CN100361943C - 2-(丁基-1-磺酰氨基)-n-[1(r)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺、其作为药物的用途以及包含所述化合物的药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式I的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺及其可药用盐。所述发明还涉及本发明化合物或其可药用盐的制备和用途，特别是用于治疗和预防房性心率失常，例如心房纤颤(心房纤维性颤动)或心房扑动中的用途。

Description

2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺、其作为药物的用途以及包含所述化合物的药物制剂
本发明涉及式I的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺、其可药用盐、它们的制备和用途，特别是在医药上的用途。
式I化合物及其可药用盐可降低房性心律失常的发生率，而对心室没有作用或发生其它副作用。因此，本发明的化合物及其可药用盐特别适合作为新的抗心律失常活性化合物来特别用于治疗和预防房性心律失常，例如心房纤维性颤动(AF)或心房扑动。
心房纤维性颤动(AF)和心房扑动是最经常发生的持续性心律失常。发生率随年龄的增长而增加，并且经常导致致命的伴发症状，例如脑梗塞。AF每年影响约一百万美国人，并且每年引发超过八万的美国人罹患中风。目前惯用的I类和III类抗心律失常药虽能减少AF的复发率，但由于它们潜在的促心律失常(proarrhythmic)副作用而仅能被限制性地使用。因而，迫切需要发展更好的用于治疗房性心律失常的药物(S.Nattel，Am.Heart J.130，1995，1094-1106；“心房纤维性颤动治疗的最新发展”)。
现已发现大多数室上性心律失常由“折返”兴奋波引起。当心脏组织同时具有慢的传导率和非常短的不应期时，发生这种折返。由于动作电位的延长而引起的心肌不应期的延长被认为是终止心律失常或阻止其形成的机理(T.J.Colatsky等人，Drug Dev.Res.19，1990，129-140；“钾通道作为抗心律失常药物作用的靶点”)。动作电位的长度基本由经各种K+通道流出细胞的K+电流的复极化程度所决定。在这里，“延迟整流”IK具有非常大的重要性，它由三个不同组件Ikr、IKs和IKur组成。
大多数已知的III类抗心律失常药(例如多非利特、E4031和d-索他洛尔)主要或仅仅阻断快速激活钾通道Ikr，这种快速激活钾通道可以在人心室和心房细胞中检测到。然而已经证明：这些化合物在较低或正常心率时促心率失常的危险性增加，可以特别观察到心率失常，被称为“尖端扭转型室性心动过速”(D.M.Roden，Am.J.Cardiol.72，1993，44B-49B；“III类抗心律失常药疗法的近期状况”)。除了这种在较低心率情形下的高危险性甚至在某些情形下是致命的危险性外，发现Ikr阻断剂在心动过速的情形下活性降低(“负性应用依赖”(negative use dependence))，而在心动过速时特别需要这种活性。
延迟整流IKur(＝超快速激活延迟整流)的“特别快”地激活和非常慢地失活的组件(与Kv1.5通道相应)在人心房的复极化时间中起特别大的作用。因此，与抑制Ikr或IKs相比，抑制IKur钾外向电流代表了特别有效的延长心房动作电位的方法和由此终止或防止房性心律失常的方法。
与同样出现在人心室的Ikr和IKs相反，IKur在人心房而不是在心室中起重要作用。出于这种原因，与阻断Ikr或IKs相反，当抑制IKur电流时，对心室促心律失常作用的危险应当从开始就被排除(Z.Wang等人，Circ.Res.73，1993，1061-1076：“人心房肌细胞中持续去极化诱导的外向电流”；G.-R.Li等人，Circ Res.78，1996，689-696：“人心室肌细胞中延迟整流K+电流的两个组件的证据”；G.J.Amos等人，J.Physiol.491，1996，31-50：“人心房和心下心室肌细胞外向电流之间的区别”)。
然而，迄今为止，经选择性阻断IKur电流或Kv1.5通道的抗心律失常药物还不能从市场上获得。
本申请中所要求的对映异构体2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺迄今还未见描述。其相应的外消旋物在专利申请WO 0288073中作为实施例而被提及。式I化合物以其令人惊奇的优点而显得突出。
现在出人意料地发现：本发明的式I的2-(丁基--磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺的抗心率失常作用在麻醉猪模型中极好，而相应的1(S)对映异构体的活性较弱。而且还发现：式I化合物对QTc间期没有影响，并且没有负性肌力或血液动力学的副作用。
