CH675581A5 - - Google Patents
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- CH675581A5 CH675581A5 CH3117/86A CH311786A CH675581A5 CH 675581 A5 CH675581 A5 CH 675581A5 CH 3117/86 A CH3117/86 A CH 3117/86A CH 311786 A CH311786 A CH 311786A CH 675581 A5 CH675581 A5 CH 675581A5
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- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Abstract
Crystalline sulfuric, di-nitric, mono-hydrochloric, di-hydrochloric, and di- and sesqui-orthosphosphoric acid addition salts of 7-[ alpha -(2-aminothiazol-4-yl)- alpha -(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidino)- methyl]-3-cephem-4-carboxylate are stable even at elevated temperatures. The crystalline sulfuric acid addition salt is made by forming an admixture of (a) at least one molar equivalent of sulfuric acid with (b) zwitterion in an amount so as to be present in the admixture at a concentration of greater than 25 milligrams/ml, causing crystallization, separating the crystals, washing and drying. The crystalline monohydrochloride, dihydrochloride, and orthophosphate salts are prepared by dissolving the zwitterion in the appropriate amount of acid, causing crystallization by adding acetone and isolating the crystals. Physical admixtures of the salts with certain bases in proportions to give a pH ranging from about 3.5 to about 7 on dilution with water provide injectable compositions on dilution.
Description
Die Erfindung betrifft Cephalosporinsalze und diese enthaltende, injizierbare Mittel. Die Erfindung betrifft insbesondere temperaturstabile semi-synthetische Cephalosporinsalze, die Herstellung dieser Salze und diese Salze enthaltende Gemische.
In der US-PS 4 406 899 (Aburaki et al.) ist die Zwitterionenform von 7-[ alpha -(2-Aminothiazol-4-yl)- alpha -(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat beschrieben. Dort sind auch entsprechende Säureadditionssalze erwähnt, die in injizierbaren Mitteln in der Zwitterionenform vorliegen. Es wird ausgeführt, dass die Zwitterionenform ein breiteres Wirkungsspektrum besitzt als Ceftazidim und Cefotaxim.
Jedoch sind die dort beschriebenen Cephalosporine in Form der injizierbaren Mittel nur einige Stunden stabil. Das Zwitterion ist selbst als Trockenpulver bei Raumtemperatur instabil und verliert 30% oder mehr seiner Aktivität bei 1-wöchiger Lagerung bei erhöhter Temperatur (z.B. 45 DEG C und darüber). Daher ist es erforderlich, eine speziell isolierte Verpackung einzusetzen und/oder zu kühlen. Dieses Präparat besitzt somit, verglichen mit Ceftazidim und Cefotaxim Nachteile bezüglich der Lagerung und der Verpackung.
Obwohl im oben genannten US-Patent Säureadditionssalze erwähnt sind, ist in dieser Patentschrift jedoch nicht ausgeführt, wie diese Salze hergestellt werden, und welche von ihnen - falls überhaupt - in Trockenpulverform über eine gute Stabilität verfügen. Kessler et al., "Comparison of a New Cephalosporin, BMY 28142, with Other Broad-Spectrum beta -Lactam Antibiotics", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Band 27, Nr. 2, Seiten 207-216, Februar 1985, erwähnen das Sulfatsalz, geben jedoch nicht an, wie dieses Salz erhalten werden kann oder dass dieses Salz bei Raumtemperatur stabil ist und als Trockenpulver über eine gute Stabilität selbst bei erhöhter Temperatur verfügt.
Es wurde nun gefunden, dass bestimmte kristalline Säureadditionssalze von 7-[ alpha -Aminothiazol-4-yl)- alpha -(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat als Trockenpulver über eine ausgezeichnete Stabilität bei Raumtemperatur verfügen und verglichen mit der Zwitterionenform bei erhöhter Temperatur stabiler sind. Als "Trockenpulver" wird ein solches bezeichnet, dessen Feuchtigkeitsgehalt geringer als 5 Gew.-% ist.
Diese Säureadditionssalze sind kristalline Salze von 7-[ alpha -(2-Aminothiazol-4-yl)- alpha -(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwefelsäure-, Di-Salpetersäure-, Mono-Chlorwasserstoffsäure- und Di-Chlorwasserstoffsäure-Additionssalzen und Orthophosphor-Additionssalzen (1,5-2 Mol Orthophosphorsäure pro Mol Salz; dies entspricht beispielsweise einem Bereich von den Sesqui- bis zu den Di-Orthophosphorsäuresalzen). Erfindungsgemäss sind auch die Solvate dieser Salze umfasst. Der Ausdruck "kristallin" bringt zum Ausdruck, dass die Moleküle zumindest teilweise in charakteristischer Weise angeordnet sind.
Während die erfindungsgemäss hergestellten Schwefelsäure-, Di-Salpetersäure-, Di-Chlorwasserstoffsäure- und Orthophosphorsäure-Additionssalze deutlich kristalline Form besitzen (nachgewiesen durch Doppelbrechung unter einem polarisierenden Mikroskop), wobei die Moleküle genau ausgerichtet sind, besitzen die erfindungsgemäss hergestellten Mono-Chlorwasserstoffsäure-Additionssalze nur eine gewisse Gleichmässigkeit in der Anordnung ihrer Moleküle (dies zeigt sich an einer nur geringen Doppelbrechung unter dem polarisierenden Mikroskop) und somit keine präzis festgelegte Anordnung, so dass sie als "schwach"-kristallin bezeichnet werden müssen. Der hier benutzte Ausdruck "kristallin" umfasst somit nicht nur die deutlich kristallinen Salze, sondern auch das "schwach"-kristallin auftretende Mono-Chlorwasserstoffsäure-Additionssalz.
Die hier beschriebenen Säureadditionssalze setzen, wenn sie zu wässrigen, injizierbaren Mitteln verarbeitet werden, das Zwitterion in der Lösung frei. Dieses Zwitterion besitzt die folgende Struktur:
EMI4.1
Die Breitbandwirkung dieses Zwitterions und somit der aus den hier beschriebenen Salzen hergestellten wässrigen Mitteln gegenüber verschiedenen Organismen geht aus den Daten der US-PS 4 406 899 (Aburaki et al.) hervor.
Die aus den hier beschriebenen Säureadditionsalzen erhaltenen wässrigen Mittel, die dadurch hergestellt werden, dass man lediglich steriles Wasser zugibt, stellen saure Lösungen dar, die nach intravenöser Verabreichung an Kaninchen eine nicht zu akzeptierende Reizung hervorrufen. Nach intramuskulärer Verabreichung dieser Lösungen an Kaninchen stellt man eine nicht zu akzeptierende Schmerzreaktion fest. Die Löslichkeiten der Schwefelsäure- und Disalpetersäureadditionssalze sind geringer und für typische injizierbare Mittel unzureichend.
Es wurde nun gefunden, dass diese unerwünschten Nachteile dadurch überwunden werden können, in dem man die hier beschriebenen Salze in Form eines physikalischen Gemisches (es handelt sich um eine Mischung von Feststoffen) mit einer pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen organischen oder anorganischen Base in solchen Anteilen einsetzt, dass nach Verdünnen mit Wasser bis zu einer injizierbaren Konzentration ein pH-Wert von 3,5 bis 7 erzielt wird. Dabei wird normalerweise eine Zwitterionenaktivität von 1 mg/ml bis 400 mg/ml, üblicherweise 250 mg/ml (bestimmt mittels high performance liquid chromatography, HPLC) erzielt.
Ein erfindungsgemäss bevorzugtes Salz ist das kristalline Schwefelsäureadditionssalz. Es ist aufgrund seiner geringen Löslichkeit in Wasser (25 mg/ml) bevorzugt, so dass dieses Salz beim Kristallisieren aus einem wässrigen Medium in hoher Ausbeute erhalten werden kann.
Das kristalline Schwefelsäureadditionssalz stellt man nach einem Verfahren her, wobei man
(a) eine wässrige Mischung herstellt aus
(i) mindestens 1 Moläquivalent Schwefelsäure und
(ii) aus einer solchen Menge des Zwitterions, dass es in der Mischung in einer Konzentration grösser als 25 mg/ml vorliegt,
(b) das Schwefelsäureadditionssalz kristallisiert und
(c) das kristalline Schwefelsäureadditionssalz isoliert.
Die hier beschriebenen kristallinen Salze (im folgenden als erfindungsgemässe Salze bezeichnet) sind bei Raumtemperatur ausgezeichnet stabil. Ihr Wirksamkeitsverlust (bestimmt mittels HPLC) nach 1-monatiger Lagerung bei Raumtemperatur beträgt weniger als 1%. Diese Salze sind auch bei erhöhten Temperaturen ausgezeichnet stabil; ihr Wirksamkeitsverlust (bestimmt mittels HPLC) nach 1-monatiger Lagerung bei 45-56 DEG C beträgt weniger als 15%.
Das Schwefelsäureadditionssalz ist bevorzugt. Der Wirksamkeitsverlust dieses Salzes beträgt nach 1-monatiger Lagerung bei 45-56 DEG C weniger als 10%. Sehr bedeutsam ist, dass dieses Salz über eine geringe Löslichkeit in Wasser verfügt, i.e. etwa 25 mg/ml. Die Verluste beim Kristallisieren dieses Salzes aus Wasser sind daher sehr gering.
