CH704658A1 - Synthese chemischer Verbindungen an fester Phase. - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung, insbesondere einer peptidischen Verbindung, z.B. eines, gegebenenfalls substituierten, Peptids, Peptidderivats, Peptidmimetikums oder Proteins, an der festen Phase, eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens, eine feste Phase zur Verwendung in diesem Verfahren und in dieser Vorrichtung, die Verwendung dieser Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens sowie die Verwendung dieser festen Phase in diesem Verfahren und in dieser Vorrichtung, dadurch gekennzeichnet, dass die Grundstruktur der festen Phase ein Band mit Linkern für eine chemische Reaktion ist.

Description

[0001] Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung, insbesondere einer peptidischen Verbindung, z. B. eines, gegebenenfalls substituierten, Peptids, Peptidderivats, Peptidmimetikums oder Proteins, an der festen Phase, eine Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens, eine feste Phase zur Verwendung in diesem Verfahren und in dieser Vorrichtung, die Verwendung dieser Vorrichtung zur Durchführung dieses Verfahrens sowie die Verwendung dieser festen Phase in diesem Verfahren und in dieser Vorrichtung.

[0002] Seit Emil Fischer’s bahnbrechenden Entdeckungen zu Anfang des zwanzigsten Jahrhunderts wurden die Methoden zur Synthese von peptidischen Verbindungen kontinuierlich verbessert. So wurden selektiv entfernbare Schutzgruppen entwickelt, effizientere und nützlichere Kupplungsreagenzien bereitgestellt und Totalsynthesen von biologisch aktiven peptidischen Verbindungen durchgeführt. Einen Überblick über gängige chemische Syntheseverfahren für peptidische Verbindungen bietet beispielsweise S. B. H. Kent, Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 957 - 989.

[0003] Durch die Einführung von unlöslichen Harzen («Resins») als Synthesehilfsmittel (R. B. Merrifield, J. Am. Chem. Soc, 1963, 85, 2149 - 2154) konnten der Syntheseprozess vereinfacht und die Synthesegeschwindigkeit erhöht werden. Solche Harze, typischerweise organische Polymere, die z. B. in Form von kleinen Kügelchen («Beads») vorliegen, bilden in der Festphasenchemie die sogenannte feste Phase, wobei unter Festphasenchemie üblicherweise eine chemische Veränderung in einem heterogenen Medium, z. B. an in einem Solvens disper-gierten Polymer-Beads, verstanden wird. Das Syntheseziel ist dabei nicht, die physikalischen oder chemischen Eigenschaften des Polymers selbst zu verändern, sondern an dem polyme-ren Träger ein niedermolekulares Produkt, z. B. eine peptidische Verbindung, zu bilden. Nachdem seine, oftmals vielstufige, Synthese abgeschlossen ist, wird das während der Synthese an den Träger gebundene niedermolekulare Produkt wieder von der festen Phase abgespalten, kann anschliessend gewünschtenfalls einer Aufreinigung unterzogen und / oder biologisch, chemisch und / oder physikalisch analysiert werden und lässt sich sodann seiner weiteren Verwendung zuführen. Zuvor, also während der Synthese der niedermolekularen, z. B. peptidischen, Verbindung, wird das Harz, an welches die wachsende Verbindung über einen Linker gebunden ist, nach jedem einzelnen Kupplungsschritt abfiltriert und mit Solvens gewaschen, um überschüssige Reagenzien und Nebenprodukte zu entfernen. Diese Reinigungsmethode für die wachsende, z. B. peptidische, Verbindung war wesentlich einfacher und schneller als die übliche Umkristallisation jedes einzelnen der nach den Kupplungsschritten gebildeten Produkte.

