯、二甲苯，以及四氢化萘。
任何有机或者无机的碱都可用于本发明。无机碱的例子且举几种，包括氨水、碱金属和碱土金属氢氧化物、碳酸氢盐和碳酸盐。可用于本发明的有机碱的例子有胺类。
本发明提供了一种大环内酯物质，尤其是他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司或依维莫司的结晶和纯化方法，包括步骤：在结晶容器中提供以下物质的混合物：大环内酯起始物质、极性溶剂、烃溶剂、和水，从而形成了富水相。富水相是一种大部分溶剂为水并能够容纳其它溶剂或溶质的相。使该富水相的pH值为或调节到大约7或7以上，优选为大约8或8以上。该pH值可通过加碱来调节。
提供所述混合物，优选进行搅拌，并保持在大约-15℃到大约50℃的温度，优选大约-5℃到大约40℃，最优选大约-2℃到大约35℃，持续至少大约1小时，优选大约48至大约100小时，从而形成了富大环内酯相。
所提供的混合物的集成(assemble)方式与本发明的实施无关。混合成分可以以任何顺序集成，或者可以同时集成。
在具有搅拌器的结晶容器(结晶空间)中提供大环内酯、极性溶剂、烃溶剂和水的混合物。结晶容器的这种设计和特殊性能并不重要，本领域技术人员应该知道选择结晶溶剂和搅拌器时尤其要根据混合物体积和工艺变量。
在第一结晶时间开始时，提供的混合物会包括两个或多个相，其中至少一个为富水相。该富水相的pH值约为7或7以上，优选约为8或8以上。该富水相的pH值在整个总结晶时间过程中可以是恒定的，也可以在结晶时间的过程中有所改变，只要该pH值一直至少约为7或7以上。
利用任何现有的无机或有机碱可设定预期的pH值，并且该预期的pH值可以以任何方式或顺序设定。例如，用于集成该混合物的水的pH值可以在集成混合物之前用无机或有机碱调节好。因此，这里与所提供的混合物结合使用的“水”应理解成包括无机或有机碱的稀含水溶液(水溶液)，例如N/10 NaOHaq、N/10KOH、N/10Ca(OH)2、N/10NH3aq、N/10(C2H5)3Naq、N/10二乙胺或三乙胺、N/10嘧啶等等。可以在富水相形成之前加入碱，例如在加水之前加入低沸点的胺，如甲胺。技术人员应当知道有许多其它的替换物可用以设定富水相预期的pH值。
pH值可以在混合物形成之后再调节，其中可通过加入纯的尤其是气态的，或者在合适溶剂中例如水中的溶液中的无机碱来调节。该pH值可以以增量的形式调节。例如，在混合物集成之前，用来形成混合物的水的pH值可以调节至，例如大约为7，集成之后，再通过加入纯的或溶液形式的碱对该富水相的pH值作进一步的调节，例如调至pH8。
在总结晶时间的过程中，形成了至少一个富大环内酯相，从该相结晶出大环内酯，基本上没有了杂质。在总结晶时间末尾，可通过任何常规方法，这里且举两种例如过滤法(重力或加压式的)或离心法，来分离结晶的大环内酯。所分离的结晶大环内酯的纯度可以与通过多程色谱法纯化的大环内酯相媲美。
在一个实施方案中，提供的混合物可通以下步骤集成：在极性溶剂中提供大环内酯溶液形式或者大环内酯的萃取浓缩物的大环内酯起始物质，优选他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司、或依维莫司的大环内酯起始物质，并以任何顺序使该溶液与烃溶剂和水混合。
所提供的溶液可以由任何手段或方法制成。所提供的溶液浓度并不要紧，通常为大约0.05g/mL(每mL极性溶剂中大环内酯的克数)至大约0.3g/mL。该大环内酯可来自于任何原料，可以为固态、半固态、或油状(尤其是从含大环内酯生物物质的全培养液萃取物中萃取浓缩的残余物油)。
溶液、水和烃溶剂的相对体积并不重要。典型地，溶液的体积与烃溶剂的体积比例为大约1∶2至大约1∶10。溶液的体积与水的体积比例通常为大约1∶8至大约1∶25。
富水相的pH值可以调节并且可以按照上述方法来处理混合物。
在另一个实施方案中，提供的混合物的集成可通过以任何顺序混合大环内酯起始物质，优选为他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司、或依维莫司起始物质，烃溶剂，极性溶剂和水，其中该他克莫司起始物质为浓缩物的油相，其可通过浓缩以下过程获得的溶液而得到：用疏水性萃取溶剂萃取含大环内酯的生物物质，尤其其中的疏水萃取溶剂选自25℃下为液态、大气压下沸点低于大约150℃的C2-C6直链或支链的乙酸酯或甲酸酯、C3-C6直链或支链的脂肪酮类、卤代甲烷类、和芳烃类，其中该萃取的温度为大约2℃至大约70℃，尤其在大约30℃至大约70℃，pH值为大约5.5至大约13，优选为大约7.5至大约13，从而在该疏水性萃取溶剂中获得大环内酯溶液。
该油(大环内酯起始物质)可首先与极性溶剂或烃溶剂或水混合。顺序对本发明来说并不要紧。可在结晶时间之前或过程中的任意时间点或几个时间点引入设定预期的pH值所需的碱。该碱可以以纯的或溶液如水溶液的形式引入。
通过以下非限制性的实施例来说明本发明的特定实施方案。
实施例1
萃取：
在pH 9.0～9.5之间用6.4m3的乙酸异丁酯萃取含有他克莫司(3.42kg)的发酵液(22.2m3)。在pH 6.0～8.0之间用水洗涤该乙酸异丁酯溶液。在减压条件、40-45℃的温度下将洗涤后的乙酸异丁酯相浓缩成油状残余物。
