CH655106A5 - Processo per la preparazione di derivati dell'acido benzoxazolil propionico. - Google Patents
Processo per la preparazione di derivati dell'acido benzoxazolil propionico. Download PDFInfo
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Description
La presente invenzione si riferisce ad un nuovo processo per la produzione di derivati dell'acido benzoxazolil-propionico di formula
25
CH-COOH I
CH3
(I)
in cui X = H, Cl, Br, F, alchile lineare o ramificato ad 1-6 ato-30 mi di C. Il carbonio indicato con asterisco è asimmetrico, per cui tutti i composti di formula generale (I) esistono in forma destrogira e levogira oltre che, ovviamente, sotto forma di miscela racema.
I composti di formula generale (I) sono noti (J. Medie. 35 Chem. 1975, Voi. 18, N. 1 - pagg. 53-58) ed è anche noto che sono buoni anti-infiammatori, notevolmente più potenti del fenil-butazone e con una tossicità inferiore.
Nella domanda di brevetto italiano No. 26498 A/78 della stessa richiedente, è descritto un processo per la preparazione 40 dei composti di formula (I) sia nella forma racema sia in quella dei singoli antipodi ottici. Il processo rivendicato compreende le fasi operative qui di seguito schematicamente indicate mediante le reazioni che realizzano:
in cui X = H, Cl, Br, F, alchile lineare o ramificato a 1-6 ato- 50 mi di C, partendo dall'acido 3-nitro-4-idrossifenil-a-metilaceti-co racemo.
7. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si preparano composti destro-giri di formula
55
(+) X
-o-
CH-COOH I
CH3
60
partendo dall'acido 3-nitro-4-idrossifenil-a-metilacetico destro- f.s giro.
8. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si preparano composti levogiri di formula
3
655 106
b) ho no
2
c) ho —^ ^>-
h.
ch-cooh —
-* ho
nh.
ch-cooh I
^3
ch-cooh + I
CH3
i
V
coc1
// <
0
V
n v~h-
co oh ch dove X ha uno qualsiasi dei significati prima indicati.
Secondo la fase (A) del nuovo processo il 3-nitro-4-idrossi-fenil-a-metil-acetonitrile viene idrolizzato mediante riscaldamento a riflusso con ac.cloridrico concentrato nell'acido corrispondente.
Questa idrolisi avviene con rese comprese tra F85 ed il 90%.
L'acido 3-nitro-4-idrossifenil-a-metilacetico viene ridotto al corrispondente acido 3-ammino derivato secondo la reazione (B) mediante riduzione del gruppo nitro con idrogeno, in presenza di catalizzatore di Pd su carbone, a temperature comprese tra 20° e 50°C, operando in un solvente adatto, in particolare in etanolo.
La fase di idrogenazione si realizza con rese comprese fra il 90 e il 95%. L'acido 3-ammino derivato viene separato dal catalizzatore e dal solvente usato, isolandolo allo stato puro.
L'ultima face (C), in cui se ha la formazione dell'anello eterociclico, pur essendo una fase unica del processo nel senso che partendo dall'acido 3-ammino-4-idrossifenil-a-metilacetico si arriva al derivato dell'acido benzoxazolil-propionico direttamente, senza separazione di prodotti intermedi, deve essere realizzata tuttavia in due tempi successivi.
Infatti l'acido 3-ammino-4-idrossifenil-a-metilacetico viene prima fatto reagire con cloruro di benzoile on un suo derivato p.sostituito in presenza di una base forte alcalina in etere etilico anidro, raffreddando inizialmente con ghiaccio e quindi agitando per 4 ore a temperatura ambiente.
La base viene aggiunta in rapporto molare 1:1 circa.
Dopo questo tempo si aggiunge H3PO4 all'85%, preferibilmente in rapporto 1:10 in volume, e si scalda per 2 ore a 100 a 150°C.
Si lascia quindi raffreddare la miscela e si fa precipitare il composto ciclizzato cristallino mediante aggiunta di acqua fredda.
La resa complessiva di questa face (C) è costantemente attorno al 90%. L'acido benzoxazolil-propionico viene purificato mediante preparazione del sale ammonico solubile in acqua e riprecipitazione dell'acido con acido acetico.
Secondo la presente invenzione il procedimento suddetto è stato ora perfezionato adottando quale solvente di reazione nella face (B) di riduzione, una soluzione acquosa di bicarbonato sodico anzicché un solvente organico (in particolare un alcole) e 30 usando direttamente la soluzione acquosa del prodotto di riduzione nella successiva face (C) del processo, senza isolare il derivato amminico.
La face (C) viene effettuata usando la suddetta soluzione acquosa addizionata di un etere dialchilico.