Auch das hier beschriebene Di-Salpetersäureadditionssalz verfügt über eine niedrige Löslichkeit in Wasser, i.e. etwa 60 mg/ml. Somit sind auch bei diesem Salz die Verluste beim Kristallisieren aus Wasser gering.
Die Löslichkeiten der Monochlorwasserstoff-, Dichlorwasserstoff und Sesqui- oder Diorthophosphorsäure-Additionssalze sind grösser als 200 mg/ml. Diese Salze kristallisiert man daher nicht aus Wasser, sondern vorzugsweise aus organischen Lösungsmitteln, um gute Ausbeute zu erzielen.
Wie bereits oben ausgeführt, stellt man das Schwefelsäureadditionssalz nach einem Verfahren her, bei dem man
(a) eine Mischung aus
(i) mindestens 1 Moläquivalent Schwefelsäure und
(ii) dem Zwitterion herstellt, das man in einer solchen Menge einsetzt, dass es in der Mischung in einer Konzentration grösser als 25 mg/ml vorliegt, und
(b) kristallisiert und
(c) das kristalline Schwefelsäureadditionssalz isoliert.
Vorzugsweise setzt man das Zwitterion in der Stufe (a) in einer solchen Menge ein, dass es in der Mischung in einer Konzentration von 100 mg/ml bis 200 mg/ml vorliegt. Die Stufe (b) führt man vorzugsweise in einem wässrigen Medium durch, das kein organisches Lösungsmittel enthält. Üblicherweise setzt man nicht mehr als 2 Moläquivalente Schwefelsäure in Stufe (a) ein. Das Zwitterion setzt man normalerweise in Stufe (a) in einer solchen Menge ein, dass es in der Mischung in einer Konzentration von weniger als 500 mg/ml vorliegt.
Die Stufe (a) führt man durch, indem man entweder das feste Zwitterion zu einer Schwefelsäurelösung (z.B. 1N H2SO4) unter heftigem Rühren unter Bildung einer Lösung zugibt. In alternativer Weise kann man die Stufe (a) durchführen, indem man das feste Zwitterion in Wasser löst und langsam unter Rühren Schwefelsäure zugibt, wobei man eine Lösung erhält.
Die Stufe (b) führt man durch, indem man die Kristallisation induziert, beispielsweise durch Animpfen. Dann schlämmt man auf, vorzugsweise 15 min bis 2 h. Diese Kristallisationsstufe führt man vorzugsweise in einem wässrigen Medium durch, das kein organisches Lösungsmittel aufweist. In diesem Fall ist die erzielte Reinheit normalerweise höher als 98%. Obgleich die Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Aceton, die Kristallisation fördert und die Ausbeute erhöht, indem die Löslichkeit des gebildeten Schwefelsäureadditionssalzes im Kristallisationsmedium herabgesetzt wird, kann dadurch auch die Präzipitation von Verunreinigungen begünstigt werden, was sich in einer verminderten Reinheit niederschlägt.
Setzt man das Zwitterion in der Stufe (a) in einer so grossen Menge ein, dass es in der Mischung in einer Menge von weniger als 25 mg/ml vorliegt, dann muss man ein organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, dem Kristallisationsmedium einverleiben, um annehmbare Ausbeuten zu erzie len. Setzt man Aceton ein, dann verwendet man dieses in Mengen von etwa 0,5-10 Volumenteilen/Volumenteil an wässrigem Kristallisationsmedium.
Die Stufe (c) führt man durch, indem man die Kristalle vom Kristallisationsmedium abtrennt, vorzugsweise mittels Vakuumfiltration. Anschliessend wäscht man die Kristalle, beispielsweise mit Aceton/Wasser und dann mit Aceton alleine oder mit 0,1N Schwefelsäure (z.B.1/10 Volumen) und dann mit Aceton (z.B. 1/4 Volumen).
Dann trocknet man, beispielsweise durch Trocknen im Vakuum bei 30-50 DEG C während eines Zeitraums von 4-20 h.
Das hier beschriebene Verfahren zur Herstellung des Schwefelsäureadditionssalzes führt aufgrund der begrenzten Löslichkeit des Schwefelsäureadditionssalzes, verglichen mit der Zwitterionenform, zu einer Reinigung der Zwitterionenform. Dieses Verfahren kann somit dazu eingesetzt werden, das Zwitterion zu reinigen, ohne es als Feststoff zu isolieren. Soll aus dem gebildeten Schwefelsäureadditionssalz ein im wesentlichen reines Zwitterion (freie Base) gewonnen werden, dann kann man dies dadurch erreichen, dass man das Salz in Wasser löst, Ba(OH)2.8H2O in einer Menge von 90-100% der Theorie bei einem pH-Wert von weniger als 6,5 zur Ausfällung von BaSO4 zugibt, das BaSO4 abfiltriert und das Filtrat gewinnt, indem das Zwitterion gelöst ist, und es als Lösung verwendet oder das feste Zwitterion (freie Base) daraus durch Lyophilisieren isoliert.
Es ist auch möglich, Aceton hinzuzugeben, um das amorphe Zwitterion auszufällen. Anschliessend isoliert man das Zwitterion als Feststoff mittels Vakuumfiltration, wäscht z.B. mit Aceton und trocknet im Vakuum. In alternativer Weise kann man das Schwefelsäureadditionssalz in die freie Base überführen, indem man Ionenaustauschharze, beispielsweise Dowex WGR (ein schwach-basisches Anionenaustauschharz) und Dowex XU-40090.01 (ein stark saures Kationenaustauschharz) einsetzt und anschliessend lyophilisiert.
Das kristalline Di-Salpetersäureadditionssalz stellt man her, indem man
(i) mindestens 2 Moläquivalente Salpetersäure mit
(ii) dem Zwitterion
vermischt, das in der Mischung in einer Konzentration grösser als 100 mg/ml vorliegt, und dann eine Kristallisation durch Animpfen oder Reiben mit einem Glasstab induziert, mit 2-Propanol verdünnt und kühlt. Das kristalline Disalpetersäureadditionssalz gewinnt man beispielsweise durch Filtrieren, Waschen nacheinander mit beispielsweise 2-Propanol-H2O (50% V/V), 2-Propanol und Trocknen im Vakuum während eines Zeitraums von 2 h bei 50 DEG C.
Das Mono-Chlorwasserstoffsäureadditionssalz stellt man her, indem man das Zwitterion in etwa 1 Moläquivalent Chlorwasserstoffsäure löst und kristallisiert, indem man Aceton unter Rühren zugibt und weiterrührt. Die gebildeten Kristalle isoliert man anschliessend, beispielsweise mittels Vakuumfiltration. Dann wäscht man mit Aceton und trocknet im Vakuum. In alternativer Weise kann man das Mono-Chlorwasserstoffsäureadditionssalz aus dem Di-Chlorwasserstoffsäureadditionssalz erhalten, indem man das Dichlorwasserstoffsäureadditionssalz in Methylenchlorid aufschlämmt und 1 Moläquivalent Triethylamin zugibt. Anschliessend schlämmt man auf, wobei sich das Mono-Chlorwasserstoffsäureadditionssalz bildet, das man isoliert, beispielsweise durch Vakuum filtration. Anschliessend wäscht man mit Methylenchlorid und trocknet im Vakuum.
Das kristalline Di-Chlorwasserstoffsäureadditionssalz stellt man her, indem man das Zwitterion in mindestens 2 Moläquivalenten Chlorwasserstoffsäure löst, durch Zugabe von Aceton eine Kristallisation herbeiführt, die gebildeten Kristalle isoliert, beispielsweise durch Vakuumfiltration, mit Aceton wäscht und im Vakuum trocknet.
Das kristalline Di-orthophosphorsäure-Additionssalz stellt man her, indem man das Zwitterion in mindestens 2 Moläquivalenten Phosphorsäure löst, durch Zugabe von Aceton eine Kristallisation herbeiführt, die gebildeten Kristalle isoliert, beispielsweise mittels Vakuumfiltration, anschliessend zuerst mit Aceton und dann mit Ether wäscht und dann im Vakuum trocknet. Das kristalline Sesqui-Orthophosphorsäure-Additionssalz erhält man nach dem gleichen Verfahren, wobei man jedoch 1,5 Moläquivalente Phosphorsäure einsetzt.
Aus den hier beschriebenen Salzen stellt man injizierbare Mittel her, die eine injizierbare Konzentration von 1 mg/ml bis zu 400 mg/ml an dem Zwitterion aufweisen, indem man mit sterilem Wasser verdünnt und puffert (pH-Wert: 3,5-7). Als geeignete Puffer kann man beispielsweise nennen: Trinatriumorthophosphat, Natriumbicarbonat, Natriumcitrat, N-Methylglucamin, L(+)-Lysin und L(+)-Arginin. Für eine intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung an einen erwachsenen Patienten ist eine Gesamtdosierung von etwa 750 bis etwa 3000 mg/Tag, aufgeteilt auf mehrere Dosen, normalerweise ausreichend.
Aus den hier beschriebenen Salzen injizierbare Mittel herzustellen, indem man lediglich steriles Wasser zugibt, ist nicht zweckmässig, da die Schwefelsäure- und Di-Salpetersäureadditionssalze nicht ausreichend löslich sind, um Mittel mit einer für eine Verabreichung ausreichenden Konzentration zu ergeben, und da die hier beschriebenen Salze, wenn sie gelöst sind, zu Mitteln mit einem sehr niedrigen pH-Wert (1,8-2,5) führen, die nach Injektion eine Schmerzreaktion hervorrufen. Wie bereits oben ausgeführt, wurde es erfindungsgemäss gefunden, dass diese Nachteile dadurch überwunden werden können, dass man aus den hier beschriebenen Salzen ein physikalisches Gemisch (i.e.