实验证实：化合物I可用作具有特别有利的安全性的新的抗心律失常药。具体而言，该化合物适于治疗室上性心律失常，例如心房纤维性颤动或心房扑动。该化合物可用于终止正在发生的心房纤维性颤动或扑动，从而重新获得窦性节律(心脏复律)。而且，它可降低形成新的纤维性颤动的易感性(窦性节律的保持，预防)。
本发明涉及式I的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺及其可药用盐。
因为化合物I含有碱性吡啶基团，所以它还可以以与无机或有机酸的可药用酸加成盐的形式来使用，例如盐酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲基磺酸盐、乙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐或葡糖酸盐等。而且，存在的磺酰氨基还使形成碱金属或碱土金属盐(优选钠盐或钾盐)或者铵盐(例如与有机胺或氨基酸的盐)成为可能。可药用盐可由式I化合物通过常规方法获得，例如通过在溶剂或分散剂中与酸或碱合并来获得，或者由其它盐通过阴离子或阳离子交换来获得。
式I的游离化合物2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺是优选的。
式I化合物可通过不同的化学方法来获得，其中在方案1中概括了两种制备可能性。式II磺酰氨基苯甲酸与式III胺的偶联可在常规偶合试剂的存在下直接由酸进行，或者，例如由活化酸衍生物如酰基氯进行。当使用外消旋的式III的1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙胺时，在最后阶段进行对映异构体的分离，例如通过手性色谱法或常规拆分来分离。或者，所需对映异构体可通过使用式IIIa的1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙胺来直接获得。式II磺酰氨基苯甲酸按照本领域技术人员已知的方法由市售物质氨基苯甲酸和丁基磺酰氯来制备。
Figure C20048000601600061
本申请同样还包括用作中间体的式III化合物1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙胺及其对映异构体，特别是式IIIa的1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙胺，以及包括其在制备药物活性化合物如2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺中的用途。
式III的1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙胺可由市售化合物通过不同化学方法来制备，其中两种制备可能性在方案2中作为实例进行概括。一方面，首先将5-溴-2-甲氧基吡啶用丁基锂进行金属化，然后与丙腈反应，接着用硼氢化钠还原为式III化合物。或者，使3-氰基-6-甲氧基吡啶与溴化乙基镁反应，接着用硼氢化钠还原。通过常规方法分离对映异构体，例如手性相的色谱法、借助于手性酸的常规拆分或酶法。
Figure C20048000601600071
本发明的式I化合物及其生理上可耐受的盐可以以其本身或药物制剂的形式作为药物用于动物、优选哺乳动物、特别是人。本发明还涉及用作药物的式I化合物及其生理上可耐受的盐，其在治疗和预防心脏心律失常、室上性心律失常、心房纤维性颤动和/或心房扑动中的用途，以及其在制备用于此的药物中的用途。
而且，本发明还涉及药物制剂，该制剂除了常规的在药学上无毒的载体和赋形剂外，还含有有效剂量的式I化合物和/或其生理上可耐受的盐作为活性成分。药物制剂一般含有0.1至90％重量的式I化合物和/或其生理上可耐受的盐。药物制剂可按照本领域技术人员已知的方法制备。为此，可以将式I化合物和/或其生理上可耐受的盐与一种或多种的固体或液体药物载体和/或赋形剂以及酌情与其它药物活性化合物一起制成适宜的给药形式或剂型，接着这些给药形式或剂型可作为人医学或兽医学中的药物使用。
包含本发明的式I化合物和/或其生理上可耐受的盐的药物可例如经口服、胃肠道外如静脉内、直肠、吸入或局部来给药，优选的给药取决于个体情形，例如所治疗疾病的特定临床情形。
本领域技术人员根据他/她的专业知识对适于所需药物制剂的赋形剂是熟知的。除了溶剂、胶凝剂、栓剂基质、片剂赋形剂和其它活性化合物载体外，还可能使用例如抗氧化剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、味道矫味剂、防腐剂、增溶剂、达到储库作用的试剂、缓冲物质或着色剂。
