CH662119A5

CH662119A5 - Aminomethyl-penem compounds

Info

Publication number: CH662119A5
Application number: CH2510/84A
Authority: CH
Inventors: Marc Dr Lang
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1984-05-22
Filing date: 1984-05-22
Publication date: 1987-09-15

Description

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gekennzeichnet, dass man eine Mischung von isomeren Verbindungen der Formel I, worin R1 gegebenenfalls geschütztes l-Hydroxyäthyl ist und R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, in die einzelnen Isomere auftrennt und das (1 R)-l-Hydroxyäthyl-Isomere isoliert.

21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
R1
1. -5 .
1 1 .-CH2-R3 (I),
N 25
R
2 worin R1 durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R2 unter physiologischen Bedingungen spaltbares verestertes Carboxyl bedeutet, und R3 Amino, durch Niederalkyl substituiertes Amino oder substituiertes Methylenamino bedeutet, optischen Isomeren von Verbindungen der Formel I, Mischungen dieser optischen Isomeren und Salzen von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben und R2 eine Carboxylgruppe ist, die Carboxylgruppe R2 durch Veresterung in eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe überführt.

22. Verbindungen der Formel
EMI3.1
worin R1 durch Hydroxy oder geschütztes Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R'2 geschütztes Carboxyl ist, R3 Amino, durch Niederalkyl substituiertes Amino, substituiertes Methylenamino oder geschütztes Amino darstellt, optische Isomere von Verbindungen der Formel III und Mischungen dieser optischen Isomere, zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 18.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Aminomethylpenem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die solche Verbindungen enthalten.

Die Erfindung betrifft 2-Aminomethyl-2 -penem-Verbindungen der Formel
EMI3.2
worin R1 durch Hydroxy oder geschütztes Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R2 Carboxyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyl darstellt, und R3 Amino, durch Niederalkyl substituiertes Amino, substituiertes Methylenamino oder geschütztes Amino bedeutet, optische Isomere von Verbindungen der Formel I, Mischungen dieser optischen Isomere und Salze von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe aufweisen.

Die vor- und nachstehend verwendeten Definitionen haben im Rahmen der vorliegenden Beschreibung vorzugsweise die folgenden Bedeutungen:
Funktionell abgewandeltes Carboxyl R2 ist insbesondere unter physiologischen Bedingungen spaltbares, verestertes Carboxyl oder geschütztes Carboxyl R2,.

Eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe R2 schützt die Verbindungen der Formel I vor Salzbildung im Magen-Darm-Trakt bei oraler Verabreichung, womit die vorzeitige Exkretion verhindert wird, und ist in erster Linie eine Acyloxymethoxycarbonylgruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, bedeutet oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. Solche Gruppen sind z.B. Nie deralkanoyloxymethoxycarbonyl, Aminoniederalkanoyloxymethoxycarbonyl, insbesondere a-Aminoniederalkanoyloxymethoxycarbonyl, 4-Crotonolactonyl und 4-Butyrolacton-4yl.

Weitere unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppen R2 sind z.B. 5-Indanyloxycarbonyl, 3-Phthalidyloxycarbonyl, 1 -Niederalkoxycarbonyloxy- niederalkoxycarbonyl, l-Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl oder 2-Oxo-1,3-dioxolen -4-ylmethoxycarbonyl, welches in 5-Stellung des Dioxolenringes gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiert ist.

Durch Niederalkyl substituiertes Amino R3 ist z.B. Niederalkylamino oder Diniederalkylamino.

In substituiertem Methylenamino R3 ist der Methylenrest vorzugsweise mono- oder disubstituiert. Substituiertes Methylenamino ist z.B. eine Gruppe der Formel
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worin Xl Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Nitroamino, Hydrazino oder Anilino, ver äthertes Hydroxy, z.B. Niederalkoxy oder Phenylniederalkoxy, veräthertes Mercapto, z.B. Niederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, Aminoniederalkyl, N-Niederalkylaminoniederalkyl oder N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkenyl, Phenyl oder monocyclisches Heteroaryl, wie entsprechendes 5- oder 6gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und/oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wie Pyridyl, z.B. 2oder 4-Pyridyl, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, oder Thiazolyl, z.B.

4-Thiazolyl ist, und X2 gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino,Hydrazino oder Anilino, veräthertes Hydroxy, z.B. Niederalkoxy oder Phenylniederalkoxy, oder veräthertes Mercapto, z.B. Niederalkylthio, darstellt.

In bevorzugten Resten der Formel (IA) ist Xl Wasserstoff, Amino, Niederalkylamino oder Niederalkyl und X Amino.

Reste der Formel (IA), welche am a-Atom des Substituenten Xl und/oder des Substituenten X2 ein Wasserstoffatom besitzen, z.B. Reste der Formel (IA), worin X Amino, Niederalkylamino, Nitroamino, Hydrazino' Anilino oder gege

benenfalls substituiertes Niederalkyl ist und/oder X2 Amino, Niederalkylamino, Hydrazino oder Anilino ist, können auch in einer der tautomeren Formen
EMI4.1
oder
EMI4.2
worin X'l bzw. X'2 entsprechendes substituiertes oder unsubstituiertes Methylen oder. Imino ist, vorliegen.

In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der im Zusammenhang mit Definitionen von Gruppen und Verbindungen verwendete Ausdruck Nieder , dass die entsprechenden Gruppen bzw. Verbindungen, sofern nicht ausdrücklich anders definiert, bis zu 7, bevorzugt bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl R1 ist insbesondere in a-Stellung zum Penem-Ringgerüst durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl und bedeutet z.B. l-Hydroxypropl-yl, 2-Hydroxybut -2-yl und in erster Linie Hydroxymethyl und l-Hydroxyäthyl.

Niederalkanoyloxymethoxycarbonyl ist z.B. Acetoxymethoxycarbonyl oder Pivaloyloxymethoxycarbonyl.

a-Aminoniederalkanoyloxymethoxycarbonyl ist z.B.

Glycycloxymethoxycarbonyl, L-Valyloxymethoxycarbonyl oder L-Leucyloxymethoxycarbonyl.

l-Niederalkoxycarbonyloxyniederalkoxycarbonyl ist z.B.

Äthoxycarbonyloxymethoxycarbonyl oder l-Äthoxycarbo- nyloxyäthoxycarbonyl.

l-Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl ist z.B. Methoxymethoxycarbonyl oder l-Methoxyäthoxycarbonyl.

Bei einer 2-Oxo-1,3- dioxolen-$ylmethoxy-Gruppe, welche in 5-Stellung des Dioxolen-Ringes gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiert ist, handelt es sich vor allem um eine 5-Phenyl- und in erster Linie um eine 5-Methyl-2-oxo- 1,3-dioxolen-4-ylmethoxy-Gruppe.

Niederalkylamino ist z.B. Methylamino, Athylamino, n Propylamino, Isopropylamino oder n-Butylamino, während Diniederalkylamino z.B. Dimethylamino, Diäthylamino, Di-n-propylamino oder Di-n-butylamino bedeutet.

Niederalkylenamino weist insbesondere 4 bis 6 Kohlenstoffkettenglieder auf und bedeutet z.B. Pyrrolidino oder Piperidino.

Niederalkoxy ist z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder tert.-Butoxy, während Phenylniederalkoxy z.B. Benzyloxy ist.

Niederalkylthio ist z.B. Methylthio, Äthylthio, ngPropyl- thio, Isopropylthio oder n-Butylthio.

Niederalkyl ist z.B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl oder tert.-Butyl.

Aminoniederalkyl ist z.B. 2-Aminoäthyl oder 3-Aminopropyl.

N-Niederalkylaminoniederalkyl ist z.B. 2-Methyl- oder 2-Athylaminoäthyl, während N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl z.B. 2- Dimethylaminoäthyl oder 2-Diäthylamino äthyl bedeutet.

Niederalkenyl ist z.B. Allyl, n-Propenyl oder Isopropenyl.

Bevorzugte, unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppen R2 sind z.B. Phthalidyloxycarbonyl, Niederalkanoyloxymethoxycarbonyl, z.B. Pivaloyloxymethoxycarbonyl, und l-Niederalkoxycarbonyloxy- niederalkoxycarbonyl, z.B. l-Äthoxycarbonyloxyäthoxy- carbonyl.

Die in den Verbindungen der Formel I vorhandenen funktionellen Gruppen, wie Hydroxy-, Carboxy- oder Aminogruppen, insbesondere die Hydroxygruppe im Rest R1 und die Carboxylgruppe R3, sind gegebenenfalls durch Schutzgruppen geschützt, die in der Penem-, Penicillin Cephalosporin- und Peptidchemie verwendet werden. Solche Schutzgruppen schützen die betreffenden funktionellen Gruppen vor unerwünschten Kondensationsreaktionen, Substitutionsreaktionen und dergleichen während der Synthese der Verbindung der Formel I aus ihren Vorstufen.

Solche Schutzgruppen sind leicht, d.h. ohne dass unerwünschte Nebenreaktionen stattfinden, beispielsweise solvolytisch, reduktiv oder auch unter physiologischen Bedingungen, abspaltbar.

Schutzgruppen dieser Art sowie ihre Einführung und Abspaltung sind beispielsweise beschrieben in
J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry , Plenum Press, London, New York, 1973.

T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis , Wiley, New York, 1981, The Peptides , Vol. I. Schroeder und Luebke, Academic Press, London, New York, 1965 und
Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie , Band 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974.

In Verbindungen der Formel (I) kann die Hydroxygruppe im Rest R1 beispielsweise durch Acylreste geschützt sein.

Geeignete Acylreste sind z.13. gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Niederalkanoyl, z.B. Acetyl- oder Trifluoracetyl, gegebenenfalls durch Nitro substituiertes Benzoyl, z.B. Benzoyl, 4-Nitrobenzoyl oder 2,4-Dinitrobenzoyl, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Niederalkoxycarbonyl, z.B. 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, Niederalkenyloxycarbonyl, z.B. Allyloxycarbonyl, oder gegebenenfalls durch Nitro substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyl, z. B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl. Weitere geeignete Hydroxyschutzgruppen sind z.B. trisubstituiertes Silyl, wie Triniederalkylsilyl, z.B. Trimethylsilyl oder tert.-Butyl-dimethylsilyl, 2-Halogeniederalkylgruppen, z.B. 2-Chlor- , 2-Brom-, 2-Jod- und 2,2,2-Trichloräthyl, und gegebenenfalls durch Halogen, z.B. Chlor, Niederalkoxy, z.B.

Methoxy, und/oder Nitro substituiertes Phenylniederalkyl, wie entsprechendes Benzyl. Bevorzugt als Hydroxyschutzgruppen sind Triniederalkylsilyl und Niederalkenyloxycarbonyl.

Eine Carboxylgruppe R2 ist üblicherweise in veresterter Form geschützt, wobei die Estergruppe unter schonenden Bedingungen, z.B. unter schonend reduktiven, wie hydrogenolytischen, oder schonend solvolytischen, wie acidolytischen oder insbesondere basisch oder neutral hydrolytischen Bedingungen, leicht spaltbar ist. Eine geschützte Carboxylgruppe kann ferner eine leicht in eine andere funktionell abgewandelte Carboxylgruppe, wie in eine andere veresterte Carboxylgruppe umwandelbare, veresterte Carboxylgruppe darstellen.

Solche veresterten Carboxylgruppen enthalten als veresternde Gruppen in erster Linie in l-Stellung verzweigte oder in 1- oder 2-Stellung geeignet substituierte Niederalkylgruppen. Bevorzugte in veresterter Form vorliegende Carboxylgruppen sind unter anderen Niederalkoxycarbonyl, z.B.

Methoxycarbonyl, Athoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl, und (Hetero-)Arylmethoxycarbonyl mit 1 bis 3 Arylresten oder einem monocyclischen Heteroarylrest, wobei diese gegebenenfalls z.B. durch Niederalkyl, wie tert.-Niederalkyl, z.B. tert.-Butyl. Halogen, z.B.

Chlor, und/oder Nitro mono- oder polysubstituiert sind.

Beispiele für solche Gruppen sind gegebenenfalls z.B., wie oben erwähnt, substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt, substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl, z.B.

Diphenylmethoxycarbonyl, oder Triphenylmethoxycarbonyl, oder gegebenenfalls, z.B. wie oben erwähnt, substituiertes Picolyloxycarbonyl, z.B. 4-Picolyloxycarbonyl, oder Furfuryloxycarbonyl, wie 2-Furfuryloxycarbonyl. Weitere geeignete Gruppen sind Niederalkanoylmethoxycarbonyl, wie Acetonyloxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl, worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom, substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl, Halogenniederalkoxycarbonyl, wie 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder (o-Halogenniederalkoxycarbo- nyl, worin Niederalkoxy o Kohlenstoffatome enthält, z.B.

4-Chlorbutoxycarbonyl, Phthalimidomethoxycarbonyl, Niederalkenyloxycarbonyl, z.B. Allyloxycarbonyl, oder in 2-Stellung durch Niederalkylsulfonyl, Cyano oder trisubstituiertes Silyl, wie Triniederalkylsilyl oder Triphenylsilyl, substituiertes Äthoxycarbonyl, z.B. 2-Methylsulfonyläthoxycarbonyl, 2-Cyanoäthoxycarbonyl, 2-Trimethylsilyläthoxycarbonyl oder 2-(Di-n-butyl-methyl-silyl3-äthoxycarbonyl.

Weitere in veresterter Form vorliegende geschützte Carboxylgruppen sind entsprechende organische Silyloxycarbonyl-, ferner entsprechende organische Stannyloxycarbonylgruppen. In diesen enthält das Silicium- bzw. Zinnatom vorzugsweise Niederalkyl, insbesondere Methyl oder Äthyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, als Substituenten. Geeignete Silyl- bzw. Stannylgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl oder Dimethyl-tert.butylsilyl, oder entsprechend substituierte Stannylgruppen, z.B. Tri-n-butylstannyl.

Bevorzugte geschützte Carboxylgruppen R'2 sind die 4-Nitrobenzyloxycarbonyl-, Niederalkenyloxycarbonyl-, insbesondere Allyloxycarbonyl-, und die in 2-Stellung durch Niederalkylsulfonyl, Cyano oder Triniederalkylsilyl, z.B.

Trimethylsilyl oder Di-n-butyl-methylsilyl, substituierte Äthoxycarbonylgruppe.

Eine geschützte Aminogruppe im Rest R3 kann beispielsweise in Form einer leicht spaltbaren Acylamino-, Acylimino-, verätherten Mercaptoamino-, Silyl- oder Stannylaminogruppe oder als Enamino-, Nitro- oder Azidogruppe vorliegen.

In einer entsprechenden Acylaminogruppe ist Acyl beispielsweise der Acylrest einer organischen Säure mit z.B. bis zu 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere einer gegebenenfalls z.B. durch Halogen oder Phenyl, substituierten Alkancarbonsäure oder gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, Niederalkoxy oder Nitro, substituierten Benzoesäure, oder eines Kohlensäurehalbesters. Solche Acylgruppen sind beispielsweise Niederalkanoyl, wie Formyl, Acetyl oder Propionyl, Halogenniederalkanoyl, wie 2-Halogenacetyl, insbesondere 2-Fluor-, 2-Brom-, 2-Jod-, 2,2,2-Trifluor- oder 2,2,2-Trichloracetyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, z.B. Benzoyl, Halogenbenzoyl, wie 4-Chlorbenzoyl, Niederalkoxybenzoyl, wie 4-Methoxybenzoyl, oder Nitrobenzoyl, wie 4-Nitrobenzoyl. Insbesondere ist auch Niederalkenyloxycarbonyl, z.B.