[0004] Weitere Verbesserungen des Syntheseprozesses für peptidische Verbindungen konnten durch den Einbezug der Mikrowellentechnik erreicht werden. Die erste derartige Synthese im Jahre 1992, noch in einem Haushalts-Mikrowellengerät durchgeführt, ergab bei Zuführung von 10% der verfügbaren Mikrowellenieistung und einer Reaktionstemperatur von 55°C eine 2- bis 4-fache Reaktionsbeschieunigung, allerdings bei (für Haushaltsgeräte typischer) schlechter Reproduzierbarkeit. Bei der mikrowellenaktivierten Synthese des ACP-Peptids wurden 1997 bei einer Reaktionstemperatur von 60°C eine 3-fache Reaktionsbeschleunigung sowie eine höhere Reinheit festgestellt. 2003 wurde das Mikrowellen-Laborsystem «Discover» (CEM Corporation, Matthews, NC, US) vorgestellt, das bei einer optimalen Reaktionstemperatur von 60°C reproduzierbare Synthesen für reine peptidische Verbindungen unter 10- bis 20-facher Reaktionsbeschleunigung ermöglichte. Inzwischen ist der Einsatz der Mikrowellentechnik etabliert, da unter Mikrowelleneinwirkung deutlich kürzere Reaktionszeiten und eine aufgrund von stark verminderter Nebenproduktbildung wesentlich einfachere Reinigung der Produkte resultieren. Zudem werden oftmals gerade sehr schwierig darstellbare und / oder sehr lange Sequenzen gut synthetisierbar, was vor allem auf die Eliminierung der Aggregationsproblematik hydrophober Peptidketten zurückzuführen sein dürfte. So wird z. B. mit Mikrowellenaktivierung schon gemäss Standardprotokollen (d. h. ohne Optimierung) bei der Synthese des schwierig darstellbaren 42mers Amyloid-beta 42 eine Rohprodukt-Reinheit von 69% erreicht, während ohne Mikrowellenaktivierung eine Reinheit von lediglich 10% resultiert. Trotz thermischer Effekte kommt es unter Mikrowelleneinwirkung zu einer Unterdrückung der Racemi-sierung, und auch andere klassische Nebenreaktionen, wie die Aspartimidbildung, können bei Einsatz der Mikrowellentechnik durch Optimierung der Reaktionsbedingungen minimiert werden. Aufgrund der zunehmenden Verbreitung der Mikrowellentechnik werden zudem die Protokolle für die Synthesen immer weiter verfeinert und optimiert. Mittlerweile sind sowohl manuelle als auch voll automatisierte Mikrowellen-Laborsysteme kommerziell verfügbar. Für die manuelle Synthese von peptidischen Verbindungen findet z. B. das «Discover SPS» (CEM Corporation) Anwendung, in dem Ansatzgrössen bis zu 3 mmol realisierbar sind. Ein durchschnittlicher Kopplungszyklus (einschliesslich der Waschvorgänge) dauert mit diesem System ungefähr 10 Minuten, so dass pro Stunde bis zu 6 Aminosäuren gekoppelt werden können. Mit steigender Kettenlänge wird die Verwendung eines automatisierten Systems, z. B. des «Liberty» (CEM Corporation), sinnvoll, nicht zuletzt aufgrund der höheren Zuverlässigkeit. Mit dem System «Mars» (CEM Corporation) können Synthese und Abspaltung auf 96 Well-Platten oder analogen Anordnungen parallel erfolgen.

[0005] Diese stetigen Weiterentwicklungen haben die Ausbeuten in den einzelnen Syntheseschritten kontinuierlich verbessert, so dass die synthetisierbaren peptidischen Verbindungen inzwischen bis zu ungefähr 150 Aminosäurebausteine aufweisen können. Nach wie vor stellt jedoch die Synthese einer peptidischen Verbindung in grösserer Menge, z. B. im Kilogramm-Massstab, bedingt durch die Arbeits- und Zeitaufwändigkeit des Syntheseprozesses, vor allem die schwierige Aufreinigung der Produkte, ein herausforderndes und teures Unterfangen dar. Insbesondere besitzt auch die Mikrowellentechnik bei ihrer Anwendung während der Synthese von peptidischen Verbindungen an Polymer-Beads den grossen Nachteil, dass den Mikrowellen nur eine beschränkte Eindringtiefe in die Masse der polymeren Kügelchen zur Verfügung steht. Die Energie der Mikrowellen ist jedoch an der Oberfläche der polymeren Masse am grössten und nimmt mit zunehmendem Eindringen in tiefere Schichten stark ab. Der Versuch, diesen Effekt durch starkes mechanisches Rühren der Masse der polymeren Kügelchen zu umgehen, hat keinen Erfolg, da hierdurch die feste Phase teilweise zerstört wird. Auch deshalb sind bisher nur Mikrowellen-Synthesesysteme im Handel, die für eine Synthese im niedrigen Millimol-Massstab ausgelegt sind. Diese Nachteile sind von besonderer Tragweite im Hinblick auf den steigenden Bedarf an peptidischen Verbindungen, hat doch z. B. die Anzahl peptidischer Verbindungen, welche als Wirkstoffe für pharmazeutische oder kosmetische Anwendungen verwendet werden, in den letzten zehn Jahren überdurchschnittlich stark zugenommen, verglichen mit der Gesamtzahl der Wirkstoffe. Da sich derzeit zahlreiche peptidische Verbindungen im Stadium der Entwicklung befinden, kann zudem erwartet werden, dass Zahl und Anteil entsprechender Wirkstoffe weiter ansteigen werden und damit auch der Bedarf an peptidischen Verbindungen weiter wachsen wird.