Mischung von Feststoffen) mit pharmazeutisch verträglichen, normalerweise festen nicht-toxischen organischen oder anorganischen Basen in solchen Anteilen herstellt, dass man nach Verdünnung des Gemisches mit Wasser bis zu einer injizierbaren Konzentration von in der Regel 1 mg/ml bis zu 400 mg/ml an Zwitterion, z.B. einer Zwitterionenaktivität von 250 mg/ml (bestimmt mittels HPLC) einen pH-Wert von 3,5 bis 7, vorzugsweise von 4 bis 6 erzielt.
Die exakten Anteile der Bestandteile in dem physikalischen Gemisch variieren von Charge zu Charge des Salzes, da die Reinheit des Salzes von Charge zu Charge variiert. Die Anteile an Bestandteilen bestimmt man für eine bestimmte Charge, indem man vortitriert und mit einer Probe vergleicht, um einen gewünschten pH-Wert innerhalb des oben genannten Bereichs zu erhalten.
Das physikalische Gemisch kann man ohne Schwierigkeiten lagern und in fester Form vertreiben, wobei man die Vorteile der Stabilität der Salze ausnutzt. Das physikalische Gemisch kann zudem ohne Schwierigkeiten in ein injizierbares Mittel überführt werden, indem man lediglich Wasser zugibt. Dies kann von einer Krankenschwester oder einem Arzt kurz vor der Anwendung vorgenommen werden.
Das physikalische Gemisch stellt man her, indem man das Salz und die Base zu einer gleichmässigen Mischung verarbeitet, beispielsweise unter Verwendung eines Standardmischers in einer trockenen Atmosphäre. Dann füllt man in Vials oder andere Behälter ab. Alle diese Handlungen müssen unter aseptischen Bedingungen vorgenommen werden.
Zu den Basen, die in dem Gemisch eingesetzt werden können, zählen beispielsweise Trinatriumorthophosphat, Natriumbicarbonat, Natriumcitrat, N-Methylglucamin, L(+)-Lysin und L(+)-Arginin. L(+)-Lysin und L(+)-Arginin sind bevorzugt, da die diese Verbindungen enthaltende Gemische zu injizierbaren Mitteln rekonstituiert werden können, die nach Injektion bei den Tieren eine geringere Schmerzreaktion hervorrufen als diejenigen Mittel, die sich von den Gemischen ableiten, welche die anderen Basen enthalten. Das L(+)-Lysin setzt man vorzugsweise in einem solchen Anteil ein, dass nach Verdünnen des Gemisches mit Wasser zu einem Mittel mit einer Zwitterionenaktivität von 250 mg/ml (bestimmt mittels HPLC) ein pH-Wert von 3,5-6 erreicht wird.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Salze und die diese Salze enthaltenen trockenen physikalischen Gemische können ohne Kühlen und ohne Verwendung einer isolierenden Verpackung gelagert werden und behalten dennoch ihre hohe Wirksamkeit.
Bei verschiedenen der hier beschriebenen Präparate setzt man das instabile Zwitterion als Ausgangsverbin dung ein. Die Herstellung dieses Zwitterions ist beschrieben in den Beispielen 1 bis 3 der US-PS 4 406 899 (Aburaki et al.). Das Zwitterion wird dort wie folgt bezeichnet: 7-[(Z)-2-Methoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert.
Beispiel 1
Herstellung des Schwefelsäureadditionssalzes
1,5 g Zwitterion gibt man langsam zu 10 ml schnellgerührter 1N H2SO4 (1,59 Moläquivalente) bei 20-26 DEG C. Man erhält eine Lösung. Man induziert eine Kristallisation, indem man mit kristallinem Schwefelsäureadditionssalz animpft und die kristalline Masse 0,5 h aufschlämmt. Die Kristalle trennt man dann durch Vakuumfiltration ab, wäscht sie mit 3 ml 50% Aceton/ Wasser (V/V) und mit zwei 5 ml-Portionen Aceton. Anschliessend trocknet man im Vakuum bei 40-50 DEG C über Nacht.
Die typische Ausbeute an Schwefelsäureadditionssalz beträgt 1,3 g.
Elementaranalyse für C19H24N6O5S2 . H2SO4:
ber.: C 39,44, H 4,53, N 14,52, S 16,62, H2O - %
gef.: C 38,91, H 4,57, N 14,64, S 16,71, H2O 1,42 %
Beispiel 2
Herstellung des Schwefelsäureadditionssalzes
1,5 g Zwitterion löst man in 5 ml Wasser. Man gibt 5 ml 1M H2SO4 langsam unter Rühren zu dieser Lösung. Man induziert die Kristallisation, indem man mit kristallinem Säureadditionssalz animpft und die kristalline Masse 0,5 h aufschlämmt. Man trennt die Kristalle durch Vakuumfiltration ab, wäscht sie mit 3 ml 50% Aceton/ Wasser (V/V) und zweimal mit 5 ml Aceton und trocknet im Vakuum über Nacht bei 40-50 DEG C.
Das Schwefelsäureadditionssalz erhält man üblicherweise in einer Ausbeute von 1,3 g.
Beispiel 3
Herstellung des (HNO3)2-Säureadditionssalzes
300 mg des Zwitterions löst man in 2N Salpetersäure (0,5 ml). Die Lösung reibt man mit einem Glasstab, verdünnt mit 0,4 ml 2-Propanol und kühlt. Man sammelt die kristalline Titelverbindung und wäscht nacheinander mit 0,4 ml 2-Propanol/H2O (1:1), 2-Propanol und dann mit Ether, wobei man 127 mg des Dinitratsalzes erhält.
Elementaranalyse für C19H24N6O5S2 . 2HNO3:
Ber.: C 37,62, H 4,32, N 18,47, S 10,57%
Gef.: C 36,92, H 4,10, N 18,08, S 10,67%
(H2O-Gehalt 0,90%)
Beispiel 4
Herstellung des Monohydrochlorid-Säureadditionssalzes
1 g des Zwitterions löst man in 2,08 ml 1N HCl (1 Moläquivalent) bei 20-25 DEG C. Man gibt unter heftigem Rühren während eines Zeitraums von 15 min 30 ml Aceton zu, wobei sich Kristalle bilden. Man rührt eine weitere Stunde. Man isoliert die Kristalle durch Vakuumfiltration, wäscht mit 10 ml Aceton und trocknet im Vakuum 2 h bei 50 DEG C.
Eine typische Ausbeute an dem kristallinen Monohydrochloridsalz beträgt 0,9 g.
Elementaranalyse für C19H24N6O5S2 . HCl
Ber.: C 41,37, H 4,75, N 15,2, S 11,63, Cl 12,86, H2O - %
Gef.: C39,32, H 4,88, N 13,95, S 11,28, Cl 12,44, H2O 4,5 %
(Korrigiert für H2O: C 41,17, N 14,61, S 11,82, Cl 13,03 %)
Beispiel 5
Herstellung des Dihydrochlorid-Säureadditionssalzes und
Herstellung des Monohydrochlorid-Säureadditionssalzes aus ersterem Salz
Man löst 350 mg Zwitterion in 2 ml 1N HCl. Man gibt unter heftigem Rühren während eines Zeitraums von 5 min 10 ml Aceton zu der erhaltenen Lösung, wobei sich Kristalle bilden. Man rührt weitere 5 min, gibt dann weitere 10 ml Aceton zu und rührt weitere 0,5 h. Man entfernt die Kristalle durch Vakuumfiltration, wäscht zweimal mit 5 ml Aceton und trocknet 24 h im Vakuum bei 40-45 DEG C.
Eine typische Ausbeute an kristallinem Dihydrochlorid-Säureadditionssalz beträgt 300 mg.
Elementaranalyse für C19H24N6O5S2 . 2HCl:
Ber.: C 41,38, H 4,75, N 15,2, S 11,62, Cl 12,8 %
Gef.: C 40,78, H 4,98, N 14,7, S 11,25, H2O 1,25 %
(Korrigiert für H2O: C 41,1, N 14,88, S 11,39, Cl 11,94 %)
Man schlämmt 1 g des so hergestellten Dihydrochloridsalzes in 20 ml Methylenchlorid von 20-25 DEG C in einem verschlossenen Kolben auf und gibt während eines Zeitraums von 15 min 0,28 ml Triethylamin zu. Man schlämmt die kristalline Masse dann 5 h auf. Man isoliert die erhaltenen Monohydrochloridkristalle dann durch Vakuumfiltration, wäscht sie zweimal mit 5 ml Methylenchlorid und trocknet 2 h im Vakuum bei 50 DEG C. Eine typische Ausbeute beträgt 800 mg.
Beispiel 4
Herstellung des Di-Orthophosphorsäure-Additionssalzes
1 g Zwitterion löst man in 3,4 ml von 144 mg/ml H3PO4 (2,2 Moläquivalente) bei 15 DEG C. Man filtriert die Lösung in geeigneter Weise, um sie zu klären. Unter heftigem Rühren und während eines Zeitraums von 10 min gibt man 12 ml Aceton zu der geklärten Lösung, wobei sich Kristalle bilden. Man rührt weitere 10 min, gibt dann 30 ml Aceton während eines Zeitraums von 10 min zu und rührt weitere 15 min. Man sammelt die Kristalle mittels Vakuumfiltration, wäscht sie zweimal mit 5 ml Aceton und zweimal mit 5 ml Ether und trocknet 16 h im Hochvakuum.