Allyloxycarbonyl, oder gegebenenfalls in 1- oder 2-Stellung substituiertes Niederalkoxycarbonyl geeignet, wie Niederalkoxycarbonyl, z.B. Methoxy- oder Äthoxycarbonyl, gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl, z.B. Benzyloxycarbonyl oder 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, Aroylmethoxycarbonyl worin die Aroylgruppe vorzugsweise gegebenenfalls, z.B. durch Halogen, wie Brom, substituiertes Benzoyl darstellt, z.B. Phenacyloxycarbonyl, 2-Halogeniederalkoxycarbonyl, z.B. 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chloräthoxycarbonyl, 2-Bromäthoxycarbonyl oder 2-Jodäthoxycarbonyl, oder 2-(trisubstituiertes Silyl)-äthoxycarbonyl, wie 2-Triniederalkylsilyläthoxycarbonyl, z.B. 2-Trimethylsilyl äthoxycarbonyl oder 2-(Di-n-butylmethyl-silyl)-äthoxycarbonyl, oder 2-Triarylsilyläthoxycarbonyl, wie 2-Triphenylsilyläthoxycarbonyl.

In einer Acyliminogruppe ist Acyl beispielsweise der Acylrest einer organischen Dicarbonsäure mit z.B. bis zu 12 Kohlenstoffatomen, insbesondere einer entsprechenden aromatischen Dicarbonsäure, wie Phthalsäure. Eine solche Gruppe ist in erster Linie Phthalimino.

Eine verätherte Mercaptoaminogruppe ist in erster Linie eine gegebenenfalls durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert. Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy, Halogen, wie Chlor oder Brom, und/oder Nitro substituierte Phenylthioaminogruppe oder eine Pyridylthioaminogruppe. Entsprechende Gruppen sind beispielsweise 2- oder 4-Nitrophenylthioamino oder 2-Pyridylthioamino.

Eine Silyl- oder Stannylaminogruppe ist in erster Linie eine organische Silyl- bzw. Stannylaminogruppe, worin das Silicium- bzw. Zinnatom vorzugsweise Niederalkyl, z.B.

Methyl, Äthyl, n-Butyl oder tert.-Butyl, ferner Niederalkoxy, z.B. Methoxy, als Substituenten enthält. Entsprechende Silyl- oder Stannylgruppen sind in erster Linie Triniederalkylsilyl, insbesondere Trimethylsilyl, ferner Dimethyl-tert.-butylsilyl, oder entsprechend substituiertes Stannyl, z.B. Tri-n-butylstannyl.

Weitere geschützte Aminogruppen sind z.B. Enaminogruppen, die an der Doppelbindung in 2-Stellung einen elektronenziehenden Substituenten, beispielsweise eine Carbonylgruppe, enthalten. Schutzgruppen dieser Art sind beispielsweise l-Acyl-niederalk- l-en-2-yl-reste, worin Acyl z. B. der entsprechende Rest einer Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, einer gegebenenfalls, z.B. durch Niederalkyl, wie Methyl oder tert.-Butyl, Niederalkoxy, wie Methoxy Halogen, wie Chlor, und/oder Nitro substituierten Benzoesäure, oder insbesondere eines Kohlensäurehalbesters, wie eines Kohlensäure-niederalkylhalbesters, z.B. -methylhalbesters oder -äthylhalbesters, und Niederalk-l-en insbesondere l-Propen bedeutet. Entsprechende Schutzgruppen sind in erster Linie l-Niederalkanoylprop- l-en-2-yl, z.B.

I-Acetylprop- l-en-2-yl, oder l-Niederalkoxycarbonyl- prop-l-en-2yl, z.B. l-Athoxycarbonyl- prop-l-en-2-yl.

Bevorzugte geschützte Aminogruppen sind z.B. Azido, Phthalimido, Nitro, Niederalkenyloxycarbonylamino, gegebenenfalls durch Nitro substituiertes Benzyloxycarbonylamino, l-Niederalkanoyl-niederalk- l-en-2-ylamino oder 1-Niederalkoxycarbonyl- niederalk- 1 -en-2-ylamino.

Salze von erfindungsgemässen Verbindungen sind in erster Linie pharmazeutisch annehmbare, nichttoxische Salze von Verbindungen der Formel I. Solche Salze werden beispielsweise von den in Verbindungen der Formel I vorhandenen sauren Gruppen, z.B. der Carboxylgruppen R2, gebildet und sind in erster Linie Metall- oder Ammoniumsalze, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetall-, z.B. Natrium-, Kalium-, Magnesium- oder Kalziumsalze, sowie Ammoniumsalze mit Ammoniak oder geeigneten organischen Aminen, wie Niederalkylaminen, z.B. Triäthylamin, Hydroxyniederalkylaminen, z.B. 2-Hydroxyäthylamin, Bis-(2-hydroxyäthyl)-amin oder Tris-(2-hy droxyäthyl)-amin, basischen aliphatischen Estern von Carbonsäuren, z.B. 4-Aminobenzoesäure-2 -di äthylaminoäthylester, Niederalkylenaminen, z.B. 1Äthyl piperidin, Cycloalkylaminen, z.B. Dicyclohexylamin, oder Benzylaminen, z.B.

N,N'-Dibenzyläthylendiamin, Dibenzylamin oder N-Benzyl-ss-phenäthylamin. Verbindungen der Formel I mit einer basischen Gruppe, z.B. mit einer Aminogruppe, können Säureadditionssalze, z.B. mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, oder mit geeigneten organischen Carbon- oder Sulfonsäure, z.B. Essigsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Zitronensäure, Benzoesäure, Mandelsäure, Äpfelsäure, Ascorbinsäure, Methansulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure bilden. Verbindungen der Formel I mit einer sauren und mit einer basischen Gruppe können auch in Form von inneren Salzen, d.h. in zwitterionischer Form, vorliegen.

Zur Isolierung oder Reinigung können auch pharmazeutisch ungeeignete Salze Verwendung finden. Zur therapeutischen Anwendung gelangen nur die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Salze, die deshalb bevorzugt sind.

Die Penemverbindungen der Formel I weisen am Kohlenstoffatom 5 die R-Konfiguration und am Kohlenstoffatom 6 die S-Konfiguration auf. Die Verbindungen der Formel I können im Substituenten R1 ein weiteres Chiralitätszentrum besitzen, welches in der R-, S- oder der racemischen R,S-Konfiguration vorliegen kann. In bevorzugten Verbindungen der Formel I weist ein Rest Rl, welcher in a-Stellung (am Kohlenstoffatom 1') durch Hydroxy asymmetrisch substituiert ist, insbesondere 1'-Hydroxyäthyl, die R-Konfiguration auf.

Die Erfindung betrifft insbesondere Verbindungen der Formel I, worin R1 durch Hydroxy oder geschütztes Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R2 Carboxyl, unter physiologischen Bedingungen spaltbares verestertes Carboxyl oder geschütztes Carboxyl R'2 bedeutet, und R3 Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, eine Gruppe der For mel N = C(X1 ,X2), worin Xl Wasserstoff, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Nitroamino, Hydrazino, Anilino, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkyl, Aminoniederalkyl, N Niederalkylaminoniederalkyl, N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkenyl, Phenyl, Pyridyl, z.B. 2oder 4-Pyridyl, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, oder Thiazolyl, z.B.

4-Thiazolyl ist, und X2 Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Hydrazino, Anilino, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy oder Niederalkylthio bedeutet, oder geschütztes Amino ist, optische Isomere von Verbindungen der Formel I, welche im Rest R1 ein Chiralitätszentrum besitzen, Mischungen dieser optischen Isomere und Salze von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe enthalten.

Die Erfindung betrifft vor allem Verbindungen der Formel I, worin R1 in a-Stellung durch Hydroxy, Triniederalkylsilyloxy, 2-Halogenniederalkoxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, Niederalkenyloxycarbonyloxy oder gegebenenfalls durch Nitro substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyloxy substituiertes Niederalkyl ist, R2 Carboxyl, Niederalkenyloxycarbonyl, gegebenenfalls durch Nitro substituiertes Benzyloxycarbonyl, Niederalkanoylmethoxycarbonyl, 2-Halogenniederalkoxycarbonyl, 2-Triniederalkylsilyläthoxycarbonyl oder eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe, z.B.

l-Niederalkoxycarbonyloxyniederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyloxymethoxycarbonyl, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxycarbonyl oder Phthalidyloxycarbonyl, bedeutet, R3 Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, eine Gruppe der Formel -N = C(X1 ,X2), worin X Wasserstoff, Amino, Niederalkyl- amino, Niederalkyl, Phenyl oder Pyridyl, z.B.

2-Pyridyl, und X2 Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino ist, Azido, Phthalimino, Nitro, Niederalkenyloxycarbonylamino, gegebenenfalls durch Nitro substituiertes Benzyloxycarbonylamino, l-Niederalkanoyl-niederalk -l-en-2-ylamino oder l-Niederalkoxycarbonyl- niederalk- 1 -en-2-ylamino bedeutet, optische Isomere von Verbindungen der Formel I, welche im Rest R1 ein Chiralitätszentrum aufweisen, Mischungen dieser optischen Isomere und Salze von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe enthalten.

Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin R1 in a-Stellung durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R2 Carboxyl oder eine unter physiologi schen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe.

z.B. 1 -Niederalkoxycarbonyloxyniederalkoxycarbonyl oder Niederalkanoyloxymethoxycarbonyl, bedeutet und R3 Amino, Niederalkylamino oder Formamidino darstellt optische Isomere von Verbindungen der Formel 1. welche im Rest R1 ein Chiralitätszentrum besitzen, Mischungen dieser optischen Isomere und Salze von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe enthalten.

Die Erfindung betrifft hauptsächlich Verbindungen der Formel I, worin R, Hydroxymethyl oder l-Hydroxyäthyl bedeutet, R2 Carboxyl ist und R3 Amino darstellt, und Salze davon.

Die Erfindung betrifft weiterhin vor allem die reinen optischen Isomere von solchen Verbindungen der Formel I, welche im Substituenten Rl ein Chiralitätszentrum besitzen, insbesondere das (I'R)-Isomere von Verbindungen der Formel I, worin R1 l'-Hydroxyäthyl ist, und Salze von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe enthalten.

Die Erfindung betrifft in erster Linie die Verbindungen der Formel I und ihre Salze in reiner Form, insbesondere in optisch reiner Form.

Die Erfindung betrifft insbesondere die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die neuen Verbindungen werden z.B. hergestellt, indem man a) in einer Verbindung der Formel
EMI6.1
worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung hat, R2, eine geschützte Carboxylgruppe ist und Q eine in den Rest R3 überführbare Gruppe ist, die Gruppe Q in den Rest R3 überführt, oder b) eine Ylid-Verbindung der Formel
EMI6.2
worin R1 und R3 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, R', eine geschützte Carboxylgruppe ist. Z.

Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und Xf3 entweder eine dreifach substituierte Phosphoniogruppe oder eine zweifach veresterte Phosphonogruppe zusammen mit einem Kation darstellt, ringschliesst, oder c) eine Verbindung der Formel
EMI7.1
worin R1 und R3 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R2, eine geschützte Carboxylgruppe ist, mit einer organischen Verbindung des dreiwertigen Phosphors behandelt, und wenn erwünscht oder notwendig, in einer erhältlichen Verbindung der Formel I eine geschützte Hydroxygruppe im Rest R1 in die freie Hydroxygruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhältlichen Verbindung der Formel I eine geschützte Carboxylgruppe R2' in die freie Carboxylgruppe,

in eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder in eine andere geschützte Carboxylgruppe R2' oder eine freie Carboxylgruppe R2 in eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe oder in eine geschützte Carboxylgruppe R2, überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine geschützte Aminogruppe R3 in die freie Aminogruppe oder eine freie Aminogruppe R3 in eine substituierte Aminogruppe überführt, und/oder, wenn erwünscht, eine erhältliche Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhältliches Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt, und/oder, wenn erwünscht, ein erhältliches Gemisch von isomeren Verbindungen der Formel I in die einzelnen Isomere auftrennt.

In den Ausgangsverbindungen der Formeln I', II und III sind funktionelle Gruppen, wie eine freie Hydroxygruppe im Rest R1 und insbesondere eine freie Aminogruppe R3, vorzugsweise durch konventionelle Schutzgruppen, z.B. eine der oben genannten, geschützt.

a) Einführung des Restes R3
Eine in einen Rest R3 überführbare Gruppe Q ist insbesondere eine entsprechende, durch nucleophile Reaktion überführbare Gruppe. Solche Gruppen Q sind insbesondere veresterte Hydroxygruppen, wie durch eine Halogenwasserstoffsäure, eine Diniederalkyl- oder Diarylphosphorsäure, eine gegebenenfalls durch Oxo oder Halogen substituierte Niederalkancarbonsäure, eine gegebenenfalls durch Halogen substituierte Niederalkan- oder eine gegebenenfalls durch Halogen oder Niederalkyl substituierte Benzolsulfonsäure veresterte Hydroxygruppen. Solche Gruppen Q sind z.B.

Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, Diniederalkyl- oder Diarylphosphoryloxy, z.B. Dimethyl-, Diäthyl- oder Diphenylphosphoryloxy, gegebenenfalls durch Halogen oder Oxo substituiertes Niederalkanoyloxy, z.B. Formyloxy, Acetyloxy oder Acetacetyloxy, gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Niederalkansulfonyloxy, z.B. Methansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy, oder gegebenenfalls durch Halogen oder Niederalkyl substituiertes Benzolsulfonyloxy, z.B. Benzolsulfonyloxy, 4-Chlor-, 4-Brom- oder 4-Methylbenzolsulfonyloxy.

Die Umsetzung erfolgt mit einer Verbindung der Formel R3-H, worin R3 die oben angegebenen Bedeutungen hat, oder einem Salz, wie einem Alkalimetallsalz, z.B. dem Natrium- oder Kaliumsalz davon, d.h. mit Stickstoffwasserstoffsäure oder mit Phthalimid oder insbesondere mit Alkalimetallsalzen, z.B. dem Natrium- oder Kaliumsalz davon, ferner mit Ammoniak, Niederalkyl- und Diniederalkylaminen, Amidinen, Guanidinen und dergleichen, welche gegebenenfalls in geschützter Form vorliegen, wobei an der reagierenden Aminogruppe aber zumindest ein Wasserstoffatom vorhanden sein muss. Die Reaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. einem Niederalkanol, DMF, einem cyclischen Äther, z.B.

Dioxan, oder in DMSO, bei Raumtemperatur oder etwas höher oder erniedrigter Temperatur, z.B. bei etwa 0 bis 40 "C, insbesondere bei Raumtemperatur, durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen der Formel (I') können in analoger Weise, wie unter Verfahren b) beschrieben, durch Ringschluss des Phosphorans der Formel
EMI7.2
worin Z und X die unter Formel (II) angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt werden.

b) Cyclisierurtg der Verbindung der Formel II
Die Gruppe xe im Ausgangsmaterial der Formel II ist eine der bei Wittig-Kondensationsreaktionen gebräuchlichen Phosphonio- oder Phosphonogruppen, insbesondere eine Triaryl-, z.B. Triphenyl-, oder Triniederalkyl-, z.B. Trin-n butylphosphoniogruppe, oder eine durch Niederalkyl, z.B.

Äthyl, zweifach veresterte Phosphonogruppe, wobei das Symbol Xe für den Fall der Phosphonogruppe zusätzlich das Kation einer starken Base, insbesondere ein geeignetes Metall-, wie Alkalimetallion, z.B. das Lithium-, Natriumoder Kaliumion, umfasst. Bevorzugt als Gruppe XçD ist einerseits Triphenylphosphonio und andererseits Diäthylphosphono zusammen mit einem Alkalimetall-, z.B. dem Natriumion.

