CH693877A8 - Ein Verfahren zur Herstellung von Camptothecinderivaten. - Google Patents

Ein Verfahren zur Herstellung von Camptothecinderivaten. Download PDF

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CH693877A8 CH00031/00A CH312000A CH693877A8 CH 693877 A8 CH693877 A8 CH 693877A8 CH 00031/00 A CH00031/00 A CH 00031/00A CH 312000 A CH312000 A CH 312000A CH 693877 A8 CH693877 A8 CH 693877A8
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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

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Beschreibung
Hintergrund
Diese Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Camptothecinderivates, welches durch die folgende allgemeine Formel 1 dargestellt ist, oder eines seiner pharmazeutisch akzeptablen Salze.
worin Y und Z gleich oder verschieden sind und jedes für ein Wasserstoffatom, eine C^-Cg Alkylgrup-pe, eine CrC3 Hydroxyalkylgruppe oder eine allgemeine Aminschutzgruppe wie Benzyloxycarbonyl, Benzyl etc. steht; Ri ist ein Wasserstoffatom, eine C^-Cg Alkylgruppe oder eine Hydroxygruppe; R2 und R3 sind gleich oder verschieden und jedes steht für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe oder sie können miteinander verbunden sein und eine cyklische Komponente, welche eine Methylendioxy-oder eine Ethylendioxygruppe ist, bilden; R4 ist ein Wasserstoffatom oder eine C1~C6 Alkylgruppe; und R5 ist Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Brom, lod oder Amin.
Stand der Technik
Seit der ersten Isolation von Camptothecin aus dem Holz und der Rinde von Campthoteca acuminata durch Wall und Mitarbeiter [M.E. Wall et al., J. Am. Chem. Soc, 88, 3888 (1966], hat es viele Verfahren zur Synthese von Camptothecin gegeben. Die Entwicklung von Camptothecin als wirksames antineo-plastisches Mittel war jedoch wegen seiner hohen Toxizität in dem klinischen Versuch von 1970 nicht erfolgreich. Danach berichteten Liu et al. 1985, dass Camptothecin einen spezifischen Wirkmechanismus zur Hemmung der Topoisomerase I hatte. Daher hat sich ein beträchtliches Interesse auf diese Verbindung konzentriert.
Kürzlich wurden verschiedene Studien zur Entwicklung von Camptothecinderivaten vorgeschlagen, um die Toxizität von Camptothecin zu reduzieren und seine antineoplastische Aktivitäten zu verstärken. Unter diesen verwandten Studien zeigte der klinische Versuch von CPT-11 (Irinotecan), welches durch Yakurt-Honsha Co. aus Japan 1986 synthetisiert wurde, dass es hervorragende antineoplastische Aktivitäten bei geringerer Toxizität aufweist (japanische Patentveröffentlichung No. 64-61 482) und gefolgt von anderen pharmazeutischen Unternehmen wie Smithkline Beecham (Topotecan) und Glaxo (MDO-Camp-tothecin und 9-aminocamptothecin). Von diesen sind CP-11 und Topotecan auf dem Markt.
Andererseits haben die vorliegenden Erfinder von 7-Aminoethylcamptothecinderivaten, welche starke Antitumoraktivitâten, schwache Toxizität und einen breiten Sicherheitsbereich haben und einem Herstellverfahren davon durch Totalsynthese in der koreanischen Patentanmeldung No. 95-269 und 96-248 berichtet.
Die obige Erfindung produziert Camptothecinderivate, die eine starke Antitumoraktivitat haben. Das Herstellverfahren ist jedoch sehr komplex, da eine Totalsynthese vorgenommen wurde und da die verwendete Zwischenverbindung neu ist. Infolgedessen gab es eine grosse Nachfrage nach der Entwicklung eines einfachen und geeigneten Herstellverfahrens von Camptothecinderivaten für die Grossproduktion.
Entsprechend haben die Erfinder et. al. ein geeignetes Verfahren, durch welches Camptothecinderivate mit ausgezeichneten Aktivitäten aus einer Verbindung mit der allgemeinen Formel 2 wie (S)-7-me-thylcamptothecin [S. Sawada et al., Chem. Pharm. Bull., 39 (1991) 2574-2580] hergestellt werden können, studiert. Daher wurde die vorliegende Erfindung vervollständigt.