35 Non occorre un'aggiunta di base forte alcalina al mezzo di reazione essendo qui sufficiente il bicarbonato sodico introdotto inizialmente.
Il procedimento secondo la tecnica nota descritta nella domanda di brevetto italiana No. 26498 A/78 della richiedente 40 presenta notevoli problemi tecnici per la separazione del derivato amminico dalla soluzione alcolica ottenuta nella fase di riduzione: si tratta infatti di un composto a sospetta azione cancerogena e che richiede pertanto precauzioni e misure particolari per evitare danni agli addetti alla lavorazione e per la distruzio-45 ne di eventuali residui della lavorazione. Nel procedimento secondo la presente invenzione la soluzione ottenuta nella fase di riduzione, dopo la separazione del catalizzatore passa totalmente alla fase successiva in cui si ha una trasformazione pressoc-ché quantitativa del derivato amminico: questo riduce sostan-50 zialmente i pericoli della lavorazione e i problemi dei residui di lavorazione.
Altro inconveniente che viene evitato con il procedimento secondo l'invenzione è quello della degradazione del derivato amminico con conseguente colorazione che si verifica quando il 55 prodootto viene isolato allo stato puro dalla soluzione alcolica.
La resa complessiva della fase (B) e (C) secondo il procedimento della presente invenzione, in riferimento all'acido 3-ni-tro-4-idrossifenil-a-metilacetico impiegato, è molto elevata ed è eguale o superiore a quella che si ottiene nelle suddette fasi 60 quando realizzate secondo il procedimento della tecnica nota citata.
Si riportono qui nel seguito, a titolo puramente illustrativo, esempi di realizzazione del procedimento secondo l'invenzione.
65 Esempio 1
Preparazione dell'acido ( + )2[4 fluorofeniI]metil-5 benzoxa-zolo acetico.
655 106
4
1) Si scioglie l'acido ( + }3-nitro-4-idrossifenil metilacetico (23 g - 0,109 M) in una soluzione di 9,15 g (0,109 M) di sodio bicarbonato in 180 mi di acqua.
Si idrogena a pressione atmosferica e a temperatura ambiente in presenza di 2,3 g di Palladio al 5% su carbone. Quando si è consumato il teorico di idrogeno la reazione si arresta.
Si separa per filtrazione il catalizzatore e la soluzione acquosa si usa tal quale per il passaggio successivo.
2) Si raffredda la soluzione acquosa in acqua e ghiaccio, si aggiungono 80 mi di ter-butil-metil-etere e si gocciola una soluzione di 4-fluorobenzoile cloruro (11,8 ml - d 1,342 - PM 158,55) in 30 mi di ter-butil-metil-etere. Si agita con vigorosa agitazione per 6 ore a temperatura ambiente, il precipitato ottenuto viene quindi separato mediante filtrazione.
3) Il solido ottenuto è aggiunto sotto agitazione a 210 mi di acido fosforico 85% riscaldato a 120°.
Si scalda per 20' a 120°.
Si raffredda, si aggiunge acqua finché il prodotto cristallizza.
Si filtra e si essicca a 45-50°.
Si ottengono 26 g - Resa 84% - p.f. 160-162° [a]^1 = +50° (C = 2% DMF).
Si cristallizza da trielina (1:10) filtrando a caldo con carbone - p.f. 164-166° [a]p = +50° (C=2% DMF).
Esempio 2
Preparazione dell'acido 2[4 fluorofenil]ametil-5-benzoxazo-lo acetico forma racemica.
1) 30 g dell'acido racemo 3-nitro-4-idrossifenil-a-metilaceti-5 co (0,14 M) sono sciolti in una soluzione di 11,9 g di sodio bicarbonato in 230 mi di acqua. Si idrogena a pressione atmosferica e a temperatura ambiente in presenza di 3 g di Palladio al 5% su carbone. Quando si è consumato il teorico di idrogeno la reazione si arresta. Si filtra il catalizzatore e la soluzione è raf-ìo freddata in acqua e ghiaccio. Si aggiungono ora 100 mi di ter-butil-metil-etere e si gocciolano, con vigorosa agitazione, 15,3 mi di 4-fluorobenzoile cloruro (a 1,342 - PM 158,55) sciolti in 40 mi di ter-butil metiletere.
Dopo 6 ore di agitazione a temperatura ambiente si filtra il i5 precipitato ottenuto.
Il solido ottenuto è aggiunto, in agitazione, a 270 mi di acido fosforico 85% riscaldato a 120°.
Si scalda a 120° per 20'-30'.
Si raffredda, si aggiunge acqua finché il prodotto cristallo lