CN100342913C - 用于治疗钙化的含阿司匹林的透皮吸收药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适于透皮吸收的含阿司匹林的药物组合物，其可被用于治疗钙化。根据本发明的组合物还含有相对于1g的乙酰水杨酸的碱金属碳酸盐、碳酸铵、碱金属碳酸氢盐和/或碳酸氢铵，数量相当于0.01-1g二氧化碳，并被缓冲至pH5.5-7。

Description

用于治疗钙化的含阿司匹林的透皮吸收药物组合物
本发明涉及适于透皮吸收的含阿司匹林的药物组合物，其可被用于治疗钙化。
软骨、关节和内部器官的钙化是一种随着人的生命进程而加剧的迫向每个人的病症，所说病症在很多疾病或医学情况的发展中起着成因的作用(例如关节炎、风湿痛、运动方面的疾病、畸形等)。很多治疗钙化的方法和其结果已被人们所了解。这些方法包括非药物治疗方法(例如食物疗法、体育疗法、按摩法、泥浆包裹法、浴疗法等)和各种药物疗法(例如使用消炎剂、镇痛剂、肌肉松弛剂等药物)，它们常常结合使用。一种重要的有代表性的镇痛消炎药是乙酰水杨酸(阿司匹林)，它主要是用来治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎和类似关节炎的病症，常常以口服或注射的形式给药，但有时也作为透皮吸收的药物来使用〔Byoin Yakugaku17(5)，335-340(1991)(参见美国化学文摘116，158740q)；今日药物33(％)，299-306(1997)；美国专利4275059，5260066和5612382；英国专利1036314；法国专利2295753〕。以上列出了一些文献，进一步地，Arch.int.Pharmacodyn.177(1)，211-223(1969)也说明了乙酰水杨酸具有抗钙化的作用。
但是，众所周知的是乙酰水杨酸一旦进入有机体的新陈代谢便在短时间内分解成水杨酸和乙酸。本人所作的测试结果充分证实了这种快速代谢。尽管伴随着水杨酸钙和乙酸钙的形成，这两种代谢产物都能有效减少已经形成的钙化〔水杨酸的这种作用已在上述Arch.int.Pharmacodyn.177(1)，211-223(1969)中被讨论〕，但生成的这两种化合物的出现，尤其是乙酸钙，由于它特殊的晶体结构，从肾脏学的观点来看在有机体内是非常不受欢迎的。也许这就解释了为什么乙酰水杨酸没有被用于抑制已形成的钙化或用于减小其钙化程度，而不考虑它的有利作用。
现在本人发现在缓冲至pH5.5-7，并且存在碱金属或铵的碳酸盐或碳酸氢盐的环境中，乙酰水杨酸的代谢可被减缓到这样的程度，在钙化区域乙酰水杨酸转化成乙酰水杨酸钙的进程比它代谢成水杨酸和乙酸的进程要快。乙酰水杨酸一旦变成乙酰水杨酸钙的形式就不会发生进一步代谢，而是以原有形式排泄出有机体并且不会对肾脏造成危害。
这种认识使得人们可以制备一种对肾脏无害的适于治疗钙化的药物组合物。
因此，本发明涉及一种透皮吸收的药物组合物，含有乙酰水杨酸、载体、稀释剂和/或其它适于透皮应用的助剂。根据本发明的组合物还含有相对于1g的乙酰水杨酸的碱金属碳酸盐、碳酸铵、碱金属碳酸氢盐和/或碳酸氢铵，数量相当于0.01-1g二氧化碳，并被缓冲至pH5.5-7。
考虑到人们熟知的有机体的离子平衡，优选使用碳酸钠或碳酸氢钠作为碱金属碳酸盐或碳酸氢盐。
根据本发明的透皮吸收的组合物可以包含常规用于这种类型的组合物的量的乙酰水杨酸。根据本发明的组合物可以包含以组合物总重量计0.1-30％，优选0.5-20％，更优选2-15％重量的乙酰水杨酸。然而，正如药学领域技术人员所知道的那样，活性成分的含量也可以根据实际组合物类型的不同而变化。
根据本发明的组合物还可含有碱金属碳酸盐、碳酸铵、碱金属碳酸氢盐和/或碳酸氢铵，以1g乙酰水杨酸计，数量上相当于0.01-0.5g，优选0.02-0.3g，更优选0.02-0.2g二氧化碳。