Eine typische Ausbeute an kristallinem Diorthophosphorsäure-Additionssalz bei dieser Art der Herstellung beträgt 1,1 g.
Elementaranalyse für C19H24N6O5S2 . 2H3PO4:
Ber.: C 33,72, H 4,47, N 12,42 %
Gef.: C 33,43, H 4,65, N 12,02, H2O 1,82 %
(Korrigiert für H2O: C 34,0, N 12,2 %)
Das Sesqui-orthophosphorsäure-Additionssalz erhält man wie oben beschrieben, wobei man jedoch 1,5 Moläquivalente H3PO4 statt der 2,2 Moläquivalente einsetzt.
Beispiel 7
Stabilitätsuntersuchungen bei erhöhten Temperaturen
Die Stabilitätsuntersuchungen bei erhöhter Temperatur wurden durchgeführt, indem die Präparate in Trockenbehältern bei den nachstehend aufgeführten Temperaturen für die ebenfalls nachstehend aufgeführten Zeiträume gelagert wurden. Die Wirksamkeitszunahmen bzw. -verluste wurden mittels HPLC bestimmt. Eine Wirksamkeitszunahme wird durch ein Pluszeichen vor der Zahl angezeigt.
Ein Wirksamkeitsverlust von weniger als 10% während eines Zeitraums von 2-4 Wochen bei 45-56 DEG C zeigt normalerweise an, dass der Wirksamkeitsverlust bei einer 2- bis 3-jährigen Lagerung bei Raumtemperatur weniger als 10% beträgt.
<tb><TABLE> Columns=9
<tb>Head Col 01 AL=L: Substanz
<tb>Head Col 02 to 09 AL=L:
Prozentualer Verlust
<tb>SubHead Col 02 to 05 AL=L: 45 DEG C (Wochen)
<tb>SubHead Col 06 to 08 AL=L: 56 DEG C (Wochen)
<tb>SubHead Col 09 AL=L>100 DEG C (Tage):
<tb>SubHead Col 02 AL=L>1:
<tb>SubHead Col 03 AL=L>2:
<tb>SubHead Col 04 AL=L>4:
<tb>SubHead Col 05 AL=L>6:
<tb>SubHead Col 06 AL=L>1:
<tb>SubHead Col 07 AL=L>2:
<tb>SubHead Col 08 AL=L>4:
<tb>SubHead Col 09 AL=L>1:
<tb> <SEP>Zwitterion <SEP>37 <SEP>51 <SEP>71 <SEP>- <SEP>57 <SEP>- <SEP>- <SEP>100
<tb> <SEP>H2SO4-Salz <SEP>2,4 - + 5 <SEP>3 <SEP>+ 5 <SEP>1,4 <SEP>5 - + 6 <SEP>+ 3 <SEP>0 - + 6 <SEP>0 - 10
<tb> <SEP>(HNO3)2-Salz <SEP>8,8 <SEP>3,4 <SEP>0,68 <SEP>10,3 <SEP>3,7 <SEP>2,4 <SEP>- <SEP>-
<tb> <SEP>HCl-Salz <SEP>4,8 <SEP>2,3 <SEP>6,0 <SEP>6,4 <SEP>6,4 <SEP>- <SEP>- <SEP>-
<tb> <SEP>(HCl)2-Salz <SEP>0 <SEP>- <SEP>7,4 <SEP>- <SEP>0 <SEP>- <SEP>7,2 <SEP>12,4
<tb> <SEP>(H3PO4)2-Salz <SEP>0 <SEP>3,0 <SEP>1,0 <SEP>- <SEP>2,7 <SEP>5,0 <SEP>- <SEP>-
<tb></TABLE>
Beispiel 8
Untersuchungen der physikalischen Gemische
Es wurden physikalische Gemische des kristallinen Schwefelsäuresalzes mit
(a) Trinatriumorthophosphat,
(b) Natriumbicarbonat,
(c) L(+)-Lysin und
(d) L(+)-Arginin
hergestellt. Die Basen wurden in solchen Mengen zugegeben, dass nach Verdünnen des Gemisches mit Wasser bis zu einer Zwitterionenaktivität von 250 mg/ml (bestimmt mittels HPLC-Assay) die folgenden pH-Werte erhalten wurden:
Trinatriumorthophosphat (pH-Wert von 6,0);
Natriumbicarbonat (pH-Wert von 6,0);
L(+)-Lysin (pH-Wert von 6,0);
(+)-Arginin (pH-Wert von 6,0).
Durch Rekonstitution mit sterilem Wasser bis zu einer Zwitterionenaktivität von 250 mg/ml (bestimmt mittels HPLC-Assay) wurden injizierbare Mittel hergestellt. Dabei treten keine Löslichkeitsprobleme auf. Kaninchen wurden Injektionen (100 mg/kg) intramuskulär verabreicht, wobei sich die Schmerzreaktionen in Grenzen hielten. Die geringste Schmerzreaktion trat bei dem Arginin enthaltenden Mittel auf.
Setzt man die anderen hier beschriebenen Salze in den physikalischen Gemischen mit den oben beschriebenen Basen ein, dann erhält man ähnliche Ergebnisse. Die Löslichkeit ist ähnlich gut und der nach der intramuskulären Injektion auftretende Schmerz liegt im ertragbaren Rahmen.
Die Figur 1 zeigt das Infrarot-Absorptionsspektrum des kristallinen 7-[ alpha -(2-Aminothiazol-4-yl)- alpha -(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat-Sulfatsalzes (hergestellt gemäss den Beispielen 1 oder 2). Das Spektrum wurde mit einem KBr-Pressling aufgenommen.
Die Figur 2 zeigt das Infrarot-Absorptionsspektrum des kristallinen Sesquiphosphatsalzes von 7-[ alpha -(2-Aminothiazol)-4-yl)-3-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (KBr-Pressling).
Die Figur 3 zeigt das Infrarot-Absorptionsspektrum des kristallinen Diphosphatsalzes von 7-[ alpha -(2-Aminothiazol-4-yl)-3-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1methyl-1-pyrrolidinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (KBr-Pressling).
Das Röntgenbeugungs-Pulverdiagramm des kristallinen Sulfatsalzes von 7-[ alpha -(2-Aminothiazol-4-yl)- alpha -(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäss den Beispielen 1 oder 2) wurde mit einem Rigaku-Pulverdiffraktometer unter Verwendung einer Kupfer-Röntgenröhre und eines Nickelfilters aufgenommen, wobei sich die Probe in einer Glasschale befand. Die Scangeschwindigkeit betrug 2 DEG /min über einen Bereich von 5-40 DEG . Zur Bestimmung der Winkel der maximalen Beugung wurde ein Diagramm mechanisch aufgezeichnet. Daraus wurden die Abstände (d) und die relativen Intensitäten (I/Io) berechnet.
Diese Daten sind nachstehend aufgelistet.
<tb><TABLE> Columns=2
<tb>Head Col 01 AL=L: d Abstand ( ANGSTROM )
<tb>Head Col 02 AL=L: I/Io (%)
<tb> <SEP>9,20 <SEP>100
<tb> <SEP>6,80 <SEP>50
<tb> <SEP>5,50 <SEP>28
<tb> <SEP>5,09 <SEP>22
<tb> <SEP>4,50 <SEP>38
<tb> <SEP>4,41 <SEP>44
<tb> <SEP>4,19 <SEP>63
<tb> <SEP>3,78 <SEP>38
<tb> <SEP>3,64 <SEP>44
<tb> <SEP>3,39 <SEP>25
<tb> <SEP>3,31 <SEP>31
<tb> <SEP>3,15 <SEP>47
<tb></TABLE>
Beispiel 9
Herstellung des Sesquiphosphatsalzes
Man löst 0,70 g Zwitterion unter heftigem Rühren in 2,2-2,4 ml 85%iger Phosphorsäure (2,8-2,2 Moläquivalente), die 1:1 (V/V) mit Wasser verdünnt ist. Zum Klären der Lösung filtriert man sie durch ein Membranfilter mit einer Porengrösse von 0,22-0,45 mu m. Zum Filtrat gibt man unter heftigem Rühren während eines Zeitraums von 30-60 min 5-7 Vol.-Teile (15-20 ml) Methanol. Dabei bilden sich Kristalle. Man rührt weitere 1,5-2 h heftig. Man gewinnt das kristalline Produkt mittels Vakuumfiltration, wäscht es auf dem Filter zuerst mit 6-8 ml Methanol/Aceton (1:1 V/V), wobei man darauf achtet, dass der Filterkuchen eng zusammenbleibt, und dann mit Aceton und trocknet das Produkt 2 h bei 50 DEG C im Valkuum; typische Ausbeute: 0,7-0,75 g.
Interpretation des Infrarot-Spektrums (vgl.