In Phosphonio-Verbindungen der Formel II wird die negative Ladung durch die positiv geladene Phosphoniogruppe neutralisiert. In Phosphono-Verbindungen der Formel 11 wird die negative Ladung durch das Kation einer starken Base neutralisiert, das je nach Herstellungsweise des Phosphono-Ausgangsmaterials z.B. ein Alkalimetall-, z.B. Natrium-, Lithium- oder Kaliumion, sein kann. Die Phosphono Ausgangsstoffe werden daher als Salze in die Reaktion eingesetzt. Der Ringschluss kann spontan, d.h. bei der Herstellung der Ausgangsstoffe, oder durch Erwärmen, z.B. in einem Temperaturbereich von etwa 30 "C bis 160 'C, vorzugsweise von etwa 50 C bis etwa 100 C, erfolgen.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, wie in einem aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Cyclohexan, Benzol oder Toluol, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z.B.

Methylenchlorid, einem Ather, z.B. Diäthyläther, einem cyclischen Ather, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, einem Carbonsäureamid, z.B. Dimethylformamid, einem Diniederalkylsulfoxid, z.B. Dimethylsulfoxid, oder einem Niederalkanol, z.B. Äthanol, oder in einem Gemisch davon, und, falls notwendig, in einer Inertgas-, z.B. Stickstoffatmosphäre, durchgeführt.

c) Cyclisierung der Verbindung der Formel III
Eine organische Verbindung des dreiwertigen Phosphors leitet sich z.B. von phosphoriger Säure ab und ist insbesondere in Ester derselben mit einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, und/oder einer gegebenenfalls substituierten aromatischen Hydroxyverbindung, z.B. Phenol oder Brenzcatechin, oder ein Amidester derselben der Formel (P(ORakN(Rb)2, worin Ra und Rb unabhängig voneinander Niederalkly, z.B. Methyl, oder Aryl, z.B. Phenyl, bedeuten.

Bevorzugte Verbindungen des dreiwertigen Phosphors sind Trialkylphosphite, z.B. Trimethylphsosphit oder Triäthylphosphit.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B.

Benzol oder Toluol, einem Äther, z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder einem halogenierten Kohlenwasserstoff z.B. Methylenchlorid oder Chloroform, bei einer Temperatur von etwa 20 bis 80 "C, bevorzugt von etwa 40 bis etwa 60 C, durchgeführt, wobei man 1 Moläquivalent einer Verbindung der Formel III mit 2 Moläquivalent der Phosphorverbindung umsetzt. Vorzugsweise legt man die Verbindung der Formel III in einem inerten Lösungsmittel vor und tropft die Phosphorverbindung, vorzugsweise in dem gleichen inerten Lösungsmittel gelöst, über einen längeren Zeitraum, z.B.

während eines Zeitraumes von 2 bis 4 Stunden, hinzu.

In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens stellt man das Ausgangsmaterial der Formel III wie weiter unten angegeben her und setzt es ohne Isolierung aus dem Reaktionsgemisch mit der organischen Verbindung des dreiwertigen Phosphors um, wobei die Endprodukte der Formel 1 entstehen.

Bevorzugt werden solche Ausgangsmaterialien der Formeln II und III verwendet, die zu den eingangs als besonders bevorzugt genannten Verbindungen der Formel I führen.

In einer erhältlichen Verbindung der Formel I, worin eine oder mehrere funktionelle Gruppen geschützt sind, können diese, z.B. geschützte Carboxyl-, Hydroxy- und Aminogruppen, in an sich bekannter Weise mittels Solvolyse, insbesondere Hydrolyse, Alkoholyse oder Acidolyse, oder mittels Reduktion, insbesondere Hydrogenolyse oder chemische Reduktion, gegebenenfalls stufenweise oder gleichzeitig freigesetzt werden.

In einer verfahrens gemäss erhältlichen Verbindung der Formel I, worin R2 eine geschützte Carboxylgruppe bedeutet, kann die geschützte Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise freigesetzt werden. So kann man tert.-Niederalkoxycarbonyl oder in 2-Stellung durch eine trisubstituierte Silylgruppe oder in 1-Stellung durch Niederalkoxy substituiertes Niederalkoxycarbonyl oder gegebenenfalls substituiertes Diphenylmethoxycarbonyl z.B. durch Behandeln mit einer Carbonsäure, wie Ameisensäure oder Trifluoressigsäure, gegebenenfalls unter Zugabe einer nucleophilen Verbindung, wie Phenol oder Anisol, in freies Carboxyl überführen. Gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonyl kann z.B. mittels Hydrogenolyse, d.h. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines metallischen Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, gespalten werden.

Ferner kann man geeignet substituiertes Benzyloxycarbonyl, wie 4-Nitrobenzyloxycarbonyl, auch mittels chemischer Reduktion, z.B.

durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit, oder mit einem reduzierenden Metall, z.B. Zinn, oder Metallsalz, wie einem Chrom-II-Salz, z.B. Chrom-IIchlorid, üblicherweise in Gegenwart eines Wasserstoff-abgebenden Mittels, das zusammen mit dem Metall nascierenden Wasserstoff zu erzeugen vermag, wie einer geeigneten Carbonsäure, z.B. einer gegebenenfalls, z.B. durch Hydroxy, substituierten Niederalkancarbonsäure, z.B. Essigsäure, Ameisensäure oder Glykolsäure, oder eines Alkohols oder Thiols, wobei man vorzugsweise Wasser zugibt, in freies Carboxyl überführen.

Die Abspaltung einer Allylschutzgruppe kann z.B. durch Umsetzung mit einer Verbindung des Palladiums, z.B. Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium, in Gegenwart von Triphenylphosphin und unter Zusatz einer Carbonsäure, z.B. 2-Äthylhexansäure, oder eines Salzes davon erfolgen.

Durch Behandeln mit einem reduzierenden Metall oder Metallsalz, wie oben beschrieben, kann man auch 2-Halogenniederalkoxycarbonyl (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Bromniederalkoxycarbonylgruppe in eine entsprechende 2-Jodniederalkoxycarbonylgruppe) oder Aroylmethoxycarbonyl in freies Carboxyl umwandeln, während Aroylmethoxycarbonyl ebenfalls durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagenz, wie Natriumthiophenolat oder Natriumjodid, gespalten werden kann.

Substituiertes 2-Silyläthoxycarbonyl kann auch durch Behandeln mit einem das Fluoridanion liefernden Salz der Fluorwasserstoffsäure, wie einem Alkalimetallfluorid, z.B.

Natriumfluorid, in Anwesenheit eines makrocyclischen Poly äthers ( Kronenäther ) oder mit einem Fluorid einer organischen quaternären Base, wie Tetraniederalkylammoniumfluorid, z.B. Tetrabutylammoniumfluorid, in freies Carboxyl überführt werden. Mit einer organischen Silyl- oder Stannylgruppe, wie Triniederalkylsilyl oder -stannyl, verestertes Carboxyl kann in üblicher Weise solvolytisch, z.B. durch Behandeln mit Wasser oder einem Alkohol, freigesetzt werden.

Eine in 2-Stellung durch Niederalkylsulfonyl oder Cyano substituierte Niederalkoxycarbonylgruppe kann z.B. durch Behandeln mit einem basischen Mittel, wie einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxid oder -carbonat, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxid oder Natrium- oder Kaliumcarbonat, in freies Carboxyl übergeführt werden.

Andererseits können auch Verbindungen der Formel I, worin R2 Carboxy bedeutet, in Verbindungen der Formel I überführt werden, worin R2 eine geschützte Carboxylgruppe, insbesondere eine veresterte Carboxylgruppe, oder eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt. So kann man die freie Carboxylgruppe z.B.

durch Behandeln mit einer geeigneten Diazoverbindung, wie einem Diazoniederalkan, z.B. Diazomethan, oder einem Phenyldiazoniederalkan, z.B. Diphenyldiazomethan, wenn notwendig, in Gegenwart einer Lewis-Säure, wie z.B. Bortrifluorid, oder durch Umsetzen mit einem zur Veresterung geeigneten Alkohol in Gegenwart eines Veresterungsmittels, wie eines Carbodiimids, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, sowie Carbonyldiimidazol, verestern. Ester können auch durch Umsetzeung eines gegebenenfalls in situ hergestellten Salzes der Säure mit einem reaktionsfähigen Ester eines Alkohols und einer starken anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, oder einer starken organischen Sulfonsäure, wie 4-Toluolsulfonsäure, hergestellt werden.

Ferner können Säurehalogenide, wie Chloride (hergestellt z.B. durch Behandeln mit Oxalylchlorid), aktivierte Ester, (gebildet z.B. mit N-Hydroxystickstoffverbindungen, wie N-Hydroxysuccinimid) oder gemischte Anhydride (erhalten z.B. mit Halogenameisensäureniederalkylester, wie Chlorameisensäureäthyl- oder Chlorameisensäureisobutylester, oder mit Halogenessigsäurehalogeniden, wie Trichloressigsäurechlorid) durch Umsetzen mit geeigneten Alkoholen, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in eine veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden.

In einer Verbindung der Formel I mit einer veresterten Carboxylgruppe kann diese in eine andere veresterte Carboxylgruppe übergeführt werden, z.B. 2-Chloräthoxycarbonyl oder 2-Bromäthoxycarbonyl durch Behandeln mit einem Jodsalz, z.B. Natriumjodid, in 2-Jodäthoxycarbonyl. Ferner kann man in Verbindungen der Formel I, die eine in veresterter Form geschützte Carboxylgruppe enthalten, die Carboxylschutzgruppe wie oben beschrieben ab spalten und eine entstandene Verbindung der Formel I mit einer freien Carboxylgruppe oder ein Salz davon durch Umsetzen mit dem reaktionsfähige Ester eines entsprechenden Alkohols in eine Verbindung der Formel I überführen, worin R2 eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe darstellt.

In verfahrensgemäss erhältlichen Verbindungen der Formel I kann eine im Rest R1 enthaltende geschützte Hydroxygruppe in an sich bekannter Weise in die freie Hydroxygruppe überführt werden. Beispielsweise wird eine durch eine geeignete Acylgruppe oder eine organische Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Hydroxygruppe wie eine entsprechend geschützte Aminogruppe freigesetzt (s.u.); eine Triniederalkylsilylgruppe z.B. auch mit Tetrabutylammoniumfluorid und Essigsäure (unter diesen Bedingungen werden durch trisubstituiertes Silyläthoxy geschützte Carboxygruppen nicht gespalten). Eine 2-Halogenniederalkylgruppe und eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe werden reduktiv abgespalten.

In einer erfindungsgemäss erhältlichen Verbindung der Formel I mit einer geschützten Aminogruppe R3 kann diese in an sich bekannter Weise, z.B. je nach Art der Schutzgruppe, vorzugsweise mittels Solvolyse oder Reduktion, in die freie Aminogruppe übergeführt werden. Beispielsweise kann 2-Halogenniederalkoxycarbonylamino (gegebenenfalls nach Umwandlung einer 2-Bromniederalkoxycarbonylaminogruppe in eine 2-Jodniederalkoxycarbonylaminogruppe), Aroylmethoxycarbonylamino oder 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino durch Behandeln mit einem geeigneten chemischen Reduktionsmittel, wie Zink in Gegenwart einer geeigneten Carbonsäure, wie wässriger Essigsäure, oder katalytisch mit Wasserstoff in Gegenwart eines Palladiumkatalysators gespalten werden.

Aroylmethoxycarbonylamino kann auch durch Behandeln mit einem nucleophilen, vorzugsweise salzbildenden Reagenz, wie Natriumthiophenolat, und 4-Nitrobenzyloxycarbonylamino auch durch Behandeln mit einem Alkalimetall-, z.B. Natriumdithionit gespalten werden. Gegebenenfalls substituiertes Benzyloxycarbonylamino kann z.B. mittels Hydrogenolyse, d.h. durch Behandeln mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Hydrierkatalysators, wie eines Palladiumkatalysators, und Allyloxycarbonylamino durch Umsetzen mit einer Verbindung des Palladiums, z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium, in Gegenwart von Triphenylphosphin und Behandeln mit einer Carbonsäure, z.B. 2-Athylhexansäure, oder eines Salzes davon, gespalten werden.

Eine mit einer organischen Silyl- oder Stannylgruppe geschützte Aminogruppe kann z.B. mittels Hydrolyse oder Alkoholyse, eine durch 2-Halogenniederalkanoyl, z.B. 2-Chloracetyl, geschützte Aminogruppe durch Behandeln mit Thioharnstoff in Gegenwart einer Base oder mit einem Thiolatsalz, wie einem Alkalimetalltiolat, des Thioharnstoffs und anschliessender Solvolyse, wie Alkoholyse oder Hydrolyse des entstandenen Kondensationsproduktes freigesetzt werden. Eine durch 2-substituiertes Silyläthoxycarbonyl geschützte Aminogruppe kann durch Behandeln mit einem Fluoridanion liefernden Salz der Fluorwasserstoffsäure, wie einem Alkalimetallfluorid, z.B. Natriumfluorid, in Anwesenheit eines makrocyclischen Polyäthers ( Kronenäther ) oder mit einem Fluorid einer organischen quaternären Base, wie Tetraniederalkylammoniumfluorid, z.B.

Tetraäthylammoniumfluorid, in die freie Aminogruppe übergeführt werden. Eine in Form einer Azido- oder Nitrogruppe geschützte Aminogruppe wird z.B. durch Reduktion in freies Amino überführt, beispielsweise durch katalytische Hydrierung mit Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators wie Platinoxid oder Palladium oder durch Behandeln mit Zink in Gegenwart einer Säure, wie Essigsäure.

Eine in Form einer Phthalimidogruppe geschützte Aminogruppe kann durch Umsetzen mit Hydrazin in die freie Aminogruppe überführt werden. Weiterhin kann eine Arylthioaminogruppe durch Behandeln mit einem nucleophilen Reagenz, wie schwefliger Säure, in Amino umgewandelt werden.

Ferner kann man eine freie Aminogruppe R3 in an sich bekannter Weise in eine substituierte Aminogruppe überführen. So kann man beispielsweise Amino durch Umsetzen mit einem entsprechenden Acylhalogenid, wie -chlorid, in Acylamino R3 und mit einer ss-Dicarbonylverbindung, wie einem 1-Niederalkanoyl-aceton oder einem Acetessigsäure-niederalkylester, in l-Niederalkanoyl- bzw. l-Niederalkoxycarbo- nylprop-l-en -2-ylamino überführen. Die Umwandlung von Aminogruppen in Amidino-, Guanidino-, Isoharnstoff-, Imidoäther- und Imidothioäthergruppen kann beispielsweise nach einem der in der deutschen Offenlegungsschrift Nr.

26 52 679 genannten Verfahren durchgeführt werden. So können beispielsweise Verbindungen der Formel I, worin R3 Amino darstellt, durch Umsetzen mit einem Imidohalogenid oder -ester der Formel [(X1,Y)C=X2,HjeY2n, worin X Wasserstoff, Niederalkyl, substituiertes Niederalkyl, Niederalkenyl, Phenyl oder moncoyclisches Heteroaryl bedeutet, X2 gegebenenfalls substituiertes Imino ist, Y Halogen, z.B.

Chlor, oder Niederalkoxy, z.B. Äthoxy ist, und Y2 ein Anion, z.B. Chlorid, bedeutet, in Amidine oder durch Umsetzen mit einem Thioharnstoff der Formel Xl-C(=S}X2, worin Xl und X2 gleiche oder verschiedene, gegebenenfalls substituierte Aminoreste bedeuten, oder mit einem Isoharnstoff bzw. Isothioharnstoff der Formel (X1, Y3)C=X2', worin Y3 Niederalkoxy oder Niederalkylthio ist, X gegebenenfalls substituiertes Amino und X2, gegebenenfalls substituiertes Imino bedeutet, in Guanidine übergeführt werden. Weiterhin kann man eine freie Aminogruppe R3 in eine durch Niederalkyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe überführen.