根据本发明的组合物的进一步特征在于其pH值为5.5-7，优选为约6.5。对于水性组合物，例如乳液、凝胶、膏霜等，含有至少5％重量的水，这些数字代表用组合物本身测得的pH值。对于非水性组合物，例如油质膏霜或在干燥层带有药物的膏药，这些数字代表组合物与水接触时测得的pH值(例如涂抹在湿的皮肤表面或浸没在水中)。任何传统的无毒的可药用缓冲剂都可以用来将该组合物的pH调节到指定值。在这些缓冲剂中，三胺(例如三乙醇胺)、三胺盐和季铵盐是优选的。
根据本发明的组合物可以是任何适合局部施用的形式，例如溶液、乳液、悬浮液、软膏、霜剂、洗液、震荡混合液、凝胶、膏药等。除了乙酰水杨酸活性物质，代谢延缓剂(例如碱金属或铵的碳酸盐和/或碳酸氢盐)和缓冲剂以外，这些组合物还可包含载体、稀释剂和/或其它传统的适用于这种组合物的助剂。这种载体、稀释剂和其它助剂的例子如下：软膏基质，例如凡士林和羊毛脂；溶剂和液体稀释剂，例如水、醇和甘油；增稠剂和胶凝剂，例如聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯和聚合纤维素衍生物；离子和非离子的tenzides；香精；调节渗透压的物质；着色剂。优选的有代表性是那些含有增稠剂、任选的稳定剂的组合物，因为它们使得人们可以将相对高局部含量的药剂涂抹在患处。对助剂的唯一特殊要求是它们不能与乙酰水杨酸发生反应。
该组合物还可选择性地含有其它生物活性物质作为活性补充剂，例子如下：消炎剂、镇痛剂、抗风湿剂、肌肉松弛剂、局部麻醉剂、毛孔扩张剂和/或皮肤刺激减缓剂。活性补充剂还包括用于传统的局部治疗关节和风湿痛配方中的活性剂，例如樟脑、薄荷醇、利多卡因，双氯酚酸钠，蛇毒提取液和类似的物质。优选组合物还含有皮肤毛孔扩张剂和/或血管渗透增强剂作为活性补充物质，例如辣椒素、组织胺和斑蝥提取物。
如果组合物中任何成分含有碱金属或铵离子，所需量的碱金属或铵的碳酸盐和/或碳酸氢盐或其中的一部分可以通过向该成分加入适量的二氧化碳来生成。
为了治疗钙化，根据本发明的组合物是涂于身体患处的。该组合物是通过透皮吸收来发挥其作用的。如果组合物是非水性的，水应该是通过例如润湿患处或使用前将膏药浸入水中来提供的。
本发明的进一步细节通过以下的非限制性实施例来阐释
实施例
例1
以下凝胶组合物是通过传统的药物工艺方法制得的：
(A)
乙酰水杨酸                      5g
双氯酚酸钠                      4g
碳酸氢钠                        3g
十六烷基三甲基铵溴化物          2g
乙基甲基纤维素                  5g
乙醇                            25g
蒸馏水                          52g
凝胶的pH值为6.1
(B)
乙酰水杨酸                      10g
三乙醇胺                        3g
利多卡因                        3g
甲基纤维素                      4g
碳酸铵                          5g
乙醇                            30g
蒸馏水                          45g
凝胶的pH值为6.7
(C)
乙酰水杨酸                      10g
碳酸钠                          2g
利多卡因                        4g
辣椒素                          0.5g
三乙醇胺                        3g
聚乙烯醇                        5g
乙醇                            22g
蒸馏水                          53.5g
凝胶的pH值为6.5
例2
生物活性测试及结果
乙酰水杨酸的代谢测试
测试是通过6周大的雄性新西兰大白兔来完成的。在进行测试前使用放射线照像术来确保受试动物没有患钙沉积。将动物背部的毛剃除，0.6g的如下凝胶组合物被涂于皮肤上：
乙酰水杨酸                    0.05g
乙醇                          0.05g
甲基纤维素                    0.02g
蒸馏水                        0.48g
定期从动物颈静脉抽取血样，如表1所示，离心血样分离出血浆，样本的乙酰水杨酸(ASA)和水杨酸(SA)含量通过HPLC来测定。离心得到的血浆被储存在-22℃的环境中直到对其进行分析，这是为了避免任何体外代谢物对血浆中的酯酶产生影响。
测试结果列于表1中
表1
血样中水杨酸和乙酰水杨酸的含量，μg/ml血浆
  时间小时   兔1   兔2   兔3   兔4
  ASA   SA   ASA   SA   ASA   SA   ASA   SA
  00.250.50.7511.251.51.752   00.0880.0940.1150.0980.0840.0810.076BLD   BLD18.7429.0240.8129.0741.728.5935.1537   0BLD0.105BLD0.1080.0940.096BLDBLD   BLD17.0728.4844.0251.8547.9850.8777.0660.84   00.0860.0910.1080.1340.128BLDBLDBLD   BLD25.7828.76739.96960.13248.57456.2752.07669.485   00.3120.1920.190.1321.2380.2010.1360.163   BLD45.2967.7457.49109.1198.0494.3198.4119.52
BLD＝低于检测下限
表1中的数据清楚地显示出血样中水杨酸的含量总是至少为乙酰水杨酸含量的一百倍。每隔15分钟的检测结果证明乙酰水杨酸在有机体的代谢15分钟内便生成水杨酸和乙酸。
使用相同的动物对以上测试进行了重复实验，不同的是凝胶中还加入了0.01g碳酸钠，并被缓冲至pH值6.5。结果列于表2中。
表2
血样中水杨酸和乙酰水杨酸的含量，μg/ml血浆
  时间小时   兔1   兔2   兔3   兔4
  ASA   SA   ASA   SA   ASA   SA   ASA   SA
  00.250.50.7511.5234   00.575.247.97.77.126.985.654.55   00.90.982.13.022.693.117.9812.24   00.675.918.848.848.848.146.475.14   00.950.991.972.252.592.876.5715.4   00.66.149.449.218.948.567.035.71   00.860.962.812.942.863.127.8813.57   00.816.459.688.898.988.587.145.47   00.80.972.542.893.082.987.4312.21