为了获得有利的治疗作用，式I化合物还可以与其它药物活性化合物组合。因此，在心血管疾病的治疗中，与具有心血管活性的物质的有益组合是可能的。该类有利于心血管疾病的组合的可能组合组分是例如其它抗心律失常药，即I类、II类或III类抗心律失常药，例如IKs或Ikr通道阻断剂，例如多非利特，或者其它降血压物质，例如ACE抑制剂(例如依那普利、卡托普利、雷米普利)、血管紧张素拮抗剂和K+通道激活剂，以及α-受体阻断剂，还有拟交感神经化合物和具有肾上腺素能活性的化合物、Na+/H+交换抑制剂、钙通道拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂以及其它具有正性肌力活性的物质如洋地黄糖苷，或者利尿剂。
对于口服给药形式，活性化合物与适于此的添加剂如载体、稳定剂或惰性稀释剂混合，并且通过常规方法制成适宜的给药形式，例如片剂、包衣片、硬明胶胶囊、水溶液、醇溶液或油性溶液。可使用的惰性载体例如是阿拉伯胶、氧化镁、碳酸镁、磷酸钾、乳糖、葡萄糖或淀粉、特别是玉米淀粉。制备在此处可作为干颗粒和湿颗粒来进行。
适宜的油性载体或溶剂例如是植物油或动物油，例如葵花油或鱼肝油。适于水溶液或醇溶液的溶剂例如是水、乙醇或糖溶液，或者它们的混合物。同样用于其它给药形式的其它赋形剂例如是聚乙二醇和聚丙二醇。
对于皮下、肌内或静脉内给药，将活性化合物制成溶液、混悬剂或乳剂，如果需要的话，与常规用于此的物质如增溶剂、乳化剂或其它赋型剂一起制备。式I化合物及其生理上可耐受的盐可以是被冷冻干燥的，并且所得冷冻干燥物用于例如生产注射剂或输液剂。适宜的溶剂例如是水、生理盐水溶液或醇类，例如乙醇、丙醇或甘油，另外还有糖溶液如葡萄糖或甘露醇溶液，或者是多种所提及的溶剂的混合物。
适于以气雾剂或喷雾剂施用的药物制剂例如是式I活性化合物或其生理上可耐受的盐在药学无毒溶剂(例如特别是乙醇或水或所述溶剂的混合物)中的溶液、混悬剂或乳剂。如果需要的话，制剂还可另外含有其它药物赋形剂，例如表面活性剂、乳化剂和稳定剂，以及抛射剂。该制剂通常含有约0.1至10％重量、特别是约0.3至3％重量的活性化合物。
式I活性化合物或其生理上可耐受的盐所施用的剂量取决于个体情形，并且可照常根据个体病例进行调整，以获得最佳作用。因此，它当然取决于给药频率以及取决于所治疗疾病的性质和严重程度，所治疗人或动物的性别、年龄、体重以及个体响应，以及取决于疗法是急救或长期的，或者是进行预防。通常，当施用于体重约75公斤的患者时，式I化合物的日剂量为0.01mg/kg体重至100mg/kg体重，优选0.1mg/kg体重至20mg/kg体重。剂量可以以单次剂量或分为数次、例如两次、三次或四次单独剂量施用。特别是在治疗心脏心律失常的急性病例中，例如在重症监护病房中，经注射或输注、例如经静脉内连续输注的胃肠道外施用同样是有利的。
实验部分
2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺的制备a)2-(丁基-1-磺酰氨基)苯甲酸
将20g(188mmol)碳酸钠加入20g(146mmol)2-氨基苯甲酸在250ml水中的混悬液中。接着滴加11.4g(72.8mmol)丁基磺酰氯，反应混合物于室温搅拌2天。用浓盐酸酸化，于室温搅拌3小时，抽滤所沉淀的产物。真空干燥后，得到9.6g 2-(丁基-1-磺酰氨基)苯甲酸。
b)1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙胺
方法1
在-70℃下，将3ml(23.2mmol)5-溴-2-甲氧基吡啶加入10.2ml正丁基锂(2.5M在己烷中的溶液；25.5mmol)在50ml乙醚中的溶液中。10分钟后，加入1.4ml(19.5mmol)丙腈。于-70℃下2小时后，将反应混合物缓慢升至室温。然后加入2.2g十水硫酸钠，混合物搅拌1小时。随后加入5g硫酸镁，简短搅拌后滤除盐，滤液浓缩。残余物溶于70ml甲醇中，于0℃加入1.1g(28mmol)硼氢化钠。搅拌过夜后，反应混合物用浓盐酸调至pH为2，用旋转蒸发仪浓缩。残余物用10ml水处理，用乙醚萃取一次。然后将水相用碳酸氢钠饱和，真空浓缩，残余物用乙酸乙酯萃取。干燥并浓缩乙酸乙酯萃取物后，得到1.4g外消旋化的1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙胺。
对映异构体通过制备型HPLC在Chiralpak ADH柱(250×4.6mm)上分离；洗脱剂：含有0.1％二乙胺的庚烷/乙醇/甲醇50∶1∶1；温度：30℃；流速1ml/分钟。
首先，在保留时间为18.4分钟时洗脱出0.45g 1(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙胺。在保留时间为21.0分钟时洗脱出0.42g 1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙胺。
方法2