Die Einführung der Niederalkylgruppe(n) erfolgt beispielsweise durch Umsetzung mit entsprechenden reaktionsfähigen Niederalkylestern, wie -halogeniden, z.B. -chloriden oder -bromiden, oder -sulfonaten, z.B. -methan- oder -p-toluolsulfonaten, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, wie eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids oder -carbonats, z.B. Kaliumhydroxid oder Natriumcarbonat, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Niederalkanol, bei Raumtemperatur oder erhöhter oder erniedrigter Temperatur z.B. bei etwa -20" bis 880 C.

Salze von Verbindungen der Formel I mit salzbildenden Gruppen können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. So kann man Salze von Verbindungen der Formel I mit einer freien Carboxyl- oder Sulfogruppe z.B. durch Behandeln mit Metallverbindungen, wie Alkalimetallsalzen von geeigneten organischen Carbonsäuren, z.B. dem Natriumsalz der a-Äthylcapronsäure, oder mit anorganischen Alkalioder Erdalkalimetallsalzen, z.B. Natriumhydrogencarbonat, oder mit Ammoniak oder mit einem geeigneten organischen Amin bilden, wobei man vorzugsweise stöchiometrische Mengen oder nur einen kleinen Uberschuss des salzbildenden Mittels verwendet. Säureadditionssalze von Verbindungen der Formel I erhält man in üblicher Weise, z.B. durch Behandeln mit einer geeigneten Säure oder einem geeigneten Anionenaustauscherreagenz.

Innere Salze von Verbindungen der Formel I können z.B. durch Neutralisieren von Salzen, wie Säureadditionssalzen, auf den isoelektrischen Punkt, z.B.

mit schwachen Basen, oder durch Behandeln mit Ionenaustauschern gebildet werden.

Salze können in üblicher Weise in die freien Verbindungen überführt werden, Metall- und Ammoniumsalze z.B.

durch Behandeln mit geeigneten Säuren und Säureadditionssalzen, z.B. durch Behandeln mit einem geeigneten basischen Mittel.

Erhaltene Gemische von isomeren Verbindungen können nach an sich bekannten Methoden in die einzelnen Isomere aufgetrennt werden.

Beispielsweise kann man ein erhaltenes Racemat mit einem optisch aktiven Hilfsstoff reagieren lassen, das dabei entstandene Gemisch zweier diastereomerer Verbindungen mit Hilfe von geeigneten physikalisch-chemischen Methoden (z.B. fraktioniertes Kirstallisieren, Adsorptionschromatographie) trennen und die einzelnen diastereomeren Verbindungen dann in die optisch aktiven Verbindungen spalten.

Zur Trennung in Antipoden besonders geeignete Racemate sind solche, die eine saure Gruppe besitzen, wie z.B. Racemate von Verbindungen der Formel I, worin R2 Carboxy ist.

Diese sauren Racemate können mit optisch aktiven Basen, z.B. Estern von optisch aktiven Aminosäuren, oder (-)-Bruein, (+ )-Chinidin, (- )-Chinin, (+)-Cinchonin, (+)-Dehy- droabietylamin, (+)- und (- )-Ephedrin, (+)- und (-)-1 Phenyläthylamin oder deren N-mono- oder N,N-dialkylierten Derivaten zu Gemischen, bestehend aus zwei diastereomeren Salzen, umgesetzt werden.

In Carboxylgruppen enthaltende Racematen kann diese Carboxylgruppe auch durch einen optisch aktiven Alkohol, wie (-)-Menthol, (+)-Borneol, (+)- oder (()-2-Octanol verestert werden, worauf nach erfolgter Isolierung des gewünschten Diastereomeren die Carboxylgruppe freigesetzt wird.

Zur Racemattrennung kann auch eine vorhandene Hydroxygruppe mit optisch aktiven Säuren oder deren reaktionsfähigen, funktionellen Derivaten verestert werden, wobei sich diastereomere Ester bilden. Solche Säuren sind beispielsweise (- )-Abietinsäure, D(+)- und L(-)-Äpfelsäure, N-acylierte optisch aktive Aminosäuren, ( + )- und (- )-Camphansäure, ( + 3- und (- )-Ketopinsäure, L( + )-Ascorbinsäure, (+ )-Camphersäure, (+ )-Campher- 1 0-sulfon säure(ss), (+)- oder(- )-a-Bromcampher-7.-sulfonsäure, D(-)-Chinasäure, D(-)-Isoascorbinsäure,

D(-)- und L( + )-Mandelsäure, (+ )- 1-Menthoxyessigsäure, D(-)- und L( + )-Weinsäure und deren Di-O-Benzoyl- und Di-O-p-Tolylderivate.

Durch Umsetzung mit optisch aktiven Isocyanaten, wie mit (+)- oder (- )- 1 -Phenyläthylisocyanat, können Verbindungen der Formel (I), worin R2 geschütztes Carboxy und R1 durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl bedeutet, in ein Gemisch diastereomerer Urethane umgewandelt werden.

Basische Racemate, z.B. Verbindungen der Formel I, worin R3 Amino ist, können mit den genannten optisch aktiven Säuren diastereomere Salze bilden.

Die Spaltung der aufgetrennten Diastereomeren in die optisch aktiven Verbindungen der Formel I erfolgt ebenfalls nach üblichen Methoden. Aus den Salzen befreit man die Säuren oder die Basen z.B. durch Behandeln mit stärkeren Säuren bzw. Basen als die ursprünglich eingesetzten. Aus den Estern und Urethanen erhält man die gewünschten optisch aktiven Verbindungen beispielsweise nach alkalischer Hydrolyse oder nach Reduktion mit einem komplexen Hydrid, wie Lithiumaluminiumhydrid.

Eine weitere Methode zur Auftrennung der Racemate besteht in der Chromatographie an optisch aktiven Adsorptionsschichten, beispielsweise an Rohrzucker.

Nach einer dritten Methode können die Racemate in optisch aktiven Lösungsmitteln gelöst und der schwer lösliche optische Antipode auskristallisiert werden.

Bei einer vierten Methode benützt man die verschiedene Reaktionsfähigkeit der optischen Antipoden gegenüber biologischem Material, wie Mikroorganismen oder isolierten Enzymen.

Nach einer fünften Methode löst man die Racemate und kristallisiert einen der optischen Anitpoden durch Animpfen mit einer kleinen Menge eines nach den obigen Methoden erhaltenen optisch aktiven Produktes aus.

Die Auftrennung der Racemate in die optischen Antipoden kann auf einer beliebigen Verfahrensstufe, d.h. z.B.

auch auf der Stufe der Ausgangsverbindungen der Formeln I', II oder III oder auf einer beliebigen Stufe der nachstehend beschriebenen Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen der Formel 1', 11 oder III, durchgeführt werden.

Bei allen nachträglichen Umwandlungen erhaltener Verbindungen der Formel I werden solche Reaktionen bevorzugt, die unter alkalischen oder insbesondere neutralen Bedingungen erfolgen.

Das Verfahren umfasst auch diejenigen Ausführungsformen, wonach als Zwischenprodukte anfallende Verbindungen als Ausgangsstoffe verwendet und die restlichen Verfahrensschritte mit diesen durchgeführt werden, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abgebrochen wird. Ferner können Ausgangsstoffe in Form von Derivaten verwendet oder in situ, gegebenenfalls unter den Reaktionsbedingungen, hergestellt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formeln 1', lls und III können, wie in dem folgenden Reaktionsschema I angegeben, hergestellt werden: Reaktionsschema I
EMI11.1
In den Verbindungen der Formel II, V und VI ist R4 entweder der Rest R3 oder eine Gruppe Q.

Stufe I
Ein Thioazetidinon der Formel V wird erhalten, indem man eine Verbindung der Formel IV mit einer den Rest = = ZCH7R4 einführenden Verbindung umsetzt.

In einem Ausgangsmaterial der Formel IV ist W ein nu cleofuger, durch die Gruppe -S-C(= Z)-CH2-R4 ersetzbarer Rest. Solche Reste W sind beispielsweise Acyloxyreste, Sulfonylreste R0-SO2-, worin Ro ein organischer Rest ist, Azido oder Halogen. In einem Acyloxyrest W ist Acyl z.B. der Rest einer organischen Carbonsäure und bedeutet beispielsweise Niederalkanoyl, z.B. Acetyl oder Propionyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, z.B. Benzoyl oder 2,4-Dinitrobenzoyl, oder Phenylniederalkanoyl, z.B. Phenylacetyl.

In einem Sulfonylrest R0-SO2 ist Ro beispielsweise gegebenenfalls durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl, wie Methyl, Äthyl oder 2-Hydroxyäthyl, Benzyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl, wie Phenyl, 4-Bromphenyl oder 4-Methylphenyl. Ein Halogenrest W ist z.B. Brom, Jod oder insbesondere Chlor. W ist bevorzugt Methyl- oder 2-Hydroxy äthylsulfonyl, Acetoxy oder Chlor.

Eine den Rest -S-C( = Z)-CH2 R4 einführende Verbindung ist beispielsweise eine Säure der Formel R4-CH2-C( = Z)-SH oder insbesondere ein Salz, z.B. ein Alkalimetallsalz, wie das Natrium- oder Kaliumsalz, davon.

Die Substitution kann in einem organischen Lösungsmittel, wie in einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, einem Niederalkanon, z.B. Aceton, einem Niederalkancarbon- säureamid, z.B. Dimethylformamid, einem cyclischen Äther, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in einem ähnlichen inerten Lösungsmittel, durchgeführt werden. Die Reaktion wird üblicherweise bei Raumtemperatur durchgeführt, kann aber auch bei erhöhter oder erniedrigter Temperatur, z.B.

bei etwa 0 bis 40 "C, durchgeführt werden. Durch Zugabe eines Salzes der Jodwasserstoffsäure oder der Thiocyansäure, z.B. eines Alkalimetall-, wie Natriumsalzes, kann die Reaktion beschleunigt werden.

Die eintretende Gruppe -S-C( = Z)-CH2-R4 wird von dem Rest R1 bevorzugt in die trans-Stellung dirigiert. Daher können sowohl (3S,4R)- als auch (3S,4RS)-konfigurierte Ausgangsverbindungen der Formel IV eingesetzt werden.

Obwohl die trans-Isomeren überwiegend gebildet werden, können doch gelegentlich auch geringe Mengen des cis-Isomeren entstehen. Die Abtrennung der cis-Isomeren erfolgt, wie oben beschrieben, nach konventionellen Methoden, insbesondere durch Chromatographie und/oder durch Kristallisation.

Geeignete Ausgangsverbindungen der Formel IV sind beispielsweise aus der Europäischen Patentanmeldung Nr.

82113 bekannt.

Stufe 2
Eine Ausgangsverbindung der Formel (III) wird erhalten, indem man ein Azetidinon der Formel (V), worin Z Schwefel ist und R4 für den Rest R3 steht, mit einer Säure der Formel R'2- COOH oder insbesondere einem reaktionsfähigen Derivat, wie einem Ester oder Säurehalogenid, z.B.

dem Säurechlorid, davon bei einer Temperatur von 20 bis 80 'C, bevorzugt bei 40 bis 60 "C, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem der bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel III zu Verbindungen der Formel I genannten, behandelt. Bei Verwendung eines Säurehalogenids arbeitet man vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie eines tertiären aliphatischen Amins, z.B. Triäthylamin, eines aromatischen Amins, z.B. Pyridin, oder insbesondere eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallcarbonats oder -hydrogencarbonats, z.B. Kaliumcarbonat oder Calciumcarbonat.

Stufe 3
Verbindungen der Formel VI, worin X0 für eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe, insbesondere für Halogen, z.B. Chlor oder Brom, oder organisches Sulfonyloxy, z.B. Niederalkansulfonyloxy, wie Methansulfonyloxy, oder Arensulfonyloxy, z.B. Benzol- oder 4-Methylbenzplsulfonyl- oxy, steht, werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel V mit einer Glyoxylsäure-Verbindung der Formel OHC-R2' oder einem geeigneten Derivat davon, wie einem Hydrat, Hemihydrat oder Halbacetal, z.B. einem Halbacetal mit einem Niederalkanol, z.B. Methanol oder Äthanol, umsetzt, und in einer erhaltenen Verbindung der Formel VI, worin X0 für Hydroxy steht, die Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe umwandelt.

Die Verbindungen der Formel VI werden üblicherweise als Gemisch der beiden Isomeren bezüglich der Gruppierung -CH(R2') ¯ XO] erhalten. Man kann aber auch die reinen Isomeren davon isolieren, z.B. durch Chromatographie.

Die Anlagerung der Glyoxylsäureester-Verbindung an das Stickstoffatom des Lactamrings in der Verbindung der Formel V findet bei Raumtemperatur oder, falls notwendig, unter Erwärmen, z.B. bei etwa 100 "C, und zwar in Abwesenheit eines eigentlichen Kondensationsmittels statt. Bei Verwendung des Hydrats der Glyoxylsäure-Verbindung wird Wasser gebildet, das, wenn notwendig, durch Destillation, z.B. azeotrop, oder durch Verwendung eines geeigneten Dehydratationsmittels, wie eines Molekularsiebs, entfernt wird.

Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie z.B. Dioxan, Toluol oder Dimethylformamid, oder Lösungsmittelgemisches, und, wenn erwünscht oder notwendig, in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.

Die Überführung einer Hydroxygruppe X0 in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X0 in einer Verbindung der Formel VI wird durch Behandeln mit einem geeigneten Veresterungsmittel durchgeführt, z.B. mit einem Thionylhalogenid, z.B. -chlorid, einem Phsophoroxyhalogenid, besonders -chlorid, einem Halogenphosphoniumhalogenid.

wie Triphenylphosphoniumdibromid oder -dichlorid oder einem geeigneten organischen Sulfonsäurehalogenid, wie -chlorid, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen, in erster Linie organischen basischen Mittels, wie eines aliphatischen tertiären Amins, z.B. Triäthylamin oder Diisopropylamin, oder einer heterocyclischen Base vom Pyridintyp, z.B.

Pyridin oder Collidin. Vorzugsweise arbeitet man in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels. z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder eines Lösunsmittelgemisches, wenn notwendig unter Kühlen, z.B. bei etwa - 30 bis etwa 30 C.

und gegebenenfalls in der Atmosphäre eines Inertgases, wie Stickstoff.

Stufe 4
Das Ausgangsmaterial der Formel (II) wird erhalten, indem man eine Verbindung der Formel (VI) mit einer geeigneten Phosphin-Verbindung, wie einem Triniederalkylphosphin, z.B. Tri-n-butyl-phosphin, oder einem Triaryl-phosphin, z.B. Triphenylphosphin, oder mit einer geeigneten Phosphit-Verbindung, wie einem Triniederalkylphosphit, z.B. Triäthylphosphit, oder einem Alkalimetalldiniederalkylphosphit, z.B. -diäthylphosphit, behandelt.

Die obige Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten inerten Lösungsmittels, wie eines Kohlenwasserstoffes, z.B. Cyclohexan oder Benzol, oder eines Äthers, z.B. Dioxan, oder eines Lösungsmittelgemisches vorgenommen. Je nach Reaktionsfähigkeit arbeitet man unter Kühlen oder bei erhöhter Temperatur, etwa zwischen - 10; und + 100 C, bevorzugt bei etwa 20' bis 80 C, und oder in der Atmosphäre eines inerten Gases, wie Stickstoff. Zur Verhinderung oxidativer Prozesse können katalytische Mengen eines Antioxidans, z.B.

Hydrochinon, zugesetzt werden,
Dabei arbeitet man üblicherweise in Gegenwart eines ba sischen Mittels, wie einer organischen Base, z.B. eines Amins, wie Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, Pyridin, Lutidin, oder Polystyrol-Hünigbase . oder einer anorganischen Base, z.B. eines Alkalimetallcarbonats, z.B. Natriumoder Kaliumcarbonat, wobei das primär entstandene Phosphoniumsalz der Formel
EMI12.1
worin X' eine Phosphonogruppe oder eine Phosphoniogruppe zusammen mit einem Anion, je nach Bedeutung des Restes Ro z.B. Chlorid, bedeutet, in das Ylid-Ausgangsmaterial der Formel II umgewandelt wird.