[0006] Um diese Nachteile zu überwinden, stellt die Erfindung ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Verfügung, welche ermöglichen, eine chemische Verbindung, insbesondere eine peptidische Verbindung, in grösserer Menge, z. B. im Kilogramm-Massstab, herzustellen.

[0007] Ein Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung an der festen Phase, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine feste Phase, deren Grundstruktur ein Band mit Linkern für eine chemische Reaktion ist, und n Reaktionskammern, wobei n die Gesamtzahl der während der Herstellung der chemischen Verbindung an der festen Phase ablaufenden Herstellungsschritte ist, bereitgestellt werden, b) sodann das Band in eine erste Reaktionskammer transportiert wird, c) anschliessend in dieser ersten Reaktionskammer der erste der während der Herstellung der chemischen Verbindung an der festen Phase ablaufenden Herstellungsschritte durchgeführt wird, d) nach Abschluss des Herstellungsschritts von Stufe c) des Verfahrens das Band in eine nächste Reaktionskammer transportiert wird, e) anschliessend in dieser nächsten Reaktionskammer der nächste der während der Herstellung der chemischen Verbindung an der festen Phase ablaufenden Herstellungsschritte durchgeführt wird, f) nach Abschluss des Herstellungsschritts von Stufe e) des Verfahrens das Band wiederum in eine nächste Reaktionskammer transportiert wird, g) anschliessend der Herstellungsschritt von Stufe e) des Verfahrens und der Transportschritt von Stufe f) des Verfahrens jeweils (n minus 3)-mal wiederholt werden, mit der Massgabe, dass der erste Schritt von Stufe g) des Verfahrens ein Herstellungsschritt ist, mit der weiteren Massgabe, dass immer ein Transportschritt von Stufe g) des Verfahrens auf einen Herstellungsschritt von Stufe g) des Verfahrens folgt, und mit der weiteren Massgabe, dass der letzte Herstellungsschritt von Stufe g) des Verfahrens, welcher der (n minus 1 )-te der während der Herstellung der chemischen Verbindung an der festen Phase ablaufenden Herstellungsschritte ist, derjenige Herstellungsschritt ist, welcher dem Herstellungsschritt der Abspaltung der chemischen Verbindung von der festen Phase unmittelbar vorausgeht, h) anschliessend in der letzten Reaktionskammer der Herstellungsschritt der Avbspsltung der chemischen Verbindung von der festen Phase durchgeführt wird, i) sodann die chemische Verbindung aus der letzten Reaktionskammer isoliert wird und j) gewünschtenfalls anschliessend eine so erhältliche chemische Verbindung in eine andere chemische Verbindung überführt, eine so erhältliche chemische Verbindung in Salzform in die freie Form oder in eine andere Salzform überführt, eine so erhältliche chemische Verbindung in freier Form in eine Salzform überführt und / oder eine so erhältliche chemische Verbindung in Form eines Gemisches von Isomeren in ein spezielles Isomerengemisch oder in ein reines Isomer aufgetrennt wird.

[0008] Gemäss besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens sind die Linker für eine chemische Reaktion entweder auf dem Band selbst befestigt oder sie befinden sich auf Polymer-Kügelchen (Beads), die auf dem Band, vorzugsweise dicht gepackt nebeneinander angeordnet, befestigt sind, wobei das Band entweder nur auf einer Seite oder auf beiden Seiten Linker trägt.

[0009] Die Linker können direkt auf dem Band angebracht sein, allerdings ist bei der Verwendung von Beads wegen deren Kugeiform die Oberfläche grösser, was vorteilhafterweise zu einer höheren Beladungsdichte führt. Ausser der Kugelform können die Beads auch eine andere geeignete Form mit grosser Oberfläche aufweisen, z. B eiförmig sein. Ais Polymere für die Beads sind alle dafür üblicherweise verwendeten Polymere geeignet.

[0010] Gemäss besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens ist das Band eine Polymerfolie, die entweder aus einem anderen Polymer als, oder vorzugsweise aus demselben Polymer wie, die Polymer-Kügelchen (Beads) besteht.