用乙酸异丁酯将该油状残余物溶解至31L的体积。用167.5L甲醇和18.6L水稀释该浓缩物。用139.6L正己烷洗涤该水-甲醇溶液。减压条件下浓缩该水-甲醇相至44L的体积，并用44L的水稀释该浓缩物。
用88L乙酸乙酯萃取获得的混合物。将该乙酸乙酯萃取物浓缩至22.4L的体积。
结晶：
将该乙酸乙酯萃取浓缩物与158.4 L 0.1M的三乙胺水溶液和67.3L的正己烷混合。在20-25℃下搅拌该混合物3小时。使该混合物在0-25℃下保持48小时(每小时搅拌1分钟)。
通过过滤分离所形成的晶体，并首先悬浮在83 L 0.1M的三乙胺水溶液中，然后悬浮于83L正己烷中。通过过滤分离晶体。
在40℃在减压条件下干燥该晶体。该干燥的粗他克莫司具有83％的分析纯度。粗产物含有1.9kg他克莫司。
该结晶步骤的产率为91％。
实施例2
以下实施例中，大环内酯(他克莫司)，作为含大环内酯生物物质的全培养液萃取物的油状浓缩物，与极性溶剂、烃溶剂以及含碱的水溶液混合。在结晶温度下保持该混合物总结晶时间。在总结晶时间末尾，分离出结晶的大环内酯。表I中集合了成分比例、工艺变量、以及结果。
表I
| 试验序号 | 浓度 | 他克莫司含量 | 极性溶剂 | 烃溶剂 | 水 | 总t<sub>C</sub>(hr) | T<sub>C</sub>(℃) | 产率 | 分析纯度 |
| 1 | 15.23g | 1.42g | 乙酸乙酯30.3ml | 正己烷60.7ml | 0.1NNaOH273ml | 24 | +50-+20 | 41.82％ | 84.65％ |
| 2 | 14.36g | 1.42g | 乙酸乙酯12.3ml | 正己烷73.7ml | 0.1NNaOH172ml | 20 | +25-0 | 78.48％ | 81.68％ |
| 3 | 13.67g | 1.42g | 乙酸乙酯7.5ml | 正己烷74.5ml | 0.1NNaOH164ml | 20 | +25-0 | 79.06％ | 81.74％ |
| 4 | 12.35g | 1.42g | 乙酸乙酯10.6ml | 正己烷63.4ml | 0.1NNaOH148ml | 11 | +20--10 | 82.3％ | 82.85％ |
| 5 | 11.47g | 1.42g | 乙酸乙酯9.8ml | 正己烷59ml | 0.1N NH<sub>3</sub>137.6ml | 62 | +25-0 | 79.19％ | 82.55％ |
| 6 | 11.72g | 1.42g | 乙酸乙酯6.4ml | 正己烷63.9ml | 0.1NNH<sub>3</sub>140.64ml | 62 | +25-0 | 82.84％ | 79.20％ |
| 7 | 12.17g | 1.42g | 乙酸乙酯10.4ml | 正己烷62.6ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N144.2ml | 62 | +25-0 | 85.76％ | 85.03％ |
| 8 | 12.94g | 1.42g | 乙酸乙酯7ml | 环己烷70.6ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N155.3ml | 62 | +25-0 | 82.98％ | 82.18％ |
| 9 | 13.28g | 1.42g | 乙酸乙酯11.4ml | 正己烷68.3ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N159.4ml | 50 | +25-0 | 72.84％ | 75.64％ |
| 10 | 14.72g | 1.42g | 乙酸乙酯12.6ml | 正己烷75.8ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N176ml | 32 | +25-0 | 74.74％ | 84.81％ |
| 11 | 11.36g | 1.42g | 乙酸乙酯9.7ml | 正己烷58.4ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N136.3ml | 50 | +25-0 | 71.64％ | 80.89％ |
| 试验序号 | 浓度 | 他克莫司含量 | 极性溶剂 | 烃溶剂 | 水 | 总t<sub>C</sub>(hr) | T<sub>C</sub>(℃) | 产率 | 分析纯度 |
| 12 | 11.39g | 1.42g | 乙酸乙酯9.8ml | 正己烷58.6ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N136.7ml | 50 | +25-0 | 88.32％ | 83.68％ |
| 13 | 20.93g | 2.23g | 乙酸乙酯17.9ml | 正己烷107.8ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N251.2ml | 62 | +25-0 | 91.2％ | 86.49％ |