Darstellung der Erfindung
Ein Verfahren zur Herstellung eines Camptothecinderivates oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon ist hier im Folgenden in grösseren Details gemäss der Ausführung dieser Erfindung beschrieben.
Y /Z
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CH 693 877 A5
Das Verfahren zur Herstellung eines Camptothecinderivates oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes davon gemäss der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der allgemeinen Formel 1 durch Mannich Reaktion herzustellen, das heisst, eine Verbindung der allgemeinen Formel 2 wird mit einem Amin oder einem seiner Salze und mit einer Formalaldehydquelle in Anwesenheit einer Säure zur Re-5 aktion gebracht (Schema 1).
N
worin
Y und Z gleich oder verschieden sind und jedes für ein Wasserstoffatom, eine C^Cg Alkylgruppe, eine Ci~C3 Hydroxyalkylgruppe oder eine allgemeine Aminschutzgruppe wie Benzyloxycarbonyl, Benzyl etc. 25 steht; Ri ist ein Wasserstoffatom, eine C1~C6 Alkylgruppe oder eine Hydroxygruppe; R2 und R3 sind gleich oder verschieden und jedes steht für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe oder sie können miteinander verbunden sein und eine cyklische Komponente, welche eine Methylendioxy- oder eine Ethylendioxygruppe ist, bilden; R4 ist ein Wasserstoffatom oder eine C^Cg Alkylgruppe; und R5 ist Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Brom, lod oder Amin. Bevorzugt stehen Rt fia, R3, R4, R5 und Y 30 für Wasserstoffatome und Z ist Isopropyl.
Beispiele dieser Formaldehydquelle umfassen Formalinlösungen, Paraformaldehyd, Trioxan, Dimethyl-sulfoxid etc.
Beispiele dieses Amins umfassen primäre und sekundäre Amine wie Methylamin, Ethylamin, Propyl-amin, Isopropylamin, Butylamin, Pentylamin, Hexylamin, Benzylamin, Isopropylbenzylamin, Dimethyl-35 amin, Diethylamin, Benzyloxycarbonylamin, Hydroxymethylamin, Hydroxyethylamin, Hydroxypropylamin und Ähnliche.
In dieser Reaktion umfassen Beispiele eines Reaktionssolvens Wasser, Methanol, Ethanol, Dioxan, Essigsäure, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid und Ähnliche. Beispiele dieser Säure umfassen Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluorme-40 thansulfonsäure, Bortrifluorid, Zinnchlorid und Ähnliche. Und die Reaktionstemperatur ist 20-150°.
Gemäss der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutisch akzeptable Salze einer Verbindung, die durch die allgemeine Formel 1 dargestellt wird, anorganische Säuresalze wie Hydrochlorid, Sulfate, Phosphate etc. oder organische Säuresalze wie p-Toluolsulfonat, Acetat, Methansulfonat, Trifluorme-thansulfonat etc.
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Bester Weg zur Ausführung der Erfindung
Die Erfindung ist in grösseren Einzelheiten durch die folgenden Beispiele erklärt, aber die Ansprüche sind nicht auf diese Beispiele beschränkt.
50
Beispiel 1 : (S)-7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl] camptothecinhydrochlorid
(S)-7-Methylcamptothecin (8 g, 0.0221 mol), Isoproyplamin (3.91 g, 0.0662 mol) und c-HCI (6.93 g, 0.0684 mol) wurden zu Dimethylsulfoxid (80 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde bei 140°C für 55 eine Stunde gerührt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt. Das Reaktionslösungsmittel wurde durch Destillation unter Unterdruck entfernt und der so erhaltene Rückstand wurde durch Blitz-Säulenchroma-tographie mit (Methylenchlorid:Methanol=10:1) gereinigt, um das gewünschte Produkt (6.75 g, 65%) zu ergeben.