[0011] Als Polymere für die Polymerfolie sind alle dafür üblicherweise verwendeten Polymere geeignet.

[0012] Gemäss besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens ist ein Herstellungsschritt von Stufe c), Stufe e) oder Stufe g) des Verfahrens ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Vorbereitungsschritt (z. B. einem Aktivierungsschritt), einem Kupplungsschritt, einem Aufarbeitungsschritt und einem Reinigungsschritt (z. B. einem Waschschritt).

[0013] Gemäss besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens enthält eine Reaktionskammer ein oder mehr als ein Agens, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Lösemittel, einem Reagens und einem Synthesehilfsstoff.

[0014] Als Synthesehilfsstoffe kommen z. B. Katalysatoren in Betracht.

[0015] Gemäss besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein oder mehr als ein Herstellungsschritt in einer Reaktionskammer unter Rühren durchgeführt.

[0016] Gemäss besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens wird ein oder mehr als ein Herstellungsschritt unter Mikrowelleneinwirkung durchgeführt, wobei insbesondere ein oder mehr als ein Herstellungsschritt ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Vorbereitungsschritt von Stufe c), Stufe e) oder Stufe g) des Verfahrens, einem Kupplungsschritt von Stufe c), Stufe e) oder Stufe g) des Verfahrens und dem Abspaltungsschritt von Stufe h) des Verfahrens.

[0017] Das erfindungsgemässe Verfahren erlaubt den Mikrowellen, ihre Energie auf alle Reaktionszentren zu übertragen, da die polymeren Kügelchen (Beads) dicht gepackt nebeneinander angeordnet auf dem Band befestigt sind. Der Mikrowellengenerator, z. B. ein Magnetron, ein Klystron, ein Transistor, ein elektronischer Oszillator, eine Wanderwellenröhre oder eine Diode, kann sich innnerhalb oder ausserhalb einer Reaktionskammer befinden.

[0018] Gemäss besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens ist der Her-stellungsschritt von Stufe c) des Verfahrens der Kupplungsschritt eines Reagens an den Linker.

[0019] Gemäss besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens werden in zwei oder mehr als zwei, insbesondere in allen n, verschiedenen Reaktionskammern die in diesen Reaktionskammern durchzuführenden Herstellungsschritte gleichzeitig durchgeführt.

[0020] Gemäss besonderen Ausführungsformen des erfindungsgemässen Verfahrens ist die herzustellende chemische Verbindung eine peptidische Verbindung, insbesondere eine Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem gegebenenfalls substituierten Peptid, einem gegebenenfalls substituierten Peptidderivat, einem gegebenenfalls substituierten Peptidmimetikum und einem gegebenenfalls substituierten Protein, insbesondere ein Peptid.

[0021] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Vorrichtung für die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens zur Herstellung einer chemischen Verbindung an der festen Phase, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung eine feste Phase, deren Grundstruktur ein Band mit Linkern für eine chemische Reaktion ist, n Reaktionskammern, wobei n die Gesamtzahl der während der Herstellung der chemischen Verbindung an der festen Phase ablaufenden Herstellungsschritte ist, und ein Mittel für den Transport der festen Phase durch die n Reaktionskammem enthält.

[0022] Gemäss besonderen Ausführungsformen der erfindungsgemässen Vorrichtung enthält diese zusätzlich ein Mittel, das es ermöglicht, einen oder mehr als einen Herstellungsschritt unter Rühren durchzuführen, und / oder ein Mittel, das es ermöglicht, einen oder mehr als einen Herstellungsschritt unter Mikrowelleneinwirkung durchzuführen.

[0023] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine feste Phase wie vorstehend oder in einem der Ansprüche 1 bis 8 definiert.

[0024] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine feste Phase wie in Anspruch 23 definiert zur Verwendung in einem Verfahren wie in den Ansprüchen 1 bis 19 definiert oder in einer Vorrichtung wie in den Ansprüchen 20 bis 22 definiert.

[0025] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer Vorrichtung wie vorstehend oder in einem der Ansprüche 20 bis 22 definiert für die Durchführung eines Verfahrens wie in den Ansprüchen 1 bis 19 definiert.

[0026] Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung einer festen Phase wie in Anspruch 23 oder Anspruch 24 definiert in einem Verfahren wie in den Ansprüchen 1 bis 19 definiert oder in einer Vorrichtung wie in den Ansprüchen 20 bis 22 definiert.