Man kann aber auch in Abwesenheit einer Base arbeiten und eine Verbindung der Formel (IIa), insbesondere eine entsprechende Phosphono Verbindung, isolieren und diese bei der Herstellung der Endprodukte der Formel (I) in situ in das Ausgangsmaterial der Formel II überführen.

Stufe 5
Eine Verbindung der Formel (II) kann weiterhin erhalten werden, indem man ein Mercaptid der Formel (VII), worin M für ein Metallkation steht, mit einem den Rest R4-CH2-C(= Zt einführenden Acylierungsmittel behandelt.

In dem Ausgangsmaterial der Formel (VII) ist das Metallkation M beispielsweise ein Kation der Formel M+ oder M2+/2, wobei M+ insbesondere für ein Silberkation und M2+ insbesondere für das zweiwertige Kation eines geeigneten Übergangmetalls, z.B. Kupfer, Blei oder Quecksilber, steht.

Ein den Rest R4-CH2C-( = Z)- einführendes Acylierungsmittel ist z.B. die Säure R4-CH2C- (= Z)-OH oder insbesondere ein reaktionsfähiges funktionelles Derivat davon, wie ein Säurehalogenid, z.B. Chlorid oder Bromid, Azid oder Anhydrid davon.

Die Acylierung erfolgt, wenn ein reaktionsfähiges, funktionelles Derivat der Säure der Formel R4-CH2-C( = ZOH, z.B. das Säurechlorid, eingesetzt wird, in einem inerten Lösungsmittel, wie einem chlorierten Kohlenwasserstoff, z.B. Methylenchlorid, oder einem Äther, z.B.

Diäthyläther oder Dioxan, bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen oder Kühlen, z.B. in einem Temperaturbereich von ca. - 50" bis ca. +60 "C, insbesondere bei ca. - 300 bis ca.

+20 C
Die Ausgangsverbindungen der Formel (VII) können beispielsweise hergestellt werden, indem man ein Azetidinon der Formel
EMI13.1
durch Umsetzen mit einem Alkalimetallsalz, z.B. dem Natriumsalz, einer Thioniederalkancarbonsäure, z.B. Thioessigsäure, oder des Triphenylmethylmercaptans in eine Verbindung der Formel
EMI13.2
überführt, worin W' Triphenylmethylthio oder Niederalkanoylthio, z.B. Acetylthio, bedeutet, diese analog dem in den Reaktionsstufen 3 und 4 beschriebenen Verfahren in eine Verbindung der Formel
EMI13.3
überführt und diese in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin oder Tri-n-butylamin, in einem geeigneten Lösungsmittel, z.B.

Diäthyläther oder Methanol, mit einem Salz der Formel
MA, worin M die obige Bedeutung hat, insbesondere aber für ein Silber-Kation steht, und A ein gebräuchliches Anion darstellt, welches die Löslichkeit des Salzes MA in dem gewählten Lösungsmittel begünstigt, z.B. das Nitrat-, Acetat oder Fluorid-Anion, umsetzt.

Die Ylide der Formel II können direkt in die Cyclisierungsreaktion zur Herstellung der Endprodukte der Formel I eingesetzt werden. Man kann aber auch in Verbindungen der Formel II, worin R1 durch eine geschützte Hydroxy gruppe, z.B. eine hydrolytisch leicht spaltbare geschützte Hydroxygruppe, wie trisubstituiertes Silyloxy, substituiertes Niederalkyl ist, zuerst die Hydroxyschutzgruppe abspalten und dann die erhaltene Verbindung der Formel II, worin R1 durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, in die Cyclisierungsreaktion einsetzen.

In den Verbindungen der Formeln (IIf(VII) können vorhandene funktionelle Gruppen in geschützte funktionelle Gruppen oder vorhandene geschützte funktionelle Gruppen in die freien oder in anders geschützte Gruppen überführt werden. Weiterhin kann man in Verbindungen der Formeln (II), (V) und (VI) einen Rest R4 in einen anderen Rest R4 umwandeln. Bei diesen Umwandlungen können unter Berücksichtigung der weiteren in den Molekülen enthaltenen Substituenten die gleichen Methoden zur Anwendung gelangen, wie bei den entsprechenden Umwandlungen in die Verbindungen der Formel (I) angegeben ist.

Man kann das in Reaktionsschema 1 beschriebene Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (II), (III) und (V}(VII), sowie die angegebenen Verfahren zur Herstellung der Endprodukte der Formel (I) auch mit optisch inaktiven Verbindungen durchführen und auf einer beliebigen Verfahrensstufe aus einem erhaltenen Diastereomerengemisch oder Racemat, wie oben beschrieben, die optisch aktiven Verbindungen gemäss der vorliegenden Erfindung isolieren.

Die Erfindung betrifft ebenfalls die neuen Ausgangsverbindungen sowie verfahrensgemäss erhältliche neue Zwischenprodukte, wie diejenigen der Formeln (II), (III), (V}(VII) und (IX), sowie die angegebenen Verfahren zu ihrer Herstellung.

Vorzugsweise werden solche Ausgangsstoffe verwendet und die Reaktionsbedingungen so gewählt, dass man zu den vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Verbindungen gelangt.

Die Verbindungen der Formel I weisen wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf oder können als Zwischenprodukte zur Herstellung von solchen Verbindungen mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften verwendet werden. Verbindungen der Formel I, worin R1 Hydroxyniederalkyl bedeutet, R2 Carboxyl oder eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe bedeutet und R3 Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino oder wie angegeben substituiertes Methylenamino ist, und pharmakologisch annehmbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen haben antibakterielle Wirkungen. Beispielsweise sind sie in vitro gegen grampositive und gramnegative Kokken, z.B.

Staphylococcus, aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis, Neisseria meningitidis und Neisseria gonorrhoeae, gegen Enterobakterien, z.B. Escherichia coli, Proteus mirabilis und Klebsiella pneumoniae, gegen Haemophilus influenzae , Pseudomonas aeruginosa und Anaerobier, z.B. Bacteroides sp., und Clostridium sp. in minimalen Konzentrationen von ca. 0,05 bis ca. 32 llg/ml wirksam. In vivo, bei der systemischen Infektion der Maus, z.B. durch Staphylococcus aureus, Escherichia coli oder Streptococcus pyogenes, ergeben sich bei subkutaner oder oraler Applikation EDs0-Werte von ca. 0,3 bis ca. 100 mg/kg.

So weisen (5R,6S)-2-Aminomethyl-6 [(1'R)-hydroxy- äthyl]2 -penem-3-carbonsäure (Verbindung A) und (5R,6S) 2-Aminomethyl -6-hydroxy-methyl -2-penem-3-carbonsäure (Verbindung C) in vitro im Vergleich zu der aus dem U.S. Patent 4 272 437 vorbekannten racemischen (1'R.5R,6S + 1'S,5S,6R)-2 -Aminomethyl-6 -(1 '-hydroxyäthyl )-2-penem- 3-carbonsäure (Verbindung B) die folgenden überlegenen Wirksamkeiten auf:

: Tabelle 1 Antibiotische Wirksamkeit von Verbindungen der Formel I und der vorbekannten Vergleichs-Verbindung B in vitro in vitro MIC (pg/ml) Mikroorganismus Verbindung A Verbindung B Verbindung C Staphylococcus aureus 10 B 0,05 0,1 0,2 Staphylococcus aureus 2999i+p+ 0,05 0,2 0,5 Staphylococcus aureus A 124 0,1 0,2 Staphylococcus aureus Wood 46 0,05 0,1 0,2 Streptococcus pyogenes Aronson 1129 0,2 0,5 2 Streptococcus pneumoniae III/84 0,1 0,2 0,5 Neisseria meningitidis 1316 0,5 1 1 Neisseria gonorrhoeae 1317/4 0,5 1 Haemophilus influenzae NCTC 4560 1 2 Escherichia coli 205 2 8 Escherichia coli 205 R + TEM 4 8 2 Escherichia coli 16 4 8 2 Escherichia coli 2018 2 4 Escherichia coli UB 1005 4 16 2 Escherichia coli DC 2 8 16 4 Escherichia coli B-1385 4 8 2 Klebsiella pneumoniae 327 2

4 Serratia marcescens 344 4 8 2 Enterobacter cloacae P 99 4 8 4 Enterobacter cloacae ATCC 13047 4 16 4 Proteus mirabilis 774 1 4 1 Proteus mirabilis 1219 2 8 4 Proteus rettgeri 856 0,5 1 0,5 Proteus morganii 2359 0,5 2 1 Proteus morganii 1518 2 4 2 Pseudomonas aeruginosa ATCC 12055 0,05 0,1 0,2 Pseudomonas aeruginosa K 799/61 0,1 0,2 0,5 Pseudomonas aeruginosa 143738R 0,5 2 2 Clostridium perfringens 2 4 32 Bacteroides fragilis L 01 0,5 1 2
Gegenüber dem entsprechenden vorbekannten Racemat (Verbindung B) weist die erfindungsgemässe optisch aktive Verbindung A bei allen getesteten Stämmen eine um den Faktor 24 höhere Aktivität auf.

Die erfindungsgemässe optisch aktive Verbindung C zeigt bei allen getesteten Stämmen eine bemerkenswert konstante Aktivität und ist dem vorbekannten racemischen Homologen (Verbindung B) insbesondere im gram-negativen Bereich um den Faktor 2-8 überlegen.

Die neuen Verbindungen können daher als oral oder parenteral applizierbare antibakterielle Antibiotika, z.B. in Form von entsprechenden pharmazeutischen Präparaten, zur Behandlung von Infektionen Verwendung finden.

Verbindungen der Formel I, worin mindestens eine der vorhandenen funktionellen Gruppen in geschützter Form vorliegt, wobei eine geschützte Carboxylgruppe von einer physiologisch spaltbaren veresterten Carboxylgruppe verschieden ist, können als Zwischenprodukte zur Herstellung der oben genannten pharmakologisch wirksamen Verbindungen der Formel I verwendet werden.

Die pharmakologisch verwendbaren Verbindungen der vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch mit anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur oralen oder zur parenteralen, d.h. intramuskulären, subcutanen oder intraperitonealen, Verabreichung eignen.

Zur oralen Verabreichung verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusammen mit Verdünnungsmitteln, z.B. Lactose, Dextrose, Sucrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Clycin, und Schmiermitteln, z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Kalziumstearat, und/oder Polyäthylenglykol, aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiumaluminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weisen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Tragacant, Methylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht. Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/oder Brausemischungen oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe oder Süssmittel.

Zur parenteralen Verabreichung eigenen sich in erster Linie Infusionslösungen, vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen oder Suspensionen, wobei diese z.B. aus lyophilisierten Präparaten, welche die Wirksubstanz allein oder zusammen mit einem Trägermaterial, z.B. Mannit, enthal ten, vor Gebrauch hergestellt werden können. Solche Präparate können sterilisiert sein und/oder Hilfsstoffe, z.B. Konservier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsvermittler, Salze zur Regulierung des osmotischen Druckes und/oder Puffer enthalten.

Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erwünscht, weitere pharmakologisch wertvolle Stoffe enthalten können, werden in an sich bekannter Weise, z.B. mittels konventionellen Mischungs-, Lösungs- oder Lyophilisierungsverfahren, hergestellt und enthalten von etwa 0,1 % bis 100%, insbesondere von etwa 1% bis etwa 50%, Lyophilisate bis zu 100% des Aktivstoffes.

Je nach Art der Infektion und Zustand des infizierten Organismus verwendet man tägliche Dosen von 125 mg bis etwa 5 g zur Behandlung von Warmblütern (Menschen und Tiere) von etwa 70 kg Gewicht.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben.

In den Beispielen werden folgende Abkürzungen verwendet: DC: Dünnschichtchromatogramm, IR: Infrarotspektrum, UV: Ultraviolettspektrum, NMR: Kernresonanzspektrum, DBU: 1 ,5-Diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en, THF: Tetrahydrofuran, DMF: Dimethylformamid.

Experimenteller Teil
Beispiels (5R,65) -2- (Allyloxyvarbonylaminomethyl) -6- (tert. butyl- dimeilylsilyloxymethyi) -2-penem-3 -carbonsäureallylester.

Eine Lösung von 3,05 g 2-[(3S,4R)-3- (tert.Butyldimethylsilyloxymethyl) -4-(allyloxycarbonylamino-acetylthio) 2-oxo-azetidin- 1 -yl]- 2-triphenylphosphoranylidenessigsäureallylester in 200 ml abs. Toluol wird unter Argonatmosphäre 90 Minuten bei Rückfluss-Temperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel eingedampft und das Rohprodukt durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Toluol Äthylacetat 9:1). IR (CH2C12): 3435; 1785; 1710; 1580 cm-'.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: a) (3S,4R)-3-(tert.Butyl-dimethylsilyloxymethyl) -4-tri phenylmethyhhio- azetidin-2-on
12,5 g Triphenylmethylmercaptan werden in 70 ml Methanol bei 0 suspendiert, und über 10 Minuten portionsweise mit insgesamt 2,2 g einer 55%igen Natriumhydrid-Suspension in Ol versetzt. Anschliessend wird eine Emulsion von 11,1 g (3S,4R)-3-(tert.Butyldimethylsilyloxymethyl) -4- methylsulfonyl-azetidin -2-on (europäische Patentanmeldung Nr. 82113) in 70 ml Aceton und 70 ml Wasser über 30 Minuten zugetropft.

Nach 30 Minuten Rühren bei 0 und 1 Stunde bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer eingeengt, mit Methylenchlorid versetzt, und die wässrige Phase wird abgetrennt. Die organische Lösung wird mit Sole gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Einengen wird die rohe Titelverbindung durch Chromatographie auf Silicagel (Laufmittel Toluol/Essigester 19:1) gereinigt. DC (Toluol-Essigester 19:1): Rf = 0,64; IR (Methylenchlorid): 3390; 1760; 1117; 835 cm-l.

b) 2-[ (3S,4R) -3- (tert.Butyl-dimethylsilyloxymetllyl) -4 triphenylmethylthio-2 -oxo-azetidin-1-yl]-2-hydroxyessigsäu- reallylester
8,4 g (3S,4R)-3- (tert.Butyldimethylsilyloxymethyl) -4-triphenylmethylthio-azetidin -2-on und 8,23 g Glyoxylsäureallylester-äthylhemiacetal in 170 ml abs. Toluol werden mit 27 g Molekularsiebe (48A) versetzt und während 10 Stunden bei 55" gerührt. Nach Abfiltrieren und Einengen am Rotationsverdampfer unter vermindertem Druck wird das Rohprodukt durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Toluol/Äthylacetat 95:5); DC (Silicagel, Toluol/ Athylacetat 10:1); Rf=0,37 und 0,27; IR (CH2C12): 3520, 1760, 1745 cm- ' .

c) 2-[ (3S,4R) -3- (tert.Butyl-dimethylsilyloxymethyl) -4 triphenylmethylthio-2-oxo -azetidin-1-yl]-2-triphenylphos- phoranylidenessigsäure -allylester
Zu einer Lösung von 604 mg 2-[(3S,4R)-3 -(tert.Butyldimethylsilyloxymethyl)-4 -triphenylmethylthio-2-oxo-azetidin-1-yl] -2-hydroxyessigsäure-allylester in 5 ml Tetrahydrofuran werden unter Rühren bei -15" nacheinander 80 1ll Thionylchlorid und 88 1ll Pyridin innert 5 Minuten zugegeben. Die weisse Suspension wird 1 Stunde bei - 100 nachgerührt und über Hyflo filtriert. Nach dem Waschen des Rückstandes mit Toluol wird am Rotationsverdampfer eingeengt.