1H NMR (DMSO-d6, 400MHZ) 5: 9.29 (brs, 1H), 8.39 (d, 1H, J=8.3 Hz), 8.13 (d, 1H, J=8.3Hz), 7.83 (t, 60 1H, J=7.1Hz), 7.72 (t, 1H, J=7.1Hz), 7.29 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.20-3.14 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J=6.4Hz), 0.87 (t, 3H, J=8.0Hz)
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Beispiel 2: (S)-7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl camptothecinhydrochlorid
(S)-7-Methylcamptothecin (8 g, 0.221 mol) und Isopropylamin (3.91 g, 0.0662 mol) wurden in dieser Reihenfolge zu einer Mischungslösung von Formalin (37%, 9.73 ml, 0.12 mol) und c-HCI (6.93 ml, 5 0.0684 mol) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rückfluss für 12 Stunden gerührt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt. Das Reaktionslösungsmittel wurde durch Unterdruckdestillation entfernt und der Rückstand, der so erhalten wurde, wurde durch eine Blitz-Säulenchromatographie mit (Methylenchloride: Methanol=10:1) gereinigt, um das gewünschte Produkt als blassgelben Feststoff zu ergeben (6.23 g, 60%). Die Analysedaten des Produkts sind die gleichen wie in Beispiel 1.
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Beispiel 3: (S)-7-[2-(N-lsopropylamin)ethyl camptothecinhydrochlorid
(S)-7-Methylcamptothecin (8 g, 0.0221 mol), Isopropylamin (3.91 g, 0.062 mol) und Paraformaldehyd (5 g) wurden in dieser Reihenfolge zu einer Mischungslösung von Ethanol (30 ml), Wasser (30 ml) und 15 c-HCI (6.93 ml, 0.0684 mol) gegeben. Dann wurde die Reaktionsmischung unter Rückfluss für 20 Stunden gerührt und dann auf Zimmertemperatur gekühlt. Das Reaktionslösungsmittel wurde durch Unterdruckdestillation entfernt und der Rückstand, der so erhalten wurde, wurde durch eine Blitz-Säulenchro-matographie mit (Methylenchloride: Methanol=10:1) gereinigt, um das gewünschte Produkt als blassgelben Feststoff zu ergeben (6.35 g, 61.1%). Die Analysedaten des Produkts sind die gleichen wie in 20 Beispiel 1.
Beispiel 4: (S)-7-[2-(N-Propylamino)ethyl camptothecinhydrochlorid
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde verwendet für Propylamin (496 mg, 0.0084 mol) und 25 (S)-7-Methylcamptothecin (1.005 g, 0.0028 mol), um das gewünschte Produkt als blassgelben Feststoff zu ergeben (677 mg, 52%).
1H NMR (DMSO-d6) 8: 9.26 (brs, 1H), 8.43-7.7 (m, 4H), 7.3 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.64-3.37 (m, 2H), 3.2.-3.11 (m, 4H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.27-1.11 (m, 8H), 0.88 (t, 3H, J=7.2Hz), 0.81 (t, 3H, J=7.3Hz)
30
Beispiel 5: (S)-7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-10,11-methylendioxycamptothecinhydrochlorid
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde verwendet für (S)-7-Methyl-10,11-methylendioxycamp-tothecin (1 g, 0.0248 mol) und Isopropylamin (440 mg, 0.00744 mol), um das gewünschte Produkt 35 (540 g, 48%) als blassgelber Feststoff zu ergeben.
^ NMR (DMS0-d6) 5: 9.21 (brs, 1H), 7.6 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 5.4 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.64-3.60 (m, 2H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.19-3.10 (m, 2H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J=7.1Hz), 0.88 (t, 3H, J=7.2Hz)
40 Beispiel 6: (S)-7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-10,11-methylendioxycamptothecinhydrochlorid
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wurde verwendet für (S)-7-Methyl-10,11-methylendioxy-camp-tothecin (1 g, 0.0248 mol) und Isopropylamin (440 mg, 0.00744 mol), um das gewünschte Produkt (600 mg, 53%) als blassgelben Feststoff zu ergeben. Die Analysedaten des Produkts sind die gleichen wie in 45 Beispiel 5.
Beispiel 7: (S)-7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-10,11-methylendioxycamptothecinhydrochlorid
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wurde verwendet für (S)-7-Methyl-10,11-methylendioxy-camp-50 tothecin (1 g, 0.0248 mol) und Isopropylamin (440 mg, 0.00744 mol), um das gewünschte Produkt (565 mg, 51%) als blassgelben Feststoff zu ergeben. Die Analysedaten des Produkts sind die gleichen wie in Beispiel 5.