Fig. 2) (IR, KBr-Pressling)
<tb><TABLE> Columns=2
<tb>Head Col 01 AL=L: Lage des Peaks (cm<-1>)
<tb>Head Col 02 AL=L: Funktionelle Gruppe
<tb> <SEP>2800-3400 <SEP>NH, NH3<+>, Carboxyl OH
<tb> <SEP>1780 <SEP> beta -Lactam C=O
<tb> <SEP>1680 <SEP>Carboxyl C=O
<tb> <SEP>1660 <SEP>Amid C=O
<tb> <SEP>1630 <SEP>C=N, C=C
<tb> <SEP>1550 <SEP>Amid OH
<tb> <SEP>980, 1040 <SEP>PO4<=>
<tb></TABLE>
Verhalten beim Erhitzen:
Beim Untersuchen im Differential-Kalorimeter findet man bei 171,8 DEG C ein Exotherm.
Röntgenbeugungsdiagramm:
Das Röntgenbeugungs-Pulverdiagramm des zuvor beschriebenen Sesquiphosphatsalzes wurde auf die gleiche Weise mit einem Rigaku-Pulverdiffraktometer bestimmt, wie das vorstehend beim Sulfatsalz beschrieben ist. Das Ergebnis ist nachstehend wiedergegeben:
<tb><TABLE> Columns=3
<tb>Head Col 01 AL=L: d
<tb>Head Col 03 AL=L:
I/Io
<tb> <SEP>11,04 <SEP>- <SEP>32
<tb> <SEP>9,2 <SEP>- <SEP>16
<tb> <SEP>7,89 <SEP>- <SEP>24
<tb> <SEP>7,02 <SEP>- <SEP>42
<tb> <SEP>6,7 <SEP>- <SEP>32
<tb> <SEP>5,5 <SEP>- <SEP>26
<tb> <SEP>4,64 <SEP>- <SEP>100
<tb> <SEP>4,456 <SEP>- <SEP>53
<tb> <SEP>4,3 <SEP>- <SEP>58
<tb> <SEP>3,88 <SEP>- <SEP>26
<tb> <SEP>3,75 <SEP>- <SEP>89
<tb> <SEP>3,56 <SEP>- <SEP>21
<tb> <SEP>3,31 <SEP>- <SEP>26
<tb> <SEP>3,05 <SEP>- <SEP>16
<tb></TABLE>
Interpretation des <1>H-NMR-Spektrums (90 MHz, D2O-Lösung) von:
EMI23.1
<tb><TABLE> Columns=4
<tb>Head Col 01 AL=L: Chemische Verschiebung (ppm in delta gegenüber TSP)
<tb>Head Col 02 AL=L: Beschreibung
<tb>Head Col 03 AL=L: Integral
<tb>Head Col 04 AL=L:
Zuordnung
<tb> <SEP>2,0-2,4 <SEP>Multiplett <SEP>4 <SEP>14CH2, 14 min CH2
<tb> <SEP>3,04 <SEP>Singulett <SEP>3 <SEP>12CH3
<tb> <SEP>3,3-3,6 <SEP>Multiplett <SEP>5 <SEP>2CH, 13CH2, 13 min CH2
<tb> <SEP>3,94 <SEP>Dublett <SEP>1 <SEP>2CH
<tb> <SEP>4,12 <SEP>Singulett <SEP>3 <SEP>20CH3
<tb> <SEP>4,12 <SEP>Dublett <SEP>1 <SEP>11CH
<tb> <SEP>4,8 <SEP>Dublett <SEP>1 <SEP>11CH
<tb> <SEP>5,42 <SEP>Dublett <SEP>1 <SEP>6CH
<tb> <SEP>5,88 <SEP>Dublett <SEP>1 <SEP>7CH
<tb> <SEP>7,21 <SEP>Singulett <SEP>1 <SEP>18CH
<tb></TABLE>
Stabilität:
<tb><TABLE> Columns=3
<tb>Head Col 01 AL=L: Zeit
<tb>Head Col 02 AL=L:
Temperatur
<tb>Head Col 03 AL=L: prozentualer Verlust
<tb> <SEP>1 Tag <SEP>100 DEG C <SEP>10,9
<tb> <SEP>3 Tage <SEP>70 DEG C <SEP>0
<tb> <SEP>7 Tage <SEP>70 DEG C <SEP>1,9
<tb> <SEP>1 Woche <SEP>56 DEG C <SEP>1,0
<tb> <SEP>2 Wochen <SEP>56 DEG C <SEP>1,4
<tb> <SEP>4 Wochen <SEP>56 DEG C <SEP>0
<tb> <SEP>1 Woche <SEP>45 DEG C <SEP>0
<tb> <SEP>2 Wochen <SEP>45 DEG C <SEP>1,4
<tb> <SEP>4 Wochen <SEP>45 DEG C <SEP>0,7
<tb> <SEP>8 Wochen <SEP>45 DEG C <SEP>1,6
<tb> <SEP>1 Monat <SEP>37 DEG C <SEP>2,5
<tb></TABLE>
Elementaranalyse: (Gew.-%)
<tb><TABLE> Columns=4
<tb>
<tb>Head Col 02 AL=L: Gefunden
<tb>Head Col 03 AL=L:
Auf Trockenbasis <SEP>Theorie (Sesquiphosphat)
<tb> <SEP>C <SEP>35,44 <SEP>36,3 <SEP>36,4
<tb> <SEP>H <SEP>4,66 <SEP>4,41 <SEP>4,7
<tb> <SEP>N <SEP>12,88 <SEP>13,2 <SEP>13,4
<tb> <SEP>H2O <SEP>2,29* <SEP>- <SEP>Monohydrat = 2,8% H2O
<tb> <SEP>H3PO4 <SEP>23,06 <SEP>23,6 <SEP>23,6
* bestimmt nach Karl Fischer
<tb></TABLE>
The invention relates to cephalosporin salts and injectable compositions containing them. The invention relates in particular to temperature-stable semi-synthetic cephalosporin salts, the preparation of these salts and mixtures containing these salts.
In U.S. Patent No. 4,406,899 (Aburaki et al.), The zwitterion form of 7- [alpha - (2-aminothiazol-4-yl) - alpha - (Z) -methoxyiminoacetamido] -3 - [(1-methyl- 1-pyrrolidinio) methyl] -3-cephem-4-carboxylate. Corresponding acid addition salts are also mentioned there, which are present in injectable compositions in the zwitterion form. It is stated that the hermaphrodite form has a broader spectrum of activity than ceftazidime and cefotaxime.
However, the cephalosporins described in the form of the injectable agents are only stable for a few hours. The zwitterion itself is unstable as a dry powder at room temperature and loses 30% or more of its activity when stored for 1 week at an elevated temperature (e.g. 45 ° C and above). It is therefore necessary to use specially insulated packaging and / or to cool it. This preparation therefore has disadvantages in terms of storage and packaging compared to ceftazidime and cefotaxime.
Although acid addition salts are mentioned in the above-mentioned US patent, this patent does not, however, explain how these salts are prepared and which of them, if any, have good stability in dry powder form. Kessler et al., "Comparison of a New Cephalosporin, BMY 28142, with Other Broad-Spectrum beta-Lactam Antibiotics", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Volume 27, No. 2, pages 207-216, February 1985, mention the sulfate salt, however do not indicate how this salt can be obtained or that this salt is stable at room temperature and has good stability as a dry powder even at elevated temperature.
It has now been found that certain crystalline acid addition salts of 7- [alpha-aminothiazol-4-yl) - alpha - (Z) -methoxyiminoacetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinio) methyl] -3-cephem- 4-carboxylate as dry powder has excellent stability at room temperature and is more stable compared to the zwitterion form at elevated temperature. A "dry powder" is one whose moisture content is less than 5% by weight.
These acid addition salts are crystalline salts of 7- [alpha - (2-aminothiazol-4-yl) - alpha - (Z) -methoxyiminoacetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinio) -methyl] -3-cephem- 4-carboxylate selected from the group consisting of sulfuric acid, di-nitric acid, mono-hydrochloric acid and di-hydrochloric acid addition salts and orthophosphorus addition salts (1.5-2 moles of orthophosphoric acid per mole of salt; this corresponds, for example, to a range of the sesqui to the di-orthophosphoric acid salts). According to the invention, the solvates of these salts are also included. The term "crystalline" means that the molecules are at least partially arranged in a characteristic manner.
While the sulfuric acid, di-nitric acid, di-hydrochloric acid and orthophosphoric acid addition salts produced according to the invention have clearly crystalline form (detected by birefringence under a polarizing microscope), the molecules being precisely aligned, the mono-hydrochloric acid addition salts produced according to the invention have only a certain uniformity in the arrangement of their molecules (this is shown by only a slight birefringence under the polarizing microscope) and thus no precisely defined arrangement, so that they have to be called "weak" crystalline. The term "crystalline" used here thus includes not only the clearly crystalline salts, but also the "weakly" crystalline mono-hydrochloric acid addition salt.
The acid addition salts described here, when processed into aqueous, injectable agents, release the zwitterion in the solution. This zwitterion has the following structure:
EMI4.1
The broad spectrum effect of this zwitterion and thus of the aqueous agents prepared from the salts described here against various organisms is evident from the data in US Pat. No. 4,406,899 (Aburaki et al.)
The aqueous agents obtained from the acid addition salts described here, which are prepared by adding only sterile water, are acidic solutions which cause an unacceptable irritation after intravenous administration to rabbits. After intramuscular administration of these solutions to rabbits, an unacceptable pain reaction is observed. The solubility of the sulfuric acid and disalpetic acid addition salts is lower and insufficient for typical injectables.