Der Rückstand wird in 3 ml Dioxan gelöst, mit 293 mg Triphenylphosphin und 0,13 ml 2,6-Lutidin versetzt und während 2 Stunden bei 115 Badtemperatur gerührt. Das Gemisch wird über Hyflo filtriert und dieser Rückstand mit Toluol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden eingedampft. Die Chromatographie des Rückstandes an Silicagel ergibt das reine Produkt (Laufmittel Toluol/Äthylacetat 95:5); DC (Silicagel, Toluol-Äthylacetat 1:1): Rf= 0,18; IR (CH2Cl2): 1745, 1605 cm-l.

d) 2-[ (3S,4R) -3- (tert.Butyldimethylsilyloxymellyl) -4mercapto-2-oxo-a-etidin-1-yl] -2-triphenylphosphoranyliden essigsäure-allylester-Silbersalz
7,5 g 2-[(3 S,4R)-3- (tert.Butyl-dimethylsilyloxymethyl)-4triphenylmethylthio-2-oxo-azetidin- 1 -yl] -2-triphenylphos phoranylidenessigsäure-allylester werden in 87 ml Ather vorgelegt und bei Raumtemperatur mit 70 ml einer 0,5 M wässrigen Silbernitrat-Lösung versetzt. Danach gibt man tropfenweise ein Gemisch aus 3,6 ml Tributylamin, 0,18 ml Tri fluoressigsäure und 25 ml Äther dazu und rührt das Reaktionsgemisch weitere 20 Minuten. Dann wird der Feststoff abgenutscht und mit Äther, Wasser und Äther gewaschen.

Der Feststoff wird zur Reinigung in 40 ml Äther und 40 ml Wasser aufgeschlämmt, abgenutscht und getrocknet. IR (CH2C12): 1760, 1620 cm- e) 2-[(3S,4R) -3- (tert. Butyl-dimeiliyisilyloxymellyl) -4- (allyloxyearbonylamino-acetylthio) -2-oxo-a-etidin-1-1-yl)]- 2-triphenylphosphoranylidenessigsäureallylester.

5 g Silbersalz des 2-[(3S,4R)-3- (tert.-Butyl-dimethylsilyl oxymethyl)-4- mercapto-2-oxo-azetidin- 1 -yl) -2-triphenyl phosphoranlidenessigsäure-allylesters werden in 20 ml abs.

Methylenchlorid mit 1,7 ml Pyridin und anschliessend bei 0' tropfenweise mit einem Gemisch aus 1,87 g Allyloxycarbo nylaminoacetylchlorid und 10 ml abs. Methylenchlorid ver setzt. Nach 30 Minuten Rühren wird der Feststoff über Hy flo abfiltriert und das Filtrat wird mit wässriger NaHCO3-
Lösung und dann mit Sole gewaschen. Nach Trocknen über
Na2SO4 wird im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird durch Chromatographie an Silicagel (Laufmittel Toluol/ Athylacetat 4:1) gereinigt. IR (CH2 Cl2): 3435; 1750; 1735; 1695; 1615 cm-l.

Das Ausgangsmaterial Allyloxycarbonylaminoacetylchlorid kann wie folgt hergestellt werden: ea. A llyloxycarbonylaminoessigsäure
Zu einer Lösung von 7,51 g Clycin in 20 ml Wasser und 44 ml 5N NaOH-Lösung wird bei 0' 12 ml Chlorameisensäureallylester tropfenweise zugegeben. Die Suspension wird
16 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Nach dem
Entfernen des Unlöslichen durch Filtration wird das Filtrat mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit CH2C12 gewa schen. Die wässrige Phase wird mit HC1 4 N auf pH 2 gestellt und zweimal mit CH2Cl2 extrahiert. Die vereinten or ganischen Extrakte werden einmal mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet und zu den weissen Kristallen der Titelverbindung eingedampft.

IR in CH2Cl2: 3450; 1715 cm-1.

eb. Allyloxyearbonylaminoacetylchlorid
3,18 g Allyloxycarbonylaminoessigsäure werden bei 0 mit 5,7 ml Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wird dann bei gleicher Temperatur 2 Stunden unter Schutzgas gerührt.

Anschliessend wird mit absolutem Toluol verdünnt und am Rotationsverdampfer eingeengt. IR (CH2Cl2): 3435; 1800; 1725 cm-'.

Beispiel 2 (5R,6S)-2- (Allyloxyearbonylaminomethyl)-6-hydroxy- methyl -2-penem-3-carbonsäureallylester
Eine Lösung von 1,79 g (5R,6S)-2- (Allyloxycarbonyl aminomethyl)-6-(tert. butyldimethylsilyloxymethyl) -2-penem-3-carbonsäureallylester in 50 ml abs. THF wird nacheinander mit 1,83 ml Essigsäure und 80 ml einer 0,1 N Tetrabutylammoniumfluorid-Lösung in THF versetzt. Nach 4,5 h Rühren wird mit 1,41 CH2Cl2 verdünnt und mit 200 ml einer gesättigten NaHCO3 in H2O Lösung gewaschen. Die organische Phase wird dann mit Sole gewaschen, über MgSO4 getrocknet und nach Abfiltrieren eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie auf Silicagel gereinigt (Laufmittel: ab Toluol/Äthylacetat 1:1 bis Äthylacetat abs.).

IR (CH2C12): 3600; 3435; 1785; 1695; 1615cm-1.

Beispiel 3 (5R,6S)-2-Aminomethyl -6-hydroxyrnethyl-2- penem-3-carbonsäure
Eine Lösung von 550 mg (5R,6S)-2-Allyloxycarbonyl- aminomethyl -6-hydroxymethyl-2-penem-3-carbonsäureallylester in 20 ml abs. THF wird bei - 10" mit 60 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium und anschliessend mit 1 ml Tributylzinnhydrid versetzt. Nach 20 Minuten Rühren bei - 10" werden 0,2 ml Essigsäure zugegeben, und das Reaktionsgemisch wird nach Entfernen des Kühlbades 30 Minuten weitergerührt. Nach Konzentrieren am Rotationsverdampfer wird der Rückstand in Wasser-Äthylacetat aufgenommen, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase noch dreimal mit Wasser extrahiert.

Die vereinigten wässrigen Phasen werden nach kurzem Konzentrieren am Rotationsverdampfer lyophilisiert. UV (Phosphatpuffer pH 7,4): X max = 309 nm.

Beispiel 4 (SR,6S) -2- (Allyloxyearbonylaminomethyl) -6-[(I'R)-l-allyl- oxyearbonyloxyäthyl] -2-penem-3-carbonsäureallylester
Eine Lösung von 2,42 g 2-[(3S,4R)-3- [(l'R)-l-Allyloxy- carbonyloxyäthyl]- 4-(allyloxycarbonylaminoacetylthio)-2- oxo-azetidin- 1-yl] -2-triphenylphosphoranylidenessigsäureallylester in 300 ml abs. Toluol wird unter Argonatmosphäre 24 Stunden bei Rückfluss-Temperatur gerührt. Dann wird das Lösungsmittel eingedampft und das Rohprodukt durch Chromatographie an Silicagel gereinigt. (Laufmittel Toluol Äthylacetat 9:1). IR (CH2C12): 3435; 1790; 1740; 1720; 1580 cm-1.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: a) N-p-Methoxybenzyl -N-tert-butylthiomethylammoni- umchlorid
Eine Lösung von 10,69 g (23,9 mMol) 1,3,5-Tris- (pmethoxybenzyl)-hexahydro - 1,3, 5-triazin, welches analog den Vorschriften in der deutschen Offenlegungsschrift DE-A-2 431 862 hergestellt werden kann, in 170 ml Acetonitril wird bei Raumtemperatur nacheinander mit einer Lösung von 2,88 g (78,8 mMol) Chlorwasserstoff in 20 ml Acetonitril und 6,45 g (71,66 mMol) tert-Butylmercaptan versetzt. Das Gemisch wird 22 Stunden gerührt. Man nutscht ungelöstes Material ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Man erhält einen kristallinen Rückstand der mit Ether verrührt und abgesaugt wird.

F. 142 b) 625,3R)-N-p-Methoxybenbyl-N-Iert.-butylthiomethyl- 2-brom-3-hydroxybutyramid
Eine Lösung von 1,83 g (10 mMol) (2S,3R)-2-Brom-3hydroxybuttersäure, hergestellt analog nach einer Vorschrift von Shimohigashi et al., Bull. Chem. Soc. Japan 52, 949 (1979), wird bei Raumtemperatur nacheinander mit 2,76 g (10 mMol) N-p-Methoxybenzyl -N-tert-butylthiomethylammoniumchlorid, 2,06 g (10 mMol) Dicyclohexylcarbodiimid und tropfenweise mit 1,40 ml (10 mMol) Triethylamin versetzt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur zwei Stunden lang gerührt. Man nutscht den ausgeschiedenen Dicyclohexylharnstoff ab, verdünnt das Filtrat mit Methylenchlorid und wäscht mit Wasser und Phosphatpufferlösung vom pH 8.

Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft ein und chromatographiert den öligen Rückstand an Kieselgel mit Toluol-Äthylacetat. Man erhält die Titelverbindung als farbloses, dickflüssiges Öl.

Rf (Toluol-Äthylacetat 1:1): 0,55; IR (in Methylenchlorid): 3550-3200, 2950-2850, 1632, 1608, 1508, 1457, 1438, 1407, 1360, 1242, 1202, 1175, 1150, 1028.

c) (2S,3R)-N-p- Methoxybenzyl-N-tert-butylsulfonyl- methyl -2-brom-3-hydroxybutyramid
Eine Lösung von 1,97 g (4,89 mMol) (2S,3R)N-p Methoxybenzyl-N-tert-butylthiomethyl -2-brom-3-hydroxybutyramid in 50 ml Methylenchlorid wird bei - 14 unter Rühren mit 2,06 g (ca. 2,2 Aquivalente) 90%iger m-Chlorperbenzoesäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 80 Minuten bei 00 gerührt. Man filtriert die ausgeschiedene m-Chlorbenzoesäure ab, verdünnt das Filtrat mit Methylenchlorid und schüttelt dieses nacheinander mit 3% iger wässriger Natriumhydrogensulfit- und 8%iger wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung.

Man trocknet die organische Phase über Natriumsulfat, dampft unter vermindertem Druck ein und chromatographiert den Rückstand an Kieselgel mit Toluol-Athylacetat (7:1) und (6:1). Man erhält die Titelverbindung als farbloses, dickflüssiges Öl. Rf (Toluol-Äthylacetat 1:1): 0,43; [a] = +88 zt 1 (1,01% in Chloroform). Das IH-NMR-Spektrum (400 MHz in CDCl3) weist auf die Existenz von zwei Rotameren im Verhältnis von
1,3:1 hin.

d) (2R,3R)-N-p- Methoxybenzyl-N- tert- butylsulfonylmethyl-2,3-epoxybutyramid
Zu einer Lösung von 486 mg (1,1 mMol) (2R,3R)-N-p Methoxybenzyl-N-tert- butylsulfonylmethyl-2-brom -3-hydroxybutyramid in 8 ml Tetrahydrofuran werden bei -14 und Feuchtigkeitsausschluss 340 ml 1,5 Diazabicyclo [5.4.0]undec-5-en in 1 ml Tetrahydrofuran gegeben. Die Lösung wird 75 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Methylenchlorid wird die organische Phase mit 15%iger wässriger Zitronensäure-Lösung und 8%iger wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.

Nach Chromatographieren des Rückstandes an Kieselgel mit Toluol-Äthylacetat (4:1) erhält man die Titelverbindung als farbloses, dickflüssiges Öl. Rf (Toluol-Äthylacetat 1:1): 0,29; [a]= +45i 1 (1,065% in CHC13). Das 'H-NMR-Spektrum (400 MHz in CDCl3) weist auf die Existenz von zwei Rotameren im Verhältnis 1:2,8 hin.

e) (3S,4R)-1-p- Methoxybençyl-3-[ ( I 'R)-I -hydroxy- älly-4- tert-butylsulfonyl-2-a-etidinon
Eine Lösung von 398 mg (1,12 mMol) (2R,3R)-N-p Methoxybenzyl-N-tert-butylsulfonylmethyl-2,3-epoxy- butyramid in 2,5 ml Tetrahydrofuran wird bei 0 unter Rühren und Feuchtigkeitsausschluss tropfenweise mit 7 ml einer
Lösung von entwässertem Tetra- n-butylammoniumfluorid in THF, hergestellt durch Entwässern von 5 g Tetra n-butylammoniumfluorid-Trihydrat bei 55 und 0,1 Torr und Auffüllen auf 20 ml Tetrahydrofuran, versetzt. Man ver setzt das Reaktionsgemisch mit aktiviertem Molekularsieb von 4 und rührt zwei Stunden.

Man nutscht das Moleku larsieb ab und wäscht dieses viermal mit je 20 ml Methy lenchlorid nach. Jedes Filtrat wird separat mit 5 Teilen Di ethyläther versetzt und nacheinander mit wässriger Phos phatpufferlösung vom pH 8 gewaschen. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat und dampft unter vermindertem Druck ein. Man chromatogra phiert den Rückstand an 20 g Kieselgel mit Toluol-Äthylace tat (3:1) und erhält die kristalline Titelverbindung. F.

112 -113 (Kofler, aus Methylenchlorid, Diäthylether, Pen tan); Rf (Toluol-Äthylacetat 1:1): 0,27; [a] = + 9+ 10 (1,105% in Chloroform); 1H-NMR-Spektrum (400 Mhz in CDC13): 6 = 4,65 für Proton (a) am 4(R)-C-Atom, 6=3,61 für Proton (b) am 3(S)-C-Atom und 6=4,09 für Proton (c) am 1'(R)-C-Atom der Hydroxyethylgruppe; J a-b: ca. 2, J b-c: ca. 7.

f) (3S,4R) -I -p- Methoxybenzyl-3-[ (1'R) -1-allyloxyearbo- nyloxyäthyl) -4tert-butylsulfonyl-2-azetidinon
Ein Zweiphasensystem bestehend aus einer Lösung von
1,77 g (5 mMol) (3S,4R)-1-p- Methoxybenzyl-3-[(1'R)-1-hy- droxyäthyl] -4-tert-butylsulfonyl-2-azetidinon in 20 ml Me thylenchlorid und aus 20 ml einer 1 N wässrigen Natrium hydroxid-Lösung wird mit 0,68 g (2 mMol) Tetra-n-butyl ammoniumhydrogensulfat versetzt. Unter starkem Rühren werden bei 0 0,8 ml (7,5 mMol) Chlorameisensäureallylester hinzugegeben. Nach 20 und 40 Minuten setzt man nochmals 0,8 ml Chlorameisensäureallylester hinzu.

