CH655934A5

CH655934A5 - 5-Alkylpyrimidine nucleosides

Info

Publication number: CH655934A5
Application number: CH1693/81A
Authority: CH
Inventors: Kailash Kumar Prof Dr Gauri
Original assignee: Robugen Gmbh
Priority date: 1980-03-18
Filing date: 1981-03-12
Publication date: 1986-05-30
Also published as: DE3010397A1; CA1162853A; JPS56140921A

Description

Gegenstand der Erfindung sind somit die im Patentanspruch 1 definierten Verbindungen der Formel I.

In der Formel I geeignete Reste R1 sind beispielsweise 40 Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, Pentyl oder Hexyl, insbesondere Äthyl, Isopropyl, Isobutyl.

Beispiele für geeignete Reste R sind Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl, die gerade oder verzweigt sein können.

Der im Anspruch 1 vorhandene Disclaimer dient zur Abgrenzung der vorliegenden Erfindung von den in der DE-OS 2 807 588 offenbarten Verbindungen.

Die erfmdungsgemässen Verbindungen der Formel I können analog dem Verfahren der DE-OS 2 807 588 hergestellt 50 werden, indem man ein Nucleosid der Formel

55

45

h0-h2c

655 934 4

worin R die bereits genannten Bedeutungen besitzt und R3 für Die Ausgangsverbindungen der Formel II können gemäss H oder eine übliche Schutzgruppe, insbesondere für den DE-OS 16 20 185 gewonnen werden.

Acetyl oder den Propionylrest steht, mit einem dem Rest y Das erfindungsgemässe Arzneimittel enthält als aktive entsprechenden, funktionellen Carbonylderivat, in einem Komponente mindestens eine erfindungsgemässe Verbin-basischen Milieu zwischen — 10 und +100 °C umsetzt. Das 5 dung. Es enthält zweckmässigerweise einen üblichen, phar-dem Rest y entsprechende funktionelle Carbonylderivat ist mazeutischen Träger, sowie gegebenenfalls andere Zusätze, bevorzugt ein Säurechlorid der Formel y-Cl. Die Prüfung der Wirkung der erfindungsgemässen Ver-

Vorzugsweise arbeitet man bei einer Temperatur zwischen bindung auf cytostatische Wirksamkeit erfolgte an Ehrlich-etwa 0 °C und Zimmertemperatur. Wenn Y in 3'-Stellung Ascites-Tumoren und L1210 (Leukämie der Maus). Als Mass steht, erfolgt die Herstellung in gleicher Weise. Die Schutz- io für die cytostatische Wirksamkeit wurde die Überlebensdauer grappe R3 befindet sich dann jedoch in 5'-Stellung. bzw. die Hemmung des Ascites Tumors gewertet. Die Test-

Als funktionelles Carbonylderivat kann auch ein üblicher, Verbindungen wurden intraperitoneal oder subkutan verableicht umesterbarer Ester verwendet werden. reicht.

Als Base wird vorzugsweise Pyridin, Triäthylamin oder In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse dieser

Dimethylformamid eingesetzt. 15 Untersuchungen zusammengefasst:

Tabelle

Tumor Ehrlich-Ascites - Behandlungsbeginn 6 Tage post inoculation Applikation: subcutan.

Substanz Dosierung Tm. Gew. überl. Anzahl d. Tiere Mäuse-

mg/kg 0 Mäuse ohne Tumor bzw. Stamm von 6 Tumor unter 1 g

Piv-Hx-du

200

12,04

5

Piv-Hx-du

200

3,2

4

1

+ Fu

5

Fu

5

14,43

5

-

Piv-ADU

200

13,48

6

—

Kontrolle

12,84

5

-

Piv-Hx-du

= 5'-Pivaloyl-5-hexyl-desoxyuridin

Piv-ÄDU

= 5'-Pivaloyl-5-äthyl

FU

= 5-Fluoruracil

BALB

Die Tabellenangaben zeigen die Beeinflussung der bereits in 150 ml trockenem Pyridin wird unter Rühren und Kühlen entwickelten Tumore. Mit der Behandlung wurde am 6. Tag im Eisbad langsam zu einer Lösung von 12 g (0,1 Mol) Piva-nach der Inoculation begonnen, die Behandlung wurde bis 40 loylchlorid in 80 ml Pyridin getropft. Man rührt die Reak-zum 10. Tag fortgesetzt (insgesamt 5 Behandlungen). tionslösung bei Zimmertemperatur 4 Stunden lang, engt an-

Die Kombination Piv-Hx-du (200 mg/kg) und FU (5 mg/ schliessend das Gemisch im Vakuum ein und nimmt den kg) führte zu dem überraschenden Ergebnis, dass das Tumor- Rückstand in Methylenchlorid auf. Diese Lösung wird zuerst gewicht von 12,84 g auf 3,2 g vermindert werden konnte, mit 1 %-iger wässriger Schwefelsäure und dann mit 5%-iger während jede Komponente für sich unwirksam war. 45 wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die Methy-

Die Anwendung der erfindungsgemässen Substanzen lenchloridlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und an kann oral oder parenteral in Verbindung mit einem üblichen, schliessend eingeengt. Der Rückstand wird an einer Kieselgel-pharmazeutisch verträglichen Verdünnungsmittel oder Trä- säule unter Verwendung von Chloroform/Methanol = 98/2 ger erfolgen und zwar entweder vor, zusammen mit oder nach gereinigt. Dünnschichthomogene Fraktionen werden gesam-der Verabreichung von 5-FluoruraciI. Daher kann das erfin- so melt und eingeengt. Man erhält das gewünschte Produkt in dungsgemässe Arzneimittel auch Fluoruracil in Kombination reiner Form. Ausbeute 19,5 g. Schmelzpunkt: 181 °C (nach mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder Verdün- vorübergehendem Einschmelzen).

nungsmittel enthalten. Auf gleiche Weise erhält man aus 5-n-Hexyl-2'- desoxyuri-

din das 5-n-Hexyl-2' -desoxyuridin-5'-0-pivaloat von Herstellungsbeispiel 55 Schmelzpunkt 143 C in 65%iger Ausbeute.