It has now been found that these undesirable disadvantages can be overcome by treating the salts described here in the form of a physical mixture (a mixture of solids) with a pharmaceutically acceptable non-toxic organic or inorganic base in such proportions uses that after dilution with water to an injectable concentration a pH of 3.5 to 7 is achieved. Normally a zwitterion activity of 1 mg / ml to 400 mg / ml, usually 250 mg / ml (determined by means of high performance liquid chromatography, HPLC) is achieved.
A preferred salt according to the invention is the crystalline sulfuric acid addition salt. It is preferred because of its low solubility in water (25 mg / ml) so that this salt can be obtained in high yield when crystallized from an aqueous medium.
The crystalline sulfuric acid addition salt is prepared by a process in which
(a) produces an aqueous mixture
(i) at least 1 mole equivalent of sulfuric acid and
(ii) from an amount of the zwitterion such that it is present in the mixture in a concentration greater than 25 mg / ml,
(b) the sulfuric acid addition salt crystallizes and
(c) isolating the crystalline sulfuric acid addition salt.
The crystalline salts described here (hereinafter referred to as salts according to the invention) are extremely stable at room temperature. Their loss of effectiveness (determined by HPLC) after 1 month of storage at room temperature is less than 1%. These salts are extremely stable even at elevated temperatures; their loss of effectiveness (determined by HPLC) after 1 month of storage at 45-56 ° C. is less than 15%.
The sulfuric acid addition salt is preferred. The effectiveness of this salt is less than 10% after 1 month of storage at 45-56 ° C. It is very important that this salt has a low solubility in water, i.e. about 25 mg / ml. The losses when crystallizing this salt from water are therefore very small.
The di-nitric acid addition salt described here also has a low solubility in water, i.e. about 60 mg / ml. This means that even with this salt, the losses when crystallizing from water are low.
The solubilities of the monochlorohydrogen, dichlorohydrogen and sesqui or diorthophosphoric acid addition salts are greater than 200 mg / ml. These salts are therefore not crystallized from water, but preferably from organic solvents in order to achieve a good yield.
As already stated above, the sulfuric acid addition salt is prepared by a process in which
(a) a mixture of
(i) at least 1 mole equivalent of sulfuric acid and
(ii) producing the zwitterion, which is used in an amount such that it is present in the mixture in a concentration greater than 25 mg / ml, and
(b) crystallizes and
(c) isolating the crystalline sulfuric acid addition salt.
The zwitterion is preferably used in step (a) in such an amount that it is present in the mixture in a concentration of 100 mg / ml to 200 mg / ml. Step (b) is preferably carried out in an aqueous medium which contains no organic solvent. Usually no more than 2 molar equivalents of sulfuric acid are used in step (a). The zwitterion is normally used in step (a) in an amount such that it is present in the mixture in a concentration of less than 500 mg / ml.
Step (a) is carried out either by adding the solid zwitterion to a sulfuric acid solution (e.g. 1N H2SO4) with vigorous stirring to form a solution. Alternatively, step (a) can be carried out by dissolving the solid zwitterion in water and slowly adding sulfuric acid with stirring to give a solution.
Step (b) is carried out by inducing crystallization, for example by seeding. Then slurried, preferably 15 minutes to 2 hours. This crystallization step is preferably carried out in an aqueous medium which has no organic solvent. In this case, the purity achieved is usually higher than 98%. Although the presence of an organic solvent, for example acetone, promotes crystallization and increases the yield by reducing the solubility of the sulfuric acid addition salt formed in the crystallization medium, this can also favor the precipitation of impurities, which is reflected in a reduced purity.
If the zwitterion in step (a) is used in such a large amount that it is present in the mixture in an amount of less than 25 mg / ml, then an organic solvent, preferably acetone, has to be incorporated into the crystallization medium in order to be acceptable To produce yields. If acetone is used, this is used in amounts of about 0.5-10 parts by volume / part by volume of aqueous crystallization medium.
Step (c) is carried out by separating the crystals from the crystallization medium, preferably by means of vacuum filtration. The crystals are then washed, for example with acetone / water and then with acetone alone or with 0.1N sulfuric acid (e.g. 1/10 volume) and then with acetone (e.g. 1/4 volume).
Then it is dried, for example by drying in vacuo at 30-50 ° C. for a period of 4-20 hours.
The process described here for producing the sulfuric acid addition salt leads to a cleaning of the hermaphrodite form due to the limited solubility of the sulfuric acid addition salt compared to the zwitterion form. This process can thus be used to purify the zwitterion without isolating it as a solid. If an essentially pure zwitterion (free base) is to be obtained from the sulfuric acid addition salt formed, this can be achieved by dissolving the salt in water, Ba (OH) 2.8H2O in an amount of 90-100% of theory in one Add pH less than 6.5 to precipitate BaSO4, filter the BaSO4 and recover the filtrate by dissolving the zwitterion and using it as a solution or isolating the solid zwitterion (free base) therefrom by lyophilization.
It is also possible to add acetone to precipitate the amorphous zwitterion. The zwitterion is then isolated as a solid by means of vacuum filtration, e.g. washed with acetone and dries in vacuo. Alternatively, the sulfuric acid addition salt can be converted into the free base by using ion exchange resins, for example Dowex WGR (a weakly basic anion exchange resin) and Dowex XU-40090.01 (a strongly acidic cation exchange resin) and then lyophilizing.
The crystalline di-nitric acid addition salt is prepared by
(i) at least 2 molar equivalents of nitric acid
(ii) the zwitterion
mixed, which is present in the mixture in a concentration greater than 100 mg / ml, and then induced crystallization by seeding or rubbing with a glass rod, diluted with 2-propanol and cooled. The crystalline disaltic acid addition salt is obtained, for example, by filtering, washing in succession with, for example, 2-propanol-H2O (50% v / v), 2-propanol and drying in vacuo over a period of 2 hours at 50 ° C.
The mono-hydrochloric acid addition salt is prepared by dissolving and crystallizing the zwitterion in about 1 molar equivalent of hydrochloric acid, by adding acetone with stirring and continuing to stir. The crystals formed are then isolated, for example by means of vacuum filtration. Then it is washed with acetone and dried in vacuo. Alternatively, the mono-hydrochloric acid addition salt can be obtained from the di-hydrochloric acid addition salt by slurrying the dichlorohydric acid addition salt in methylene chloride and adding 1 mol equivalent of triethylamine. Then slurried, forming the mono-hydrochloric acid addition salt, which is isolated, for example by vacuum filtration. Then it is washed with methylene chloride and dried in vacuo.
The crystalline di-hydrochloric acid addition salt is prepared by dissolving the zwitterion in at least 2 molar equivalents of hydrochloric acid, causing crystallization by adding acetone, isolating the crystals formed, for example by vacuum filtration, washing with acetone and drying in vacuo.
The crystalline di-orthophosphoric acid addition salt is prepared by dissolving the zwitterion in at least 2 molar equivalents of phosphoric acid, causing crystallization by adding acetone, isolating the crystals formed, for example by means of vacuum filtration, then washing first with acetone and then with ether and then dries in a vacuum. The crystalline sesqui-orthophosphoric acid addition salt is obtained by the same method, but using 1.5 molar equivalents of phosphoric acid.
The salts described here are used to produce injectables which have an injectable concentration of 1 mg / ml to 400 mg / ml of the zwitterion, by diluting with buffer and water (pH: 3.5-7). . Examples of suitable buffers are: trisodium orthophosphate, sodium bicarbonate, sodium citrate, N-methylglucamine, L (+) - lysine and L (+) - arginine. For intramuscular or intravenous administration to an adult patient, a total dose of about 750 to about 3000 mg / day, divided into several doses, is usually sufficient.
Preparing injectable agents from the salts described herein by adding only sterile water is not practical because the sulfuric acid and di-nitric acid addition salts are not sufficiently soluble to give agents of sufficient concentration for administration, and because those described herein Salts, when dissolved, lead to agents with a very low pH (1.8-2.5) that cause a pain reaction after injection. As already explained above, it was found according to the invention that these disadvantages can be overcome by creating a physical mixture (i.e.
Mixture of solids) with pharmaceutically acceptable, normally solid non-toxic organic or inorganic bases in such proportions that after dilution of the mixture with water up to an injectable concentration of usually 1 mg / ml up to 400 mg / ml Zwitterion, e.g. a zwitterion activity of 250 mg / ml (determined by HPLC) achieved a pH of 3.5 to 7, preferably 4 to 6.
The exact proportions of the ingredients in the physical mixture vary from batch to batch of the salt because the purity of the salt varies from batch to batch. The proportions of ingredients are determined for a particular batch by pre-titrating and comparing with a sample to obtain a desired pH within the above range.
The physical mixture can be stored without difficulty and distributed in solid form, taking advantage of the stability of the salts. The physical mixture can also be easily converted to an injectable by simply adding water. This can be done by a nurse or doctor shortly before use.
The physical mixture is made by processing the salt and base into a uniform mixture, for example using a standard mixer in a dry atmosphere. Then you fill in vials or other containers. All of these actions must be performed under aseptic conditions.
The bases that can be used in the mixture include, for example, trisodium orthophosphate, sodium bicarbonate, sodium citrate, N-methylglucamine, L (+) - lysine and L (+) - arginine. L (+) - lysine and L (+) - arginine are preferred because the mixtures containing these compounds can be reconstituted into injectable agents which, after injection, cause less pain response in animals than agents derived from the mixtures, which contain the other bases. The L (+) - lysine is preferably used in such a proportion that after dilution of the mixture with water to an agent with a zwitterion activity of 250 mg / ml (determined by means of HPLC) a pH of 3.5-6 is reached becomes.