| 14 | 20.17g | 2.23g | 乙酸乙酯17.3ml | 正己烷103.7ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N242ml | 62 | +25-0 | 62.7％ | 83.34％ |
| 15 | 19.15g | 2.23g | 乙酸乙酯16.4ml | 正己烷98.5ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N229.8ml | 62 | +25-0 | 91.2％ | 88.05％ |
| 16 | 20.4g | 2.23g | 乙酸乙酯8.7ml | 正己烷52.5ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N122.4ml | 62 | +25-0 | 91.2％ | 88.06％ |
| 17 | 18.78g | 2.23g | 乙酸乙酯4ml | 正己烷24.2ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N56ml | 62 | +25-0 | 86.64％ | 86.90％ |
| 18 | 4.56g | 0.557g | 乙腈3.9ml | 正己烷23.45ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N54.7ml | 18 | +25-+20 | 79.92％ | 83.46％ |
| 19 | 4.62g | 0.557g | 正丁醇3.96ml | 正己烷23.76ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N55.44ml | 18 | +25-+15 | 63.12％ | 88.72％ |
| 20 | 4.58g | 0.557g | 丙酮3.93ml | 正己烷23.55ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N54.96ml | 18 | +30-+20 | 87.07％ | 82.56％ |
| 21 | 4.62g | 0.557g | 异丁醇3.75ml | 正己烷22.5ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N52.44ml | 18 | +25-+10 | 67.34％ | 89.78％ |
| 22 | 4.84g | 0.557g | 异丙醇4.15ml | 正己烷24.9ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N58.08ml | 18 | +25-+20 | 80.26％ | 83％ |
| 23 | 4.54g | 0.557g | 乙醇3.89ml | 正己烷23.35ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N54.48ml | 18 | +35-+20 | 76.92％ | 82.13％ |
| 试验序号 | 浓度 | 他克莫司含量 | 极性溶剂 | 烃溶剂 | 水 | 总t<sub>C</sub>(hr) | T<sub>C</sub>(℃) | 产率 | 分析纯度 |
| 24 | 4.43g | 0.525g | 正丙烷3.79ml | 正己烷22.78ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N53.16ml | 18 | +25-+15 | 75.6％ | 84.79％ |
| 25 | 4.34g | 0.525g | 甲醇3.72ml | 正己烷22.32ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N52.08ml | 18 | +25-+20 | 77.16％ | 78.18％ |
| 26 | 3.84g | 0.525g | 二异丙醚3.29ml | 正己烷19.74ml | 0.1N(C<sub>2</sub>H<sub>5</sub>)<sub>3</sub>N52.08ml | 18 | +25-+10 | 59.52％ | 72.35％ |
实施例3
含有子囊霉素的发酵液按照实施例1的方法处理。该方法得到了60％产量的粗子囊霉素。
Claims (36)
1.从大环内酯起始物质来结晶大环内酯的方法，包括步骤：
a)混合大环内酯起始物质、极性溶剂、烃溶剂和水，从而形成至少两个相，其中至少一个为富水相，该富水相的pH值至少约为7，
b)使所述混合物保持至少1小时，从而形成富大环内酯相，从该相结晶出大环内酯。
2.权利要求1所述的方法，进一步包括分离结晶的大环内酯的步骤。
3.权利要求1所述的方法，其中步骤b的混合物保持在大约-15℃至大约50℃的温度下。
4.权利要求3所述的方法，其中步骤b的混合物保持在大约-5℃至大约40℃的温度下。
5.权利要求4所述的方法，其中步骤b的混合物保持在大约-2℃至大约35℃的温度下。
6.权利要求1所述的方法，其中步骤b的混合物保持48至100小时。
7.权利要求1所述的方法，其中所述极性溶剂选自醇、酯、腈和醚。