将170ml(170mmol)1M溴化乙基镁的四氢呋喃溶液于0℃和氩气下历经30分钟滴加至20g(150mmol)6-甲氧基烟腈和0.62g(3.3mmol)碘化铜(I)在125ml无水四氢呋喃中的溶液中。30分钟后，使反应混合物升至室温，再搅拌3小时。然后于5-10℃滴加200ml甲醇，接着分批加入11.3g(299mmol)硼氢化钠。于室温搅拌过夜后加入300ml水，混合物用乙酸乙酯萃取3次，每次250ml。有机相用硫酸镁干燥，然后浓缩，残余物经色谱法纯化。得到5.5g外消旋化的1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙胺。
c)2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺和2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺
方法1
向8.0g(31.1mmol)2-(丁基-1-磺酰氨基)苯甲酸的250ml四氢呋喃溶液中加入4.4g(32.7mmol)1-羟基-1氢-苯并三唑和6.3g(32.7mmol)N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，反应混合物搅拌90分钟。滴加5.4g(32.7mmol)外消旋化的1-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙胺在20ml四氢呋喃中的溶液，混合物搅拌过夜。反应混合物用250ml水处理，用300ml乙酸乙酯萃取。有机相用饱和碳酸氢钠溶液萃取5次，每次100ml，然后用硫酸镁干燥。得到9.0g 2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺。
对映异构体用制备型HPLC在Chiralpak ADH柱(250×4.6mm)来分离；洗脱剂：庚烷/乙醇/甲醇10∶1∶1；温度：30℃；流速1ml/分钟。
首先，在保留时间为5.9分钟时洗脱出4.0g 2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺。经过一段混合级分后，在保留时间为7.2分钟时洗脱出3.0g 2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺。
方法2
类似于方法1，在1-羟基-1H-苯并三唑和N-乙基-N’-(3-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐的存在下，由0.41g(2.46mmol)1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙胺和0.64g(2.47mmol)2-(丁基-1-磺酰氨基)-苯甲酸偶联得到0.9g 2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺。
d)2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺
将2g根据方法1或方法2得到的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺在加热情形下溶于9ml异丙醇中，接着加入8ml温水，使反应混合物缓慢冷却过夜。于0℃抽滤后，得到1.5g呈无色针状结晶的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺；熔点97℃。通过X-射线结构分析，由适宜的单晶确定绝对构型。
药理学研究
人Kv1.5通道在爪蟾卵母细胞中表达。为此，首先从非洲爪蟾(Xenopuslaevis)中分离出卵母细胞并去卵泡(defolliculate)。然后将编码Kv1.5且在体外合成的RNA注入这些卵母细胞中。Kv1.5蛋白表达1-7天后，采用双微电极电压钳技术测定卵母细胞中的Kv1.5电流。在这种情形下，照常采用跳至0mV和40mV的电压激活Kv1.5通道，持续500ms。浴槽用含有下述组分的溶液冲洗：NaCl 96mM、KCl 2mM、CaCl2 1.8mM、MgCl21mM、HEPES 5mM(用NaOH滴定至pH7.4)。这些试验均在室温下进行。下述用于获得和分析数据：基因钳放大器(Geneclamp amplifier)(AxonInstruments，Foster City，USA)和MacLab D/A转换器和软件(ADInstruments，Castle Hill，澳大利亚)。通过将本发明的物质加入不同浓度的浴槽溶液中来检测。以占Kv1.5对照电流抑制百分数计算这些物质的作用，其中Kv1.5对照电流抑制在溶液中没有加入所述物质时获得。然后将数据采用Hill等式外推，以确定各物质的抑制浓度IC50。
采用这种方式，测定下述列出的化合物的IC50值，如下：