The salts obtainable according to the invention and the dry physical mixtures containing these salts can be stored without cooling and without using insulating packaging and still retain their high effectiveness.
In various of the preparations described here, the unstable zwitterion is used as the starting compound. The preparation of this zwitterion is described in Examples 1 to 3 of US Pat. No. 4,406,899 (Aburaki et al.). The zwitterion is designated there as follows: 7 - [(Z) -2-methoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinium) methyl] - 3-cephem-4-carboxylate.
The invention is explained in more detail below with the aid of the examples.
example 1
Production of the sulfuric acid addition salt
1.5 g of zwitterion are slowly added to 10 ml of rapidly stirred 1N H2SO4 (1.59 molar equivalents) at 20-26 ° C. A solution is obtained. Crystallization is induced by seeding with crystalline sulfuric acid addition salt and slurrying the crystalline mass for 0.5 h. The crystals are then separated off by vacuum filtration, washed with 3 ml of 50% acetone / water (v / v) and with two 5 ml portions of acetone. Then it is dried in a vacuum at 40-50 ° C. overnight.
The typical yield of sulfuric acid addition salt is 1.3 g.
Elemental analysis for C19H24N6O5S2. H2SO4:
calc .: C 39.44, H 4.53, N 14.52, S 16.62, H2O -%
found: C 38.91, H 4.57, N 14.64, S 16.71, H2O 1.42%
Example 2
Production of the sulfuric acid addition salt
1.5 g of zwitterion is dissolved in 5 ml of water. 5 ml of 1M H2SO4 are slowly added to this solution with stirring. Crystallization is induced by seeding with crystalline acid addition salt and slurrying the crystalline mass for 0.5 h. The crystals are separated off by vacuum filtration, washed with 3 ml of 50% acetone / water (V / V) and twice with 5 ml of acetone and dried in vacuo at 40-50 ° C. overnight.
The sulfuric acid addition salt is usually obtained in a yield of 1.3 g.
Example 3
Preparation of the (HNO3) 2-acid addition salt
300 mg of the zwitterion is dissolved in 2N nitric acid (0.5 ml). The solution is rubbed with a glass rod, diluted with 0.4 ml of 2-propanol and cooled. The crystalline title compound is collected and washed successively with 0.4 ml of 2-propanol / H2O (1: 1), 2-propanol and then with ether to give 127 mg of the dinitrate salt.
Elemental analysis for C19H24N6O5S2. 2HNO3:
Calc .: C 37.62, H 4.32, N 18.47, S 10.57%
Found: C 36.92, H 4.10, N 18.08, S 10.67%
(H2O content 0.90%)
Example 4
Preparation of the monohydrochloride acid addition salt
1 g of the zwitterion is dissolved in 2.08 ml of 1N HCl (1 mol equivalent) at 20-25 ° C. 30 ml of acetone are added with vigorous stirring over a period of 15 min, crystals forming. Stir another hour. The crystals are isolated by vacuum filtration, washed with 10 ml of acetone and dried in vacuo for 2 hours at 50 ° C.
A typical yield of the crystalline monohydrochloride salt is 0.9 g.
Elemental analysis for C19H24N6O5S2. HCl
Calc .: C 41.37, H 4.75, N 15.2, S 11.63, Cl 12.86, H2O -%
Found: C39.32, H 4.88, N 13.95, S 11.28, Cl 12.44, H2O 4.5%
(Corrected for H2O: C 41.17, N 14.61, S 11.82, Cl 13.03%)
Example 5
Preparation of the dihydrochloride acid addition salt and
Production of the monohydrochloride acid addition salt from the former salt
350 mg of zwitterion is dissolved in 2 ml of 1N HCl. 10 ml of acetone are added to the resulting solution with vigorous stirring over a period of 5 minutes, during which crystals form. The mixture is stirred for a further 5 min, then a further 10 ml of acetone are added and the mixture is stirred for a further 0.5 h. The crystals are removed by vacuum filtration, washed twice with 5 ml of acetone and dried in vacuo at 40-45 ° C. for 24 h.
A typical yield of crystalline dihydrochloride acid addition salt is 300 mg.
Elemental analysis for C19H24N6O5S2. 2HCl:
Calc .: C 41.38, H 4.75, N 15.2, S 11.62, Cl 12.8%
Found: C 40.78, H 4.98, N 14.7, S 11.25, H2O 1.25%
(Corrected for H2O: C 41.1, N 14.88, S 11.39, Cl 11.94%)
1 g of the dihydrochloride salt thus prepared is suspended in 20 ml of methylene chloride at 20-25 ° C. in a sealed flask and 0.28 ml of triethylamine is added over a period of 15 minutes. The crystalline mass is then slurried for 5 hours. The monohydrochloride crystals obtained are then isolated by vacuum filtration, washed twice with 5 ml of methylene chloride and dried in vacuo at 50 ° C. for 2 h. A typical yield is 800 mg.
Example 4
Preparation of the di-orthophosphoric acid addition salt
1 g of zwitterion is dissolved in 3.4 ml of 144 mg / ml H3PO4 (2.2 molar equivalents) at 15 ° C. The solution is filtered in a suitable manner to clarify it. With vigorous stirring and over a period of 10 minutes, 12 ml of acetone are added to the clarified solution, crystals forming. The mixture is stirred for a further 10 min, then 30 ml of acetone are added over a period of 10 min and the mixture is stirred for a further 15 min. The crystals are collected by vacuum filtration, washed twice with 5 ml of acetone and twice with 5 ml of ether and dried in a high vacuum for 16 h.
A typical yield of crystalline diorthophosphoric acid addition salt in this type of preparation is 1.1 g.
Elemental analysis for C19H24N6O5S2. 2H3PO4:
Calc .: C 33.72, H 4.47, N 12.42%
Found: C 33.43, H 4.65, N 12.02, H2O 1.82%
(Corrected for H2O: C 34.0, N 12.2%)
The sesqui-orthophosphoric acid addition salt is obtained as described above, but using 1.5 molar equivalents of H3PO4 instead of the 2.2 molar equivalents.
Example 7
Stability studies at elevated temperatures
The stability studies at elevated temperature were carried out by storing the preparations in drying containers at the temperatures listed below for the periods also listed below. The increases or losses in effectiveness were determined by HPLC. An increase in effectiveness is indicated by a plus sign in front of the number.
A loss of effectiveness of less than 10% over a period of 2-4 weeks at 45-56 ° C normally indicates that the loss of effectiveness when stored for 2 to 3 years at room temperature is less than 10%.
<tb> <TABLE> Columns = 9
<tb> Head Col 01 AL = L: substance
<tb> Head Col 02 to 09 AL = L:
Percentage loss
<tb> SubHead Col 02 to 05 AL = L: 45 DEG C (weeks)
<tb> SubHead Col 06 to 08 AL = L: 56 DEG C (weeks)
<tb> SubHead Col 09 AL = L> 100 DEG C (days):
<tb> SubHead Col 02 AL = L> 1:
<tb> SubHead Col 03 AL = L> 2:
<tb> SubHead Col 04 AL = L> 4:
<tb> SubHead Col 05 AL = L> 6:
<tb> SubHead Col 06 AL = L> 1:
<tb> SubHead Col 07 AL = L> 2:
<tb> SubHead Col 08 AL = L> 4:
<tb> SubHead Col 09 AL = L> 1:
<tb> <SEP> Hermaphrodite <SEP> 37 <SEP> 51 <SEP> 71 <SEP> - <SEP> 57 <SEP> - <SEP> - <SEP> 100
<tb> <SEP> H2SO4 salt <SEP> 2.4 - + 5 <SEP> 3 <SEP> + 5 <SEP> 1.4 <SEP> 5 - + 6 <SEP> + 3 <SEP> 0 - + 6 <SEP> 0 - 10
<tb> <SEP> (HNO3) 2-salt <SEP> 8.8 <SEP> 3.4 <SEP> 0.68 <SEP> 10.3 <SEP> 3.7 <SEP> 2.4 <SEP > - <SEP> -
<tb> <SEP> HCl salt <SEP> 4.8 <SEP> 2.3 <SEP> 6.0 <SEP> 6.4 <SEP> 6.4 <SEP> - <SEP> - <SEP> -
<tb> <SEP> (HCl) 2-salt <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 7.4 <SEP> - <SEP> 0 <SEP> - <SEP> 7.2 <SEP> 12.4
<tb> <SEP> (H3PO4) 2-salt <SEP> 0 <SEP> 3.0 <SEP> 1.0 <SEP> - <SEP> 2.7 <SEP> 5.0 <SEP> - <SEP > -
<tb> </TABLE>
Example 8
Investigations of the physical mixtures
There were physical mixtures of the crystalline sulfuric acid salt with
(a) trisodium orthophosphate,
(b) sodium bicarbonate,
(c) L (+) - lysine and
(d) L (+) - arginine
produced. The bases were added in amounts such that the following pH values were obtained after dilution of the mixture with water up to a zwitterion activity of 250 mg / ml (determined by means of an HPLC assay):
Trisodium orthophosphate (pH 6.0);
Sodium bicarbonate (pH 6.0);
L (+) - lysine (pH 6.0);
(+) - Arginine (pH 6.0).