5-Äthyl-2'-desoxyuridin-5'-0-pivaloat In analoger Weise lassen sich die anderen erfindungsge-

Eine Lösung von 25,8 g (0,1 Mol) 5-Äthyl-2'-desoxyuridin mässen Verbindungen herstellen.

C

Claims

655 934

2

PATENTANSPRÜCHE 1. 5-Alkyl-pyrimidinnucleoside der Formel

OH X

worin:

R = Alkyl mit 2-10 C-Atomen; x = H oder OH;

O

II

y = -C-R1,

O

II

o

-c-ch2-o-c-r>

o o

II

-C-CH-O-C-O-R1,

I

CH3

wobei R1 = Q-cö-Alkyl, gerade oder verzweigt, bedeutet;

o

-C-(CH2)n—C/)—R2, wobei R2 = -NH2, -COOH, ^-/ n = 1^,

O

II , „

-C-(CH2)n-CN, wobein = 1-4

U* ^Hal -C-C —Hai, wobei Hai = F oder Cl,

Hai

O

O

II

-C-(CH2)n-C-A, worin n = 1 bis 4 ist und

A für ein Pyrimidinnucleosid der Formel:

10

R

(I)

HO X

steht, bedeuten, wobei die y-Reste statt mit der 5'-OH-Gruppe i5 auch mit der OH-Gruppe in 3'-Stellung verestert sein können, ausgenommen die Verbindungen der Formel I, worin R Alkyl mit 2- 6 C-Atomen, X Wasserstoff und y 1-Adamantanoyl in der 5'-Stellung bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach An-20 sprach 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Nucleosid der allgemeinen Formel

25

30

35

ho-h2c worin R und x die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen be-40 sitzen und R3 für H oder eine Schutzgruppe steht, mit einem dem Rest der Formel y entsprechenden, funktionellen Carbo-nylderivat in einem basischen Milieu zwischen —10 und +100 °C umsetzt.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es als Wirk-45 stoff mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 enthält.

5-Fluoruracil ist als zytostatisch wirksame Substanz be-50 kannt. Nach den heutigen Erkenntnissen wird es im Organismus zu Fluoruracil-Ribosid-monophosphat umgewandelt und zum grössten Teil in die RNS eingebaut. Lediglich ein kleiner Bruchteil des Fluoruracil-Ribosid-Monophosphats wird unter Beteiligung des Enzymes Pyrimidin-nukleotid-re-55 duktase zu 5-Fluoruracildesoxyribosid-monophosphat überführt und anschliessend zum entsprechenden Triphosphat phosphoryliert. Für die zytostatische Wirkung ist bekanntlich das Fluoruracil-desoxyribosid-Triphosphat verantwortlich. Es ist nämlich ein starker Inhibitor der Thymidilatkinase und 60 hemmt somit die DNS-Synthese. Dieser Vorgang ist im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt; dort werden folgende Abkürzungen verwendet:

d = Desoxy

« dTMP = d-Thymidinmonophosphat dTDP = d-Thymidindiphosphat dTTP = d-Thymidintriphosphat

DNS = d-Ribonucleinsäure

3

655 934

Nukleosid-phosphorylase dTMP dTDP dTTP > DNS

V

Vf

HO OH

1

RNS

Reduktase

H-O-P-OH-C

2 3
O..

Kinase h2o3p-o-p-o-p-o-ch2

■ i

OH OH

HO

a

OH

Der Nachteil der Therapie mit Fluoruracil besteht gerade darin, dass Fluoruracil hauptsächlich in die RNS eingebaut wird und für die Umwandlung zu der zytostatisch wirksamen Verbindung, Fluoruracil-desoxyribosid-Triphosphat, nur in sehr geringer Menge zur Verfügung steht.

Für die Steigerung der cytostatischen Wirksamkeit von 5-Fluoruracil wird letzteres in Kombination mit Thymidin verabreicht. Dabei entsteht im Organismus aus dem Thymidin das Thymin, welches jedoch zu toxischen Nebenwirkungen führt, weil es nicht unverändert aus dem Organismus ausgeschieden, sondern abgebaut wird und dabei wichtige Enzyme verbraucht. Dieser Abbau von Thymin ist im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt:

D
».«•'S:

i ;

OC CH N H

CHj

0

HM"* ^CHCHi

J DHT 0

COH

HtN ^chch* < >.

N

? BUIB

0

CDH

HjN'

CHCHj

M

BAIB

Mechanismus der Thyminentgiftung

DHT = Dihydrothymin BUIB = -Ureidoisobuttersäure BAIB = -Aminoisobuttersäure

Dieser Thyminabbau ist für den Organismus eine starke zusätzliche Belastung.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass 5-Alkyl-pyrimidinnucleoside der Formel I nach Anspruch 1 die be-35 kannte cytostatische Wirkung von Fluoruracil erheblich steigern. Sie wirken ausserdem virostatisch.