2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺：IC50＝2.4μM
式I的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺：IC50＝10μM
2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺：IC50＝2.4μM
猪的不应期和左心房易损性研究
研究并比较了两个对映异构体式I的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺和2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺对麻醉猪心房的不应期延长的作用和抗心律失常活性。在研究过程中，如文献所述，测定左心房的不应期并记录抗心律失常活性(Knobloch等人2002.Naunyn-Schmiedberg’s Arch.Pharmacol.366；482-487)。此处抗心律失常作用涉及心律失常突发事件的抑制，这种心律失常突发事件由预先放入左心房的额外刺激物(S2)诱导产生(＝左心房易损性)。
表1显示了式I的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺和2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(S)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺在对麻醉猪以3mg/kg推注施用后对左心房不应期的作用和抗心律失常活性的比较。
不应期数值以占注射后10分钟基线值的百分数来表示。由三个速率(150、200和250/分钟)给出不应期均值。从表1中的结果可以看出，R对映异构体对不应期的延长比S对映异构体长得多。通过R对映异构体有可能防止73.9％的心律失常，而采用S对映异构体仅阻止了27％的心律失常的发生。
表1：
  S对映异构体   R对映异构体
  平均值   SEM   平均值   SEM
  不应期增加％   8.8％   3.4％   19％   4％
  心律失常抑制％   27.3％   2.4％   73.9％   11％
  n＝4   n＝6
通过在施用药物后重复测定，可以在该试验方法中测定物质对不应期作用的持续时间。以1mg/kg剂量静脉内输注R对映异构体100分钟，测定280分钟的药理作用。如图1所示，2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺对左心房不应期有长效作用，这种作用在输注结束后可以维持180分钟不变。
给出附图中的下述标题和记号：
图1：2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺对左心房不应期作用的持续时间，以1mg/kg静脉内输注100分钟
Y轴：占不应期基线的％
X轴：时间(分钟)
不含活性物质的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺对照

Claims (8)

1.式I的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺或其生理上可耐受的盐，
Figure C2004800060160002C1
2.如权利要求1所要求的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺。
3.如权利要求1或2所要求的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺或其生理上可耐受的盐在制备用于治疗或预防心脏心律失常的药物中的用途。
4.如权利要求3所要求的用途，其中所述的心脏心律失常是室上性心律失常。
5.如权利要求3所要求的用途，其中所述的心脏心律失常是心房纤维性颤动或心房扑动。
6.用于治疗或预防心脏心律失常的人用或兽用的药物制剂，包含有效量的如权利要求1或2所要求的式I的2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺或其生理上可耐受的盐以及可药用载体和添加剂。
7.1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙胺。
8.1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)-丙胺作为中间体在制备2-(丁基-1-磺酰氨基)-N-[1(R)-(6-甲氧基吡啶-3-基)丙基]苯甲酰胺或其生理上可耐受的盐中的用途。
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