Injectables were prepared by reconstitution with sterile water to a zwitterion activity of 250 mg / ml (determined by HPLC assay). There are no solubility problems. Rabbits were given injections (100 mg / kg) intramuscularly, with the pain responses being limited. The least pain response occurred with the arginine-containing agent.
If the other salts described here are used in the physical mixtures with the bases described above, similar results are obtained. The solubility is similarly good and the pain that occurs after the intramuscular injection is within acceptable limits.
FIG. 1 shows the infrared absorption spectrum of the crystalline 7- [alpha - (2-aminothiazol-4-yl) - alpha - (Z) -methoxyiminoacetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinio) -methyl] - 3-cephem-4-carboxylate sulfate salt (prepared according to Examples 1 or 2). The spectrum was recorded with a KBr pellet.
FIG. 2 shows the infrared absorption spectrum of the crystalline sesquiphosphate salt of 7- [alpha - (2-aminothiazol) -4-yl) -3- (Z) -methoxyiminoacetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinio) - methyl] -3-cephem-4-carboxylate (KBr pellet).
FIG. 3 shows the infrared absorption spectrum of the crystalline diphosphate salt of 7- [alpha - (2-aminothiazol-4-yl) -3- (Z) -methoxyiminoacetamido] -3 - [(1methyl-1-pyrrolidinio) -methyl] - 3-cephem-4-carboxylate (KBr pellet).
The X-ray diffraction powder diagram of the crystalline sulfate salt of 7- [alpha - (2-aminothiazol-4-yl) - alpha - (Z) -methoxyiminoacetamido] -3 - [(1-methyl-1-pyrrolidinio) -methyl] -3- cephem-4-carboxylate (prepared according to Examples 1 or 2) was recorded on a Rigaku powder diffractometer using a copper X-ray tube and a nickel filter, the sample being in a glass dish. The scanning speed was 2 ° / min over a range of 5-40 °. A diagram was mechanically recorded to determine the angles of maximum diffraction. The distances (d) and the relative intensities (I / Io) were calculated from this.
This data is listed below.
<tb> <TABLE> Columns = 2
<tb> Head Col 01 AL = L: d distance (ANGSTROM)
<tb> Head Col 02 AL = L: I / Io (%)
<tb> <SEP> 9.20 <SEP> 100
<tb> <SEP> 6.80 <SEP> 50
<tb> <SEP> 5.50 <SEP> 28
<tb> <SEP> 5.09 <SEP> 22
<tb> <SEP> 4.50 <SEP> 38
<tb> <SEP> 4.41 <SEP> 44
<tb> <SEP> 4.19 <SEP> 63
<tb> <SEP> 3.78 <SEP> 38
<tb> <SEP> 3.64 <SEP> 44
<tb> <SEP> 3.39 <SEP> 25
<tb> <SEP> 3.31 <SEP> 31
<tb> <SEP> 3.15 <SEP> 47
<tb> </TABLE>
Example 9
Preparation of the sesquiphosphate salt
0.70 g of zwitterion is dissolved in 2.2-2.4 ml of 85% phosphoric acid (2.8-2.2 molar equivalents), which is diluted 1: 1 (v / v) with water, with vigorous stirring. To clarify the solution, it is filtered through a membrane filter with a pore size of 0.22-0.45 μm. 5-7 parts by volume (15-20 ml) of methanol are added to the filtrate with vigorous stirring over a period of 30-60 min. Crystals are formed. Stir vigorously for a further 1.5-2 h. The crystalline product is obtained by vacuum filtration, washed on the filter first with 6-8 ml of methanol / acetone (1: 1 v / v), taking care to ensure that the filter cake stays close together, and then with acetone and drying the product 2 h at 50 ° C. in a vacuum; typical yield: 0.7-0.75 g.
Interpretation of the infrared spectrum (cf.
Fig. 2) (IR, KBr pellet)
<tb> <TABLE> Columns = 2
<tb> Head Col 01 AL = L: location of the peak (cm <-1>)
<tb> Head Col 02 AL = L: Functional group
<tb> <SEP> 2800-3400 <SEP> NH, NH3 <+>, carboxyl OH
<tb> <SEP> 1780 <SEP> beta-lactam C = O
<tb> <SEP> 1680 <SEP> carboxyl C = O
<tb> <SEP> 1660 <SEP> amide C = O
<tb> <SEP> 1630 <SEP> C = N, C = C
<tb> <SEP> 1550 <SEP> amide OH
<tb> <SEP> 980, 1040 <SEP> PO4 <=>
<tb> </TABLE>
Behavior when heated:
When examining in the differential calorimeter, an exotherm is found at 171.8 ° C.
X-ray diffraction pattern:
The X-ray diffraction powder chart of the previously described sesquiphosphate salt was determined in the same way with a Rigaku powder diffractometer as that described above for the sulfate salt. The result is shown below:
<tb> <TABLE> Columns = 3
<tb> Head Col 01 AL = L: d
<tb> Head Col 03 AL = L:
I / Io
<tb> <SEP> 11.04 <SEP> - <SEP> 32
<tb> <SEP> 9.2 <SEP> - <SEP> 16
<tb> <SEP> 7.89 <SEP> - <SEP> 24
<tb> <SEP> 7.02 <SEP> - <SEP> 42
<tb> <SEP> 6.7 <SEP> - <SEP> 32
<tb> <SEP> 5.5 <SEP> - <SEP> 26
<tb> <SEP> 4.64 <SEP> - <SEP> 100
<tb> <SEP> 4,456 <SEP> - <SEP> 53
<tb> <SEP> 4.3 <SEP> - <SEP> 58
<tb> <SEP> 3.88 <SEP> - <SEP> 26
<tb> <SEP> 3.75 <SEP> - <SEP> 89
<tb> <SEP> 3.56 <SEP> - <SEP> 21
<tb> <SEP> 3.31 <SEP> - <SEP> 26
<tb> <SEP> 3.05 <SEP> - <SEP> 16
<tb> </TABLE>
Interpretation of the <1> H-NMR spectrum (90 MHz, D2O solution) from:
EMI23.1
<tb> <TABLE> Columns = 4
<tb> Head Col 01 AL = L: chemical shift (ppm in delta compared to TSP)
<tb> Head Col 02 AL = L: description
<tb> Head Col 03 AL = L: integral
<tb> Head Col 04 AL = L:
Assignment
<tb> <SEP> 2.0-2.4 <SEP> multiplet <SEP> 4 <SEP> 14CH2, 14 min CH2
<tb> <SEP> 3.04 <SEP> singlet <SEP> 3 <SEP> 12CH3
<tb> <SEP> 3.3-3.6 <SEP> multiplet <SEP> 5 <SEP> 2CH, 13CH2, 13 min CH2
<tb> <SEP> 3.94 <SEP> doublet <SEP> 1 <SEP> 2CH
<tb> <SEP> 4.12 <SEP> singlet <SEP> 3 <SEP> 20CH3
<tb> <SEP> 4.12 <SEP> doublet <SEP> 1 <SEP> 11CH
<tb> <SEP> 4.8 <SEP> doublet <SEP> 1 <SEP> 11CH
<tb> <SEP> 5.42 <SEP> doublet <SEP> 1 <SEP> 6CH
<tb> <SEP> 5.88 <SEP> doublet <SEP> 1 <SEP> 7CH
<tb> <SEP> 7.21 <SEP> singlet <SEP> 1 <SEP> 18CH
<tb> </TABLE>
Stability:
<tb> <TABLE> Columns = 3
<tb> Head Col 01 AL = L: time
<tb> Head Col 02 AL = L:
temperature
<tb> Head Col 03 AL = L: percentage loss
<tb> <SEP> 1 day <SEP> 100 DEG C <SEP> 10.9
<tb> <SEP> 3 days <SEP> 70 DEG C <SEP> 0
<tb> <SEP> 7 days <SEP> 70 DEG C <SEP> 1.9
<tb> <SEP> 1 week <SEP> 56 DEG C <SEP> 1.0
<tb> <SEP> 2 weeks <SEP> 56 DEG C <SEP> 1.4
<tb> <SEP> 4 weeks <SEP> 56 DEG C <SEP> 0
<tb> <SEP> 1 week <SEP> 45 DEG C <SEP> 0
<tb> <SEP> 2 weeks <SEP> 45 DEG C <SEP> 1.4
<tb> <SEP> 4 weeks <SEP> 45 DEG C <SEP> 0.7
<tb> <SEP> 8 weeks <SEP> 45 DEG C <SEP> 1.6
<tb> <SEP> 1 month <SEP> 37 DEG C <SEP> 2.5
<tb> </TABLE>
Elemental analysis: (% by weight)
<tb> <TABLE> Columns = 4
<tb>
<tb> Head Col 02 AL = L: Found
<tb> Head Col 03 AL = L:
Dry <SEP> theory (sesquiphosphate)
<tb> <SEP> C <SEP> 35.44 <SEP> 36.3 <SEP> 36.4
<tb> <SEP> H <SEP> 4.66 <SEP> 4.41 <SEP> 4.7
<tb> <SEP> N <SEP> 12.88 <SEP> 13.2 <SEP> 13.4
<tb> <SEP> H2O <SEP> 2.29 * <SEP> - <SEP> monohydrate = 2.8% H2O
<tb> <SEP> H3PO4 <SEP> 23.06 <SEP> 23.6 <SEP> 23.6
* determined according to Karl Fischer
<tb> </TABLE>
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