Beispiel 8: (S)-7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]-10,11-ethylendioxycamptothecinhydrochlorid
55
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde verwendet für (S)-7-Methyl-10,11-ethylendiqxycampto-thecin (1 g, 0.0239 mol) und Isopropylamin (440 mg, 0.00744 mol), um das gewünschte Produkt (703 mg, 56%) als blassgelben Feststoff zu ergeben.
^H NMR (DMSO-d6) 5: 9.20 (brs, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.4 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.31 (m, 2H), 5.8 (m, 60 2H), 5.4 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.61-3.3 (m, 2H), 3.17-3.11 (m, 3H), 1.9&-1.84 (m, 2H), 1.27 (d, 6H, J=7.5Hz), 0.92 (t, 3H, J=6.8Hz).
Beispiel 9: (S)-7-[2-(N-lsopropyl-amino)ethyl]-10,11-ethylendioxycamptothecinhydrochlorid 65 Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 2 wurde verwendet für (S)-7-Methyl-10,11-ethylendioxycampto-
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thecin (1 g, 0.0239 mol) und Isopropylamin (440 mg, 0.00744 mol), um das gewünschte Produkt (579 mg, 46%) als blassgelben Feststoff zu ergeben. Die Analysedaten des Produkts sind die gleichen wie in Beispiel 8.
Beispiel 10: (S)-7-[2-(N-lsopropyl-amino)ethyl]-10,11-ethylendioxycamptothecinhydrochlorid
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wurde verwendet für (S)-7-Methyl-10,11-ethylendioxycampto-thecin (1 g, 0.0229 mol) und Isopropylamin (440 mg, 0.00744 mol), um das gewünschte Produkt (668 g, 53%) als blassgelber Feststoff zu ergeben. Die Analysedaten des Produkts sind die gleichen wie in Beispiel 8.
Beispiel 11 : (S)-7-[2-(N-Propylamino)ethyl]-10,11 -methylendioxycamptothecinhydrochlorid
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde verwendet für (S)-7-Methyl-10,11-methylendioxycamp-tothecin (1 g, 0.0248 mol) und Isopropylamin (440 mg, 0.00744 mol), um das gewünschte Produkt (466 mg, 42%) als blassgelben Feststoff zu ergeben.
1H NMR (DMSO-dg) 5: 7.6 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.4 (s, 2H), 5.29 (s, 2H), 3.56-3.31 (m, 2H), 3.18-3.03 (m, 4H), 1.91-1.81 (m, 2H), 1.29-1.04 (m, 8H), 0.87 (t, 3H, J=6.8Hz), 0.74 (t, 3H, J=7.1Hz).
Beispiel 12: (S)-7-[2-(N-Propylamino)ethyl]-10,11-ethylendioxycamptothecinhydrochlorid
Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wurde verwendet für (S)-7-Methyl-10,11-ethylendioxycampto-thecin (1 g, 0.0229 mol) und Isopropylamin (440 mg, 0.00744mol), um das gewünschte Produkt (575 mg, 46%) als blassgelben Feststoff zu ergeben.
1H NMR (DMSO-d5) 8: 7.6 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.26 (s, 2H), 5.81 (s, 2H), 5.41 (s, 2H), 5.28 (s, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 3.16-3.01 (m, 4H), 1.93-1.79 (m, 2H), 1.28-1.02 (m, 8H), 0.88 (t, 3H, J=7.1Hz), 0.78 (t, 3H, J=7.1Hz).