Nach 60 Minuten Reaktionszeit wird das Gemisch mit Methylenchlorid versetzt, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase nacheinander mit 5% iger wässriger Citronensäurelösung und mit 8 %iger wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man das Rohprodukt als Rückstand, welches man chromatographisch an Merck-Kieselgel mit Toluol-Äthylacetat (9:1) reinigt. F. 90-91 ; Rf (Toluol-Äthylacetat 4:1): 0,43; [a]= +460+10(1,49% in Chloroform).

g) (3S,4R)-3- [(1'R)-1-Allyloxycarbonyloxyäthyl]-4- tert-butylsulfonyl -2-azetidinon
Eine Lösung von 518 mg (1,18 mMol) (3S,4R)-l-p Methoxybenzyl-3-[(l'R)-1- allyloxycarbonyloxyäthyl]-4- tertbutylsulfonyl-2-azetidinon in 12 ml Acetonitril wird bei 0 mit einer Lösung von 2,46 g (4,48 mMol) Cer(IV)-ammoniumnitrat in 6 ml Wasser versetzt und eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Nach Extraktion mit Äthylacetat, Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Eindampfen unter vermindertem Druck erhält man das Rohprodukt, welches man chromatographisch an 20 g Merck-Kieselgel mit Toluol-Äthylacetat (4:1 und 1:1) reinigt. F. 137-138 ; [a]= +49i 1 (1,067% in Chloroform); Rf{Toluol-Ethylacetat 1:1): 0,48.

h) (3S,4R)-3-[(l'R)-I- Allyloxycarbonyloxyäthyl]-4- triphenylmethylthioazetidin-2-on
Analog Beispiel la) werden 0,86 g (3S,4R)-3- [(l'R)-Ally- loxycarbonyloxyäthyl]-4- tert.-butylsulfonyl -azetidin-2-on in die Titelverbindung überführt.

IR (CH2Ci): 3395; 1770; 1750 cm-'.

i) 2-[(3S,4R)-3-[(1'R)-1 -Allyloxyearbonyloxyäthyl]-4- triphenylmethylthio -2-oxo-azetidin-1-yl] -2-hydroxyessigsäureallylester
Analog Beispiel lb) werden 0,82 g (3S,4R)-3- [(1'R)-1- Allyloxycarbonyloxyäthyl] -4-tert. butylsulfonyl-azetidin-2- on in die Titelverbindung überführt.

IR (CH2 Cl2): 3510; 1770; 1745 cm-'.

k) 2-[(3S,4R)-3-[(I'R) I-A Ilyloxycarbonyloxyät11?1]-4- triphenylmetlivlthio-2- oxo-azetidin-l- yl]-2-triphenylphos- phoranylidenessigsäure-allylester
Analog Beispiel lc werden 1 g 2-[(3S,4R)-3- [(l'R)-Allyl- oxycarbonyloxyäthyl]-4- triphenylmethylthio-2-oxo-azeti din-1-yl] -2-hydroxyessigsäureallylester in die Titelverbin dung überführt.

IR (CH2Cl2): 1745;1620 cm-Ú
1) 2-[(3S,4R)-3- [(I'R)-l-Allyloxycarbonyloxyäthyl] -4 mercapto-2-oxoazetidin-1-yl] -2-triphenylphosphoranyli denessigsäure-allylester-Silbersalz
Analog Beispiel ld) werden 0,46 g 2-[(3S,4R)-3- [(1'R)
Allyloxycarbonyloxyäthyl] -4-triphenylmethylthio-2-oxo azetidin- 1-yl3 -2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-allyl- ester in die Titelverbindung überführt.

IR(CH2Cl2): 1765; 1745; 1630 cm-l.

m) 2-[(3S,4R)-3- -[(I'R) -I-Allyloxyearbonyloxyäthyl]- 4- (allyloxycarbonylaminoacetylthio) -2-oxo-azetidin- i-ylj -2 triphenylphosphoranylidenessigsäure-allylester
Analog Beispiel le) werden 0,385 g 2-[(3S,4R)-3- [(1'R)-l Allyloxycarbonyloxyäthyl] -4-mercapto-2-oxo-azetidin- 1 -yl] -2-triphenylphosphoranyliden-essigsäure-allylester (Silbersalz) mit Allyloxycarbonylaminoacetylchlorid in die Titelverbindung überführt.

IR (CH2C12): 3440; 17501740; 1700; 1620 cm-l.

Beispiel 5 (5R,6S)-2-Aminomethyl-6-[(1 'R)-I -hydroxyäthyl] -2-penem- 3-carbonsäure
Eine Lösung von 425 mg (SR,6S)-2-Allyloxycarbonylaminomethyl -6-[(1'R)-1-allyloxycarbonyloxyäthyl] -2-penem-3-carbonsäure-allylester in 20 ml bas. THF wird bei - 10" mit 60 mg Tetrakis-(triphenylphosphin)-palladium und anschliessend mit 1,07 ml Tributylzinnhydrid versetzt.

Nach 20 Minuten Rühren bei - 100 werden 0,3 ml Essigsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch wird nach Entfernen des Kühlbades 30 Minuten weitergerührt. Nach Konzentrieren am Rotationsverdampfer wird der Rückstand in Wasser-Athylacetat aufgenommen, die wässrige Phase abgetrennt und die organische Phase noch 3mal mit Wasser extrahiert. Die vereinigten wässrigen Phasen werden nach kurzem Konzentrieren am Rotationsverdampfer lyophilisiert.

UV (Phosphatpuffer pH 7,4): X max= 308 nm.

&alpha; 20
D (0,07% in Wasser):+220 +11 .

Beispiel 6 (SR,6S) -2- (N-Methyl-N-allyloxycarbonylaminomethyl)-6- [(I 'R) -I -allyloxyearbonyloxyäthyl]-2-penem-3-carbonsäure- allylester
Analog Beispiel 4 werden 2,42 g 2-[(3S,4R)-3- [(1'R)-l-Al- lyloxycarbonyloxyäthyl] -4-(N-methyl-N-allyloxycarbonyl aminoacetylthio) 2-oxo-azetidin- 1 -yU -2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-allylester in die Titelverbindung überführt. IR (Methylenchlorid): 1780; 1745; 1705; 1580 cm-l.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: a. N-Allyloxyearbonylsarcosin
Analog Beispiel 1 ea) werden 15 g Sarcosin in die Titelverbindung überführt. IR (Methylenchlorid): 1705 cm-'.

b. N-Allyloxyearbonylaminosarcosylchlorid
Analog Beispiel 1 eb) werden 3,46 g N-Allyloxycarbonylsarcosin mit 6,27 ml Thionylchlorid in die Titelverbindung überführt. IR (Methylenchlorid): 1800; 1710 cm-1.

c. 2-[(3S,4R)-3- [(1'R)-1-Allyloxycarbonyloxyäthyl] -4 (N-methyl-N-allyloxycarbonylaminoacetylthio) -2-oxo-azetidin-1-yl]-2-triphenyl] -phosphoranylidenessigsäureallylester
Analog Beispiel 1 e) werden 3,75 g Silbersalz des 2-[(3S,4R)-3-[(1 'R)-Allyloxyzarbonyloxyäthyl] -4-mercapto2-oxo-azetidin- 1 -yl] -2-triphenylphosphoranylidenessigsäureallylester (vgl. Beispiel 4 1)) mit 1,55 g N-Allyloxycarbonylsarcosylchlorid in die Titelverbindung überführt. IR (Methylenchlorid):1750; 1700;1620cm-Ú.

Beispiel 7 2- (N-Methyl-aminomethyl) -6-[(1'R)-1-hydroxyäthyl] -2-penem-3-carbonsäure
Analog Beispiel 5 werden 1,3 g (5R,6S)-2-(N-Methyl-Nallyloxycarbonylaminomethyl) -6-[(1'R)-1 -allyloxycarbonyloxyäthyl] -2-penem-3-carbonsäureallylester in die Titelverbindung überführt. UV (Phosphatpuffer pH 7,4 X max. = 311 nm.

Beispiel 8 (5R,6S) -2- (N-Formamidinomethyl) -6-hydroxymethyl-2 peneml-3-carbonsäure
Eine Lösung von 109,5 mg Äthyl-formimidat-hydrochlorid und 84 mg Natriumhydrogencarbonat in 4 ml Wasser wurden bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 23 mg (5R,6S)-2-Aminomethyl -6-hydroxymethyl-2-penem- 3-carbonsäure und 8,4 mg Natriumbicarbonat in 1 ml Wasser versetzt. Nach 50 min. Rühren bei Raumtemperatur wird mit 1 ml 1N HCI versetzt und am Hochvakuum einge- dampft. Die Rohsubstanz wird durch Chromatographie am OPTI-UP C12 gereinigt. UV (Phosphatpuffer pH 7,4): i, max. 306,5 nm.

Beispiel 9 05R,65)-2- (N-Formam idinometl2yl) -6-[(I'R)-1 1-hydroxy- äthyl] -2-penem-3-carbonsäure
Analog Beispiel 8 werden 51 mg (5R,6S)-2-Aminomethyl -6-[(1 'R)- 1-hydroxyäthyl] -2-penem-3-carbonsäure in die Titelverbindung überführt. UV (Phosphatpuffer pH 7,4): X max. 310 nm.

Beispiel 10 (5R,6S) -2-Chlormethyl -6- (tert.butyldimethylsilyloxymethyl) -2-penem -3-carbonsäureallylester
Analog Beispiel 1 werden 0,71 g 2-[(3S,4R)-3-(tert.Butyl- dimethylsilyloxymethyl) -4-chloracetylthio-2-oxoazetidin- 1 yl] -2-triphenylphosphoranylidenessigsäure-allylester in die Titelverbindung überführt. IR (Methylenchlorid): 1790; 1705; 1560 cm-Ú.

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: 2-[ (3S,4R) -3- (tert.Butyldimethylsilyloxymethyl) - 4-chlor- acetylthio-2-oxo -azeitidin-1-yl] -2-triphenylphosphoranylidenessigsäureallylester
30 g Silbersalz des 2-[(3S,4R)-3- (tert.Butyldimethylsiyloxymethyl)-4-mercapto-2 -oxo-azetidin- 1 -yU-2-triphenyl- phosphoranylidenessigsäure-2-allylester (Beispiel 1 d) werden in 600 ml absolutem Methylenchlorid gelöst, auf 0 gekühlt und mit 120 mg 4-Dimethylaminopyridin und 6,8 ml Pyridin versetzt. Nach Zugabe von 5,04 ml Chloracetylchlorid und zusätzlichen 1,5 ml Pyridin wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten bei 0 gerührt.

Der Niederschlag wird abfiltriert, und das Filtrat wird mit wässriger NaHCO3-Lösung und dann mit Sole gewaschen, über Na2 SO4 getrocknet und eingedampft. Nach Reinigung an Silicagel (Laufmittel Toluol/Athylacetat 9:1) erhält man die reine Titelverbindung. DC (Silicagel, Toluol/Äthylacetat 1:1): Rf = 0,5; IR (CH2Cl2): 1750,1680,1610cm-'.

Beispiel 11 (5R,6S) -2-Azidomethyl -6- (tert.butyldimethylsilyloxy.

methyl)-2- penem-3-carbonsäureallylester
4,04 g (5R,6S)-2-Chlormethyl -6-(tert.butyldimethylsilyloxymethyl)-2-penem-3-carbonsäureallylester werden in 40 ml DMF gelöst und mit 0,9 g Natriumazid versetzt. Nach 6-stündigem Rühren wird das Lösungsmittel auf ein Fünftel des Volumens reduziert und der Rückstand zwischen Essigester und Wasser aufgetrennt. Nach Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abgedampft. Das Rohgemisch wird durch Chromatographie an Silicagel gereinigt (Laufmittel Toluol/Essigester): IR (Methylenchlorid): 2110;
1790;1705;1585cm-Ú.

Beispiel 12 (5R ,6S) -2-Aidometkvl -6-ldroxtmet-l-2-penm-3-carbon- säureallylester
Analog Beispiel 2 werden 1,2 g (5R,6S)-2-Azidomethyl
6-(tert. butyldimethylsilyloxymethyl)-2-penem-3-carbonsäureallylester in die Titelverbindung überführt. IR (Methylenchlorid): 3595; 2120; 1790; 1710; 1585 cm-'.

Beispiel 13 (5R,6S)-2-Azidomethyl-6-hydroxymethyl-2-penem-3- carbonsäure
Analog Beispiel 3 werden 0,89 g (SR,6S)-2-Azidomethyl6-hydroxymethyl-2-penem -3-carbonsäureallylester in die Titelverbindung überführt. UV (Phosphatpuffer pH 7.4): X max. 309 nm.

Beispiel 14 (5R,6S) -2-Aminometh -6-hydroxymethyl-2-penem -3carbonsäure
0,53 g (5R,6S)-2-Azidomethyl -6-hydroxymethyl-2penem -3-carbonsäure werden in 10 ml eines Gemisches THF/Wasser (1:1) gelöst und in Gegenwart von 0,53 g 10% Pd/C bei Raumtemperatur 4 Std. unter Normaldruck hydriert. Danach wird filtriert, eingeengt und das Rohgemisch durch Reverse-Phase-Säulen-Chromatographie gereinigt (Laufmittel: Wasser).

UV (Phosphatpuffer pH 7.4) X max. = 309 nm.

Beispiel 15
In analoger Weise, wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben können die folgenden Verbindungen hergestellt werden: (5R,6S) -2- (N-Acetamidinomethyl) -6-viiroxymethyl-2- penem -3-carbonsäure
UV (Phosphatpuffer pH 7.4) X max. = 307 nm.

(5R,6S)-2- N-Acetamidinomethyl) -6-[ ( I R) - -hydroxy- äthyl) -2-penem-3-carbonsäure
UV (Phosphatpuffer pH 7.4) X max. = 311 nm.

(5R,6S)-2- (N- Guanidinylmethyl) -6-hydroxymethyl-2- penem-3-carbonsäure
UV (Phosphatpuffer pH 7.4) X max. = 306 nm.

(5R,6S) -2- (N-Guwidinylmethyl) -6-[ (1 R) - 1-hydroxyäthyl]- 2-penem-3-carbonsäure
UV (Phosphatpuffer pH 7.4) # max. = 310 nm.

(5R, 6S) -2- (N-Äthylaminomethyl) -6-[( 1 'R) - I -hydroxy äthyl]-2-penem-3-carbonsäure
UV (Phosphatpuffer pH 7.4) Ä max. = 310 nm.

(5R,6S) -2- (N-A thylaminomethyl) -6-hydroxymethyl-2- penem-3-carbonsäure
UV (Phosphatpuffer (pH 7.4) X max. = 311 nm.

(5R,6S)-2- (N-Propylaminomethyl) -6-[ (1 R )- I-hydroxy- äthyl]- 2-penem-3-carbonsäure
UV (Phosphatpuffer pH 7.4) # max. = 312 nm.

(5R,6S) -2- (N-Propylaminomethyl) -6-hydroxvmethyl-2- penem-3-carbonsäure
UV (Phosphatpuffer pH 7.4) X max. = 311 nm.

Beispiel 16 (5R,6S)-2-Aminomethyl -6-hydroxyntethyl-2- penem-3-car bonsäure-l -äthoxycarbonyloxyäthylester
1,2 g Natriumjodid werden in 3,7 ml Aceton gelöst und mit 0,275 ml Äthyl-l-chloräthylcarbonat versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt. Anschliessend wird die Lösung auf 15,0 ml Methylenchlorid getropft und von den ausgefallenen anorganischen Salzen abfiltriert. Die Methylenchloridlösung wird bis auf 2 ml eingeengt und bei 0 zu einer Lösung von 0,23 g (1 mMol) (5R,6S)-2-Aminomethyl -6-hydroxymethyl-2-penem -3 -carbonsäure in 4 ml Dimethylacetamid gegeben. Dann wird während 3 Stunden bei 0 gerührt, anschliessend mit Äthylacetat verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen.

Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird an 10 g Silicagel mit dem Laufmittel Äthylacetat gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als weissen Schaum.

IR-Spektrum (Methylenchlorid): Absorptionsbanden bei 1790 und 1740 cm-l.

Beispiel 17 (5R,65) -2-Aminomethyl -6-hydroxymethyl-2-penem -3-carbonsäure-pivaloyloxymethylester
0,6 g Natriumjodid werden in 2 ml Aceton gelöst und mit 0,15 ml Pivalinsäurechlormethylester versetzt. Das Gemisch wird bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt und anschliessend auf 7,5 ml Methylenchlorid getropft. Die ausgefallenen anorganischen Salze werden abfiltriert. Die Methylenchloridlösung wird bis auf 1 ml eingeengt und zu einer Lösung von 0,092 g (0,4 mMol) (5R,6S)-2-Aminomethyl-6hydroxymethyl -2-penem-3-carbonsäure und 0,07 ml Diisopropyläthylamin in 4 ml N,N-Dimethylacetamid bei 0 gegeben. Dann wird während 3 Stunden bei 0 gerührt, anschliessend mit Äthylacetat verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen.

Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt wird an 10 g Silicagel mit dem Laufmittel Äthylacetat gereinigt. Man erhält die Titelverbindung als weissen Schaum. IR-Spektrum (Methylenchlorid): Absorptionsbanden bei 1790 und 1730 cm-'.

Beispiel 18
In analoger Weise, wie in den vorangehenden Beispielen beschrieben, erhält man folgende Verbindungen: (5R,65)-2-Aminomethyl-6-[(1'R) -I 1-hydroxyäthyl] -2-penem3-carbonsäure-1 -äthoxycarbonyloxyäthylester, IR(CH2C12) 1785; 1740 cm-'.

(5R,6S) -2-Aminomethyl -6-[ (1'R) -1-hydroxyäthyl] -2 penem-3-carbonsäurepivaloyloxymethylester,
IR(CH2Cl2): 1790; 1735 cm-l.

Beispiel 19
Trockenampullen oder Vials, enthaltend 0,5 g (5R,6S)-2 Aminomethyl -6-[(1 'R)- 1 -hydroxyäthyl] -2-penem-3-carbonsäure als Wirksubstanz werden wie folgt hergestellt: Zusammensetzung (für 1 Ampulle oder Vial): Wirksubstanz 0,5 g Mannit 0,05 g
Eine sterile wässrige Lösung der Wirksubstanz und des Mannits wird unter aseptischen Bedingungen in 5 ml-Ampullen oder 5 ml-Vials der Gefriertrocknung unterworfen und die Ampullen bzw. Vials verschlossen und geprüft.

Anstelle des obengenannten Wirkstoffs kann auch dieselbe Menge eines andern Wirkstoffs der vorangehenden Beispiele, wie z.B. die (5R,6S)-2-Aminomethyl -6-hydroxymethyl-2-penem -3-carbonsäure, verwendet werden.

Claims

PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindungen der Formel EMI1.1 worin R1 durch Hydroxy oder geschütztes Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R2 Carboxyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyl darstellt und R3 Amino, durch Niederalkyl substituiertes Amin, substituiertes Methylenamino oder geschütztes Amino bedeutet, optische Isomere von Verbindungen der Formel I, Mischungen dieser optischen Isomere und Salze von solchen Verbindungen der Formel 1, die eine salzbildende Gruppe aufweisen.

2. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R1 durch Hydroxy oder geschütztes Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R2 Carboxyl, unter physiologischen Bedingungen spaltbares verestertes Carboxyl oder geschütztes Carboxyl R'2 bedeutet, und R3 Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, eine Gruppe der Formel -N= C(X1,X2), worin X Wasserstoff, Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Nitroamino, Hydrazino, Anilino, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy, Niederalkylthio, Niederalkyl, Aminoniederalkyl, N-Niederalkylaminoniederalkyl, N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkenyl, Phenyl, Pyridyl, z.B. 2- oder 4-Pyridyl, Thienyl, z.B.
2-Thienyl, oder Thiazolyl, z.B. 4-Thiazolyl ist, und X2 Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Hydrazino, Anilino, Niederalkoxy, Phenylniederalkoxy oder Niederalkylthio bedeutet, oder geschütztes Amino ist, optische Isomere von Verbindungen der Formel I, welche im Rest R1 ein Chiralitätszentrum besitzen, Mischungen dieser optischen Isomere und Salze von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe enthalten.
3. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R1 in a-Stellung durch Hydroxy, Triniederalkylsilyloxy, 2-Halogenniederalkoxy, 2-Halogenniederalkoxycarbonyloxy, Niederalkenyloxycarbonyloxy oder gegebenenfalls durch Nitro substituiertes Phenylniederalkoxycarbonyloxy substituiertes Niederalkyl ist, R2 Carboxyl, Niederalkenyloxycarbonyl, gegebenenfalls durch Nitro substituiertes Benzyloxycarbonyl, Niederalkanoylmethoxycarbonyl, 2-Halo- genniederalkoxycarbonyl, 2-Triniederalkylsilyläthoxycarbonyl oder eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe, z.B. I-Niederalkoxycarbonyl- oxyniederalkoxycarbonyl, Niederalkanoyloxymethoxycarbonyl, a-Aminoniederalkanoyloxymethoxycarbonyl oder Phthalidyloxycarbonyl, bedeutet, R3 Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino,

eine Gruppe der Formel -N = C(X1,X2), worin X Wasserstoff, Amino, Niederalkylamino, Niederalkyl, Phenyl oder Pyridyl, z.B. 2-Pyridyl, und X2 Amino, Niederalkylamino oder Diniederalkylamino ist, Azido, Phthalimino, Nitro, Niederalkenyloxycarbonyl- amino, gegebenenfalls durch Nitro substituiertes Benzyloxycarbonylamino, I-Mederalkanoyl-niederalk-l-en-2-ylamino oder 1 -Niedera!koxycarbonyl-niederalk- 1 -en-2-ylamino bedeutet, optische Isomere von Verbindungen der Formel I, welche im Rest R1 ein Chiralitätszentrum aufweisen, Mischungen dieser optischen Isomere und Salze von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe enthalten.
4. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R1 in a-Stellung durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R2 Carboxyl oder eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe, z.B. l-Niederalkoxycarbonyloxyniederalkoxycarbonyl oder Niederalkanoyloxymethoxycarbonyl, bedeutet und R3 Amino, Niederalkylamino oder Formamidino darstellt, optische Isomere von Verbindungen der Formel I, welche im Rest R1 ein Chiralitätszentrum besitzen, Mischungen dieser optischen Isomere und Salze von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe enthalten.
5. Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1, worin R1 Hydroxymethyl oder l-Hydroxyäthyl bedeutet, R2 Carboxyl ist und R3 Amino darstellt, und Salze davon.
6. Die reinen optischen Isomeren von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1.
7. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1.
8. Unter physiologischen Bedingungen spaltbare Ester von Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1.
9. (5R,6S)-2-Aminomethyl- 6-hydroxymethyl-2- penem3-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon gemäss Anspruch 1.
10. 2-(N-Methyl-aminomethyl)- 6-[( 1 R)- 1 -hydroxyäthylj- 2-penem-3-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon gemäss Anspruch 1.
11. (5R,6S3-2-(N-Formamidinomethyl) -6-hydroxymethyl-2- penem-3-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon gemäss Anspruch 1.
12. (SR,6S)-2-(N-Formamidinomethyl)- 6-[(l'R)-l-hydro- xyäthyl]- 2-penem-3-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon gemäss Anspruch 1.
13. (5R,6S)-2-Aminomethyl- 6-[(1"R)- l-hydroxyäthyl]- 2-penem-3-carbonsäure und pharmazeutisch annehmbare Salze davon in optisch reiner Form gemäss Anspruch 1.
14. Eine Verbindung gemäss Anspruch 1 und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze als Mittel zur therapeutischen Behandlung des menschlichen und tierischen Körpers.
15. Pharmazeutische Präparate enthaltend Verbindungen der Formel I gemäss Anspruch 1 oder pharmazeutisch annehmbare Salze von solchen Verbindungen mit salzbildenden Gruppen.
16. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI1.2 worin R1 durch Hydroxy oder geschütztes Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R2 geschütztes Carboxyl darstellt und R3 Amino, durch Niederalkyl substituiertes Amino, substituiertes Methylenamino oder geschütztes Amino bedeutet, optischen Isomeren von Verbindungen der Formel I, Mischungen dieser optischen Isomeren und Salzen von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel EMI2.1 worin R1 die unter Formel (I) angegebene Bedeutung hat, R2' eine geschützte Carboxylgruppe ist und Q eine durch Abspaltung in den Rest R3 überführbare Gruppe ist, die Gruppe Q in den Rest R3 überführt,

und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
17. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI2.2 worin R1 durch Hydroxy oder geschütztes Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R2 geschütztes Carboxyl darstellt und R3 Amino, durch Niederalkyl substituiertes Amino, substituiertes Methylenamino oder geschütztes Amino bedeutet, optischen Isomeren von Verbindungen der Formel I, Mischungen dieser optischen Isomeren und Salzen von solchen Verbindungen der Formel 1, die eine salzbildende Gruppe aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ylid-Verbindung der Formel EMI2.3 worin R1 und R3 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben, R2, eine geschützte Carboxylgruppe ist,

Z Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und X entweder eine dreifach substituierte Phosphoniogruppe oder eine zweifach veresterte Phosphonogruppe zusammen mit einem Kation darstellt, ringschliesst und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
18. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI2.4 worin R1 durch Hydroxy oder geschütztes Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R2 geschütztes Carboxyl darstellt und R3 Amino, durch Niederalkyl substituiertes Amino, substituiertes Methylenamino oder geschütztes Amino bedeutet, optischen Isomeren von Verbindungen der Formel I.

Mischungen dieser optischen Isomeren und Salzen von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel EMI2.5 worin R1 und R3 die unter Formel I angegebenen Bedeutungen haben und R2' eine geschützte Carboxylgruppe ist, mit einer organischen Verbindung des dreiwertigen Phosphors behandelt und gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung mit salzbildender Gruppe in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.
19. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI2.6 worin R1 durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R2 Carboxyl bedeutet, R3 Amino, durch Niederalkyl substituiertes Amino oder substituiertes Methylenamino bedeutet, optischen Isomeren von Verbindungen der Formel I, Mischungen dieser optischen Isomeren und Salzen von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I, worin zumindest eine funktionelle Gruppe in den Resten R1, R2 und R3 in geschützter Form vorliegt, die geschützte(n) funktionelle(n) Gruppe(n) in die freie(n) funktionelle(n) Gruppe(n) überführt.
20. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel EMI2.7 worin R1 gegebenenfalls geschütztes (1R)-l-Hydroxyäthyl ist, R2 Carboxyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyl darstellt und R3 Amino, durch Niederalkyl substituiertes Amino, substituiertes Methylenamino oder geschütztes Amino bedeutet, und Salzen von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe aufweisen, dadurch

gekennzeichnet, dass man eine Mischung von isomeren Verbindungen der Formel I, worin R1 gegebenenfalls geschütztes l-Hydroxyäthyl ist und R2 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben, in die einzelnen Isomere auftrennt und das (1 R)-l-Hydroxyäthyl-Isomere isoliert.
21. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel R1 1. -5 . 1 1 .-CH2-R3 (I), N 25 R 2 worin R1 durch Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R2 unter physiologischen Bedingungen spaltbares verestertes Carboxyl bedeutet, und R3 Amino, durch Niederalkyl substituiertes Amino oder substituiertes Methylenamino bedeutet, optischen Isomeren von Verbindungen der Formel I, Mischungen dieser optischen Isomeren und Salzen von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe aufweisen, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel I, worin R1 und R3 die oben genannten Bedeutungen haben und R2 eine Carboxylgruppe ist, die Carboxylgruppe R2 durch Veresterung in eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe überführt.
22. Verbindungen der Formel EMI3.1 worin R1 durch Hydroxy oder geschütztes Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R'2 geschütztes Carboxyl ist, R3 Amino, durch Niederalkyl substituiertes Amino, substituiertes Methylenamino oder geschütztes Amino darstellt, optische Isomere von Verbindungen der Formel III und Mischungen dieser optischen Isomere, zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 18.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Aminomethylpenem-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die solche Verbindungen enthalten.

Die Erfindung betrifft 2-Aminomethyl-2 -penem-Verbindungen der Formel EMI3.2 worin R1 durch Hydroxy oder geschütztes Hydroxy substituiertes Niederalkyl ist, R2 Carboxyl oder funktionell abgewandeltes Carboxyl darstellt, und R3 Amino, durch Niederalkyl substituiertes Amino, substituiertes Methylenamino oder geschütztes Amino bedeutet, optische Isomere von Verbindungen der Formel I, Mischungen dieser optischen Isomere und Salze von solchen Verbindungen der Formel I, die eine salzbildende Gruppe aufweisen.

Die vor- und nachstehend verwendeten Definitionen haben im Rahmen der vorliegenden Beschreibung vorzugsweise die folgenden Bedeutungen: Funktionell abgewandeltes Carboxyl R2 ist insbesondere unter physiologischen Bedingungen spaltbares, verestertes Carboxyl oder geschütztes Carboxyl R2,.

Eine unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppe R2 schützt die Verbindungen der Formel I vor Salzbildung im Magen-Darm-Trakt bei oraler Verabreichung, womit die vorzeitige Exkretion verhindert wird, und ist in erster Linie eine Acyloxymethoxycarbonylgruppe, worin Acyl z.B. den Rest einer organischen Carbonsäure, in erster Linie einer gegebenenfalls substituierten Niederalkancarbonsäure, bedeutet oder worin Acyloxymethyl den Rest eines Lactons bildet. Solche Gruppen sind z.B. Nie deralkanoyloxymethoxycarbonyl, Aminoniederalkanoyloxymethoxycarbonyl, insbesondere a-Aminoniederalkanoyloxymethoxycarbonyl, 4-Crotonolactonyl und 4-Butyrolacton-4yl.

Weitere unter physiologischen Bedingungen spaltbare veresterte Carboxylgruppen R2 sind z.B. 5-Indanyloxycarbonyl, 3-Phthalidyloxycarbonyl, 1 -Niederalkoxycarbonyloxy- niederalkoxycarbonyl, l-Niederalkoxyniederalkoxycarbonyl oder 2-Oxo-1,3-dioxolen -4-ylmethoxycarbonyl, welches in 5-Stellung des Dioxolenringes gegebenenfalls durch Niederalkyl oder Phenyl substituiert ist.

Durch Niederalkyl substituiertes Amino R3 ist z.B. Niederalkylamino oder Diniederalkylamino.

In substituiertem Methylenamino R3 ist der Methylenrest vorzugsweise mono- oder disubstituiert. Substituiertes Methylenamino ist z.B. eine Gruppe der Formel EMI3.3 worin Xl Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino, Nitroamino, Hydrazino oder Anilino, ver äthertes Hydroxy, z.B. Niederalkoxy oder Phenylniederalkoxy, veräthertes Mercapto, z.B. Niederalkylthio, gegebenenfalls substituiertes Niederalkyl, z.B. Niederalkyl, Aminoniederalkyl, N-Niederalkylaminoniederalkyl oder N,N-Diniederalkylaminoniederalkyl, Niederalkenyl, Phenyl oder monocyclisches Heteroaryl, wie entsprechendes 5- oder 6gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 2 Stickstoffatomen und/oder einem Sauerstoff- oder Schwefelatom, wie Pyridyl, z.B. 2oder 4-Pyridyl, Thienyl, z.B. 2-Thienyl, oder Thiazolyl, z.B.

4-Thiazolyl ist, und X2 gegebenenfalls substituiertes Amino, z.B. Amino, Niederalkylamino, Diniederalkylamino, Niederalkylenamino,Hydrazino oder Anilino, veräthertes Hydroxy, z.B. Niederalkoxy oder Phenylniederalkoxy, oder veräthertes Mercapto, z.B. Niederalkylthio, darstellt.

In bevorzugten Resten der Formel (IA) ist Xl Wasserstoff, Amino, Niederalkylamino oder Niederalkyl und X Amino.

Reste der Formel (IA), welche am a-Atom des Substituenten Xl und/oder des Substituenten X2 ein Wasserstoffatom besitzen, z.B. Reste der Formel (IA), worin X Amino, Niederalkylamino, Nitroamino, Hydrazino' Anilino oder gege **WARNUNG** Ende CLMS Feld konnte Anfang DESC uberlappen**.