表2中的数据表明在经过短暂的诱导期之后，动物血样中乙酰水杨酸的数量趋于稳定。可以观察到乙酰水杨酸代谢的一个极慢值。代谢实质上始于大约3/4小时，然而有25％的乙酰水杨酸甚至在4小时后仍然没有发生代谢。这里必须强调的是测试是基于健康动物体进行的，没有钙化的溶解也没有由于这个溶解过程而生成乙酰水杨酸钙。考虑到乙酰水杨酸一旦与钙化区域发生反应，并且转化成乙酰水杨酸钙将不能再发生代谢，而只能以原有形式从有机体排泄出去(这是通过对喂食富钙食品的兔子进行尿样分析检测得到的)，当使用根据本发明的组合物对钙化器官进行治疗时安全地避免了不希望产生的乙酸钙的形成。
测试体外环境下钙化溶解的效果
测试是通过完整的猪关节完成的。直径约5mm，重约1-1.5g的大理石削片，被置于每个关节上，将实施例1(A)中的凝胶组合物涂抹在削片上。8小时后重复这种处理，随后使这些关节静置过夜。第二天评估视觉效果。任何关节上都没有看到大理石残余物。通过对关节的外科和X光射线检查，发现骨骼、滑膜或髓状物质没有受到任何伤害。

Claims (18)

1、一种透皮吸收的药物组合物，含有乙酰水杨酸、载体、稀释剂和/或其它适于透皮应用的助剂，其特征在于该组合物还含有相对于1g乙酰水杨酸的碱金属碳酸盐、碳酸铵、碱金属碳酸氢盐和/或碳酸氢铵，数量相当于0.01-1g二氧化碳，并被缓冲至pH5.5-7。
2、如权利要求1的组合物，含有以组合物总重计0.1-30％重量的乙酰水杨酸。
3、如权利要求1或2的组合物，含有相对于1g乙酰水杨酸的碱金属碳酸盐、碳酸铵、碱金属碳酸氢盐和/或碳酸氢铵，数量相当于0.01-0.5g二氧化碳。
4、如权利要求3的组合物，含有相对于1g乙酰水杨酸的碱金属碳酸盐、碳酸铵、碱金属碳酸氢盐和/或碳酸氢铵，数量相当于0.02-0.3g二氧化碳。
5、如权利要求4的组合物，含有相对于1g乙酰水杨酸的碱金属碳酸盐、碳酸铵、碱金属碳酸氢盐和/或碳酸氢铵，数量相当于0.02-0.2g二氧化碳。
6、如权利要求1的组合物，含有碳酸钠作为碱金属碳酸盐，和含有碳酸氢钠作为碱金属碳酸氢盐。
7、如权利要求1的组合物，含有作为缓冲剂调节pH值为5.5-7的三胺、三胺盐或季铵盐。
8、如权利要求7的组合物，含有三乙醇胺作为缓冲剂。
9、如权利要求1的组合物，还含有一种或多种消炎剂、镇痛剂、抗风湿剂、肌肉松弛剂、局部麻醉剂、毛孔扩张剂和/或皮肤刺激减缓剂作为活性补充剂。
10、乙酰水杨酸与载体、稀释剂和/或其它适于透皮应用的助剂制备用于在抑制乙酰水杨酸代谢的条件下治疗钙化的透皮药物组合物的用途，其特征在于该组合物还含有相对于1g乙酰水杨酸的碱金属碳酸盐、碳酸铵、碱金属碳酸氢盐和/或碳酸氢铵，数量相当于0.01-1g二氧化碳，并被缓冲至pH5.5-7。
11、如权利要求10的用途，其中所述组合物含有以组合物总重计0.1-30％重量的乙酰水杨酸。
12、如权利要求10或11的用途，其中所述组合物含有相对于1g乙酰水杨酸的碱金属碳酸盐、碳酸铵、碱金属碳酸氢盐和/或碳酸氢铵，数量相当于0.01-0.5g二氧化碳。
13、如权利要求12的用途，其中所述组合物含有相对于1g乙酰水杨酸的碱金属碳酸盐、碳酸铵、碱金属碳酸氢盐和/或碳酸氢铵，数量相当于0.02-0.3g二氧化碳。
14、如权利要求13的用途，其中所述组合物含有相对于1g乙酰水杨酸的碱金属碳酸盐、碳酸铵、碱金属碳酸氢盐和/或碳酸氢铵，数量相当于0.02-0.2g二氧化碳。
15、如权利要求10的用途，其中所述组合物含有碳酸钠作为碱金属碳酸盐，和含有碳酸氢钠作为碱金属碳酸氢盐。
16、如权利要求10的用途，其中所述组合物含有作为缓冲剂调节pH值为5.5-7的三胺、三胺盐或季铵盐。
17、如权利要求16的用途，其中所述组合物含有三乙醇胺作为缓冲剂。
18、如权利要求10的用途，其中所述组合物还含有一种或多种消炎剂、镇痛剂、抗风湿剂、肌肉松弛剂、局部麻醉剂、毛孔扩张剂和/或皮肤刺激减缓剂作为活性补充剂。
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