Beispiel 13: (S)-7-[2-(N-lsopropylbenzylamino)ethyl]camptothecinhydrochlorid
(S)-7-Methylcamptothecin (8 g, 0.221 mol), Isopropylbenzylamin (9.88 g, 0.0662 mol) und c-HCI (6.93 ml, 0.0684 mol) wurden zu Dimethylsulfoxid (80 ml) gegeben. Dann wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 verwendet, um das gewünschte Produkt (9.27 g, 75%) als blassgelben Feststoff zu ergeben.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHZ) 5: 8.38 (d, 1H, J=8.5Hz), 8.13 (d, 1H, J=8.5Hz), 7.86 (dd, 1H, J=8.5, 8.0Hz), 7.74 (dd, 1H, J=8.5, 8.0Hz), 7.52-7.31 (m, 5H), 7.29 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.35 (s, 2H), 3.66-3.59 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.45-3.34 (m, 1H), 3.21-3.16 (m, 2H), 1.92-1.82 (m, 2H), 1.26 (d, 6H, J=6.4Hz), 0.88 (t, 3H, J=8.0Hz)
Beispiel 14: (S)-7-[2-(N-lsopropylamino)ethyl]camptothecinhydrochlorid
Pd-C (10%, 500 mg), 4.4% Ameisensäure (10 ml) und Methanol (100 ml) wurden zu (S)-7-[2-(N-iso-propylbenzylamino)ethyl]camptothecinhydrochlorid (5 g, 0.0089 mol) gegeben und die Reaktionsmischung wurde für 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionslösung filtriert und das Filtrat, das so erhalten wurde, wurde bei Unterdruck destilliert. Der so erhaltene Rückstand wurde durch Blitz-Säulenchromatographie (Methylenchlorid:Methanol =10:1) gereinigt, um das gewünschte Produkt (3.6 g, 86%) als blassgelben Feststoff zu ergeben. Die Analysedaten des Produkts sind die gleichen wie in Beispiel 1.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Camptothecinderivaten oder deren pharmazeutisch akzeptablen Salze. Speziell, 7-substituierte Camptothecinderivate, welche eine hervorragende antineoplastische Akitvität haben, können mit diesem Verfahren einfach und ökonomisch hergestellt werden.

Claims (5)

Patentansprüche
1. Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung, die durch die allgemeine Formel 1 dargestellt ist oder eines ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze, wobei dieses Verfahren den Schritt, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel 2 mit einem Amin oder einem seiner Salze und mit einer Formaldehydquelle bei Anwesenheit einer Säure zur Reaktion gebracht wird, umfasst:
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Ri CH-,
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worin Y und Z gleich oder verschieden sind und jedes für ein Wasserstoffatom, eine G|~C6 Alkylgruppe, eine C1-C3 Hydroxyalkylgruppe oder eine allgemeine Aminschutzgruppe wie Benzyloxycarbonyl, Benzyl etc. steht; Ri ist ein Wasserstoffatom, eine Ci~C6 Alkylgruppe oder eine Hydroxygruppe; R2 und R3 sind gleich oder verschieden und jedes steht für ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe oder sie können miteinander verbunden sein und eine cyklische Komponente, welche eine Methylendioxy-oder eine Ethylendioxygruppe ist, bilden; R4 ist ein Wasserstoffatom oder eine C1~C6 Alkylgruppe; und R5 ist Wasserstoff, Hydroxyl, Fluor, Chlor, Brom, lod oder Amin.
2. Ein Verfahren gemäss Anspruch 1, worin R1t R2, R3, R4, R5 und Y gleich sind und jeder für ein Wasserstoffatom steht; und Z ist Isopropyl.
3. Ein Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, worin die Formaldehydquelle Formalinlösung, Paraform-aldehyd, Trioxan oder Dimethylsulfoxid ist.
4. Ein Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, worin das Amin Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Isopropylamin, Butylamin, Pentylamin, Hexylamin, Benzylamin, Isopropylbenzylamin, Dimethylamin, Di-ethylamin, Benzyloxycarbonylamin, Hydroxymethylamin, Hydroxyethylamin oder Hydroxypropylamin ist.
5. Ein Verfahren gemäss Anspruch 1 oder 2, worin ein Reaktionslösungsmittel Wasser, Methanol, Ethanol, Dioxan, Essigsäure, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid ist; die Säure Salzsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Phosphorsäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure, Trifluormethansulfonsäu-re, Bortrifluorid oder Zinnchlorid ist; und die Reaktionstemperatur 20~150°C ist.
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CH00031/00A 1997-07-09 1998-07-08 Ein Verfahren zur Herstellung von Camptothecinderivaten. CH693877A8 (de)

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