8.权利要求7所述的方法，其中所述极性溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、二异丙醚、二甲基甲酰胺，和二甲基乙酰胺。
9.权利要求8所述的方法，其中所述极性溶剂为乙酸乙酯。
10.权利要求1所述的方法，其中所述烃溶剂选自正己烷、正庚烷、辛烷、异辛烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯，和二甲苯。
11.权利要求10所述的方法，其中所述烃溶剂为正己烷。
12.权利要求1所述的方法，其中所述富水相的pH值在大约8或8以上。
13.权利要求1所述的方法，其中所述水包括选自NaOH、KOH、Ca(OH)2、NH3、Et3N、二乙胺和嘧啶的碱。
14.权利要求1所述的方法，其中所述大环内酯选自他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司、依维莫司和子囊霉素。
15.从大环内酯起始物质来结晶大环内酯的方法，包括步骤：
a)在极性溶剂中将来自于含大环内酯生物物质的全培养液萃取物中的浓缩残余物与烃溶剂和水混合，从而形成至少两个相，其中至少一个为富水相，该富水相的pH值至少约为7，
b)使所述混合物保持至少1小时，从而形成富大环内酯相，从该相结晶出大环内酯。
16.权利要求15所述的方法，进一步包括分离结晶的大环内酯的步骤。
17.权利要求15所述的方法，其中步骤b的混合物保持在大约-15℃至大约50℃的温度下。
18.权利要求17所述的方法，其中步骤b的混合物保持在大约-5℃至大约40℃的温度下。
19.权利要求18所述的方法，其中步骤b的混合物保持在大约-2℃至大约35℃的温度下。
20.权利要求15所述的方法，其中步骤b的混合物保持48至100小时。
21.权利要求15所述的方法，其中所述极性溶剂选自醇、酯、腈和醚。
22.权利要求21所述的方法，其中所述极性溶剂选自乙酸乙酯、乙腈、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、丙酮、二异丙醚、二甲基甲酰胺，和二甲基乙酰胺。
23.权利要求22所述的方法，其中所述极性溶剂为乙酸乙酯。
24.权利要求15所述的方法，其中所述烃溶剂选自正己烷、正庚烷、辛烷、异辛烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯，和二甲苯。
25.权利要求24所述的方法，其中所述烃溶剂为正己烷。
26.权利要求15所述的方法，其中所述富水相的pH值在大约8或8以上。
27.权利要求15所述的方法，其中所述水包括选自NaOH、KOH、Ca(OH)2、NH3、Et3N、二乙胺和嘧啶的碱。
28.权利要求15所述的方法，其中所述大环内酯选自他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司、依维莫司和子囊霉素。
29.从大环内酯起始物质来结晶大环内酯的方法，包括步骤：
a)在大约20℃至大约25℃的温度下混合大环内酯起始物质、乙酸乙酯、正己烷和选自NaOH、KOH、Ca(OH)2、NH3、(C2H5)3N、二乙胺和嘧啶的碱的水溶液，从而形成至少两个相，其中至少一个为富水相，该富水相的pH值＞约7，
b)使所述混合物在大约20℃至大约25℃的温度下保持至少1小时，从而形成富大环内酯相，从该相结晶出大环内酯，
c)使所述混合物在大约0℃至大约20℃的温度下保持至少1小时，以及
d)回收结晶的大环内酯。
30.权利要求29所述的方法，其中所述大环内酯选自他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司、依维莫司和子囊霉素。
31.权利要求29所述的方法，其中所述富水相的pH值在大约8或8以上。
32.从大环内酯起始物质来结晶大环内酯的方法，包括步骤：
a)在大约20℃至大约25℃的温度下在乙酸乙酯、正己烷和选自NaOH、KOH、Ca(OH)2、NH3、(C2H5)3N、二乙胺和嘧啶的碱的水溶液中混合来自于含大环内酯生物物质的全培养液萃取物的浓缩残余物，从而形成至少两个相，其中至少一个为富水相，该富水相的pH值＞约7，
b)使所述混合物在大约20℃至大约25℃的温度下保持至少1小时，从而形成富大环内酯相，从该相结晶出大环内酯，
c)使所述混合物在大约0℃至大约20℃的温度下保持至少1小时，以及
d)回收结晶的大环内酯。
33.权利要求32所述的方法，其中所述大环内酯选自他克莫司、西罗莫司、匹美克莫司、依维莫司和子囊霉素。
34.权利要求32所述的方法，其中所述富水相的pH值在大约8以上。
35.在从大环内酯起始物质来结晶大环内酯的方法中，所述步骤混合大环内酯起始物质、极性溶剂、烃溶剂和水，从而形成至少两个相，其中至少一个为富水相，该富水相的pH值至少约为7.
36.在极性溶剂中从来自于含大环内酯生物物质的全培养液萃取物的浓缩残余物来结晶大环内酯的方法中，所述步骤极性溶剂、烃溶剂和水中混合大环内酯浓缩物，从而形成至少两个相，其中至少一个为富水相，该富水相的pH值至少约为7。
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