[0027] Für die Automatisierung der Synthese und für die Synthese von grösseren Mengen der peptidischen Verbindung ist entscheidend, dass das Band fortlaufend in gleichmässigen Schritten durch die Reaktionskammern geführt wird, in denen an den jeweiligen Bandabschnitten die fürdie Herstellung der Verbindungen benötigten Herstellungsschritte ablaufen.

[0028] Das nachfolgende Beispiel dient der Illustration der Erfindung und schränkt diese nicht ein.

Beispiel

[0029] Für den ersten Herstellungsschritt wird ein mit geeigneten Linkern belegtes Band in eine Reaktionskammer eingeführt, in welcher das Reagens, z. B. gelöst in einem Solvens, vorliegt. Das Reagens geht dann, gegebenenfalls unter Mikrowelleneinwirkung, mit der funktionellen Gruppe der Linker eine chemische Reaktion ein. Bei Bedarf kann die Reaktionsmischung mit Hilfe eines magnetischen Rührwerks gerührt werden. Das Band wird danach in eine zweite Kammer transportiert, in welcher es gewaschen und / oder anderweitig für den nächsten Kupplungsschritt vorbereitet, z. B. von einer Schutzgruppe befreit und / oder aktiviert, wird, wobei je nach Syntheseprotokoll auch eine oder mehrere weitere Kammern Verwendung finden können. Nach dem Transport in eine nächste Kammer erfolgt dann der nächste Herstellungsschritt, in welchem das nächste Reagens an das an den Linker gebundene Zwischenprodukt gekuppelt wird, gegebenenfalls wiederum unter Mikrowelleneinwirkung. Diese Prozedur wird wiederholt, bis die gewünschte Verbindung am Band aufgebaut ist, wobei immer ein Transportschritt auf einen Herstellungsschritt folgt. In der letzten Reaktionskammer wird die gewünschte Verbindung vom Harz abgespalten. Anschliessend erfolgen die Isolierung der Verbindung und gegebenenfalls eine oder mehrere Nachoperationen.

Claims (26)

1. Verfahren zur Herstellung einer chemischen Verbindung an der festen Phase, dadurch gekennzeichnet, dass a) eine feste Phase, deren Grundstruktur ein Band mit Linkern für eine chemische Reaktion ist, und n Reaktionskammern, wobei n die Gesamtzahl der während der Herstellung der chemischen Verbindung an der festen Phase ablaufenden Herstellungsschritte ist, bereitgestellt werden, b) sodann das Band in eine erste Reaktionskammer transportiert wird, c) anschliessend in dieser ersten Reaktionskammer der erste der während der Herstellung der chemischen Verbindung an der festen Phase ablaufenden Herstellungsschritte durchgeführt wird, d) nach Abschluss des Herstellungsschritts von Stufe c) des Verfahrens das Band in eine nächste Reaktionskammer transportiert wird, e) anschliessend in dieser nächsten Reaktionskammer der nächste der während der Herstellung der chemischen Verbindung an der festen Phase ablaufenden Herstellungsschritte durchgeführt wird, f) nach Abschluss des Herstellungsschritts von Stufe e) des Verfahrens das Band wiederum in eine nächste Reaktionskammer transportiert wird, g) anschliessend der Herstellungsschritt von Stufe e) des Verfahrens und der Transportschritt von Stufe f) des Verfahrens jeweils (n minus 3)-mal wiederholt werden, mit der Massgabe, dass der erste Schritt von Stufe g) des Verfahrens ein Herstellungsschritt ist, mit der weiteren Massgabe, dass immer ein Transportschritt von Stufe g) des Verfahrens auf einen Herstellungsschritt von Stufe g) des Verfahrens folgt, und mit der weiteren Massgabe, dass der letzte Herstellungsschritt von Stufe g) des Verfahrens, welcher der (n minus 1)-te der während der Herstellung der chemischen Verbindung an der festen Phase ablaufenden Herstellungsschritte ist, derjenige Herstellungsschritt ist, welcher dem Herstellungsschritt der Abspaltung der chemischen Verbindung von der festen Phase unmittelbar vorausgeht, h) anschliessend in der letzten Reaktionskammer der Herstellungsschritt der Abspaltung der chemischen Verbindung von der festen Phase durchgeführt wird, i) sodann die chemische Verbindung aus der letzten Reaktionskammer isoliert wird und j) gewünschtenfalls anschliessend eine so erhältliche chemische Verbindung in eine andere chemische Verbindung überführt, eine so erhältliche chemische Verbindung in Salzform in die freie Form oder in eine andere Salzform überführt, eine so erhältliche chemische Verbindung in freier Form in eine Salzform überführt und / oder eine so erhältliche chemische Verbindung in Form eines Gemisches von Isomeren in ein spezielles Isomerengemisch oder in ein reines Isomer aufgetrennt wird.

2. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Linker auf dem Band selbst befestigt sind.

3. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sich die Linker auf Polymer-Kügelchen (Beads) befinden, die auf dem Band befestigt sind.

4. Verfahren gemäss Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymer-Kügelchen (Beads) auf dem Band dicht gepackt nebeneinander angeordnet sind.

5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass das Band aus einer Polymerfolie besteht.

6. Verfahren gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymer-Kügelchen (Beads) und die Polymeifolie aus demselben Polymer bestehen.

7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Band auf einer Seite Linker trägt.

8. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Band auf beiden Seiten Linker trägt.

9. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass ein Herstellungsschritt von Stufe c), Stufe e) oder Stufe g) des Verfahrens ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Vorbereitungsschritt, einem Kupplungsschritt, einem Aufarbeitungsschritt und einem Reinigungsschritt.

10. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass eine Reaktionskammer ein oder mehr als ein Agens enthält, das ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Lösemittel, einem Reagens und einem Synthesehilfsstoff.

11. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehr als ein Herstellungsschritt in einer Reaktionskammer unter Rühren durchgeführt wird.

12. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehr als ein Herstellungsschritt unter Mikrowelleneinwirkung durchgeführt wird.

13. Verfahren gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass ein oder mehr als ein Hersteliungsschritt ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem Vorbereitungsschritt von Stufe c), Stufe e) oder Stufe g) des Verfahrens, einem Kupplungsschritt von Stufe c), Stufe e) oder Stufe g) des Verfahrens und dem Abspaltungsschritt von Stufe h) des Verfahrens.

14. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, dass der Herstellungsschritt von Stufe c) des Verfahrens der Kupplungsschritt eines Reagens an den Linker ist.

15. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, dass in zwei oder mehr als zwei verschiedenen Reaktionskammern die in diesen Reaktionskammern durchzuführenden Herstellungsschritte gleichzeitig durchgeführt werden.

16. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass in allen n verschiedenen Reaktionskammern die in diesen Reaktionskammern durchzuführenden Herstellungsschritte gleichzeitig durchgeführt werden.

17. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass die chemische Verbindung eine peptidische Verbindung ist.

18. Verfahren gemäss Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, dass die peptidische Verbindung ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einem gegebenenfalls substituierten Peptid, einem gegebenenfalls substituierten Peptidderivat, einem gegebenenfalls substituierten Peptidmimetikum und einem gegebenenfalls substituierten Protein.

19. Verfahren gemäss Anspruch 17 oder Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass die peptidische Verbindung ein Peptid ist.

20. Vorrichtung für die Durchführung eines Verfahrens wie in den Ansprüchen 1 bis 19 definiert zur Herstellung einer chemischen Verbindung an der festen Phase, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung eine feste Phase, deren Grundstruktur ein Band mit Linkern für eine chemische Reaktion ist, n Reaktionskammern, wobei n die Gesamtzahl der während der Herstellung der chemischen Verbindung an der festen Phase ablaufenden Herstellungsschritte ist, und ein Mittel für den Transport der festen Phase durch die n Reaktionskammern enthält.

21. Vorrichtung gemäss Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich ein Mittel enthält, das es ermöglicht, einen oder mehr als einen Herstellungsschritt unter Rühren durchzuführen.

22. Vorrichtung gemäss Anspruch 20 oder Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich ein Mittel enthält, das es ermöglicht, einen oder mehr als einen Herstellungsschritt unter Mikrowelleneinwirkung durchzuführen.

23. Feste Phase wie in den Ansprüchen 1 bis 8 definiert.

24. Feste Phase wie in Anspruch 23 definiert zur Verwendung in einem Verfahren wie in den Ansprüchen 1 bis 19 definiert oder in einer Vorrichtung wie in den Ansprüchen 20 bis 22 definiert.

25. Verwendung einer Vorrichtung wie in den Ansprüchen 20 bis 22 definiert für die Durchführung eines Verfahrens wie in den Ansprüchen 1 bis 19 definiert.

26. Verwendung einer festen Phase wie in Anspruch 23 oder Anspruch 24 definiert in einem Verfahren wie in den Ansprüchen 1 bis 19 definiert oder in einer Vorrichtung wie in den Ansprüchen 20 bis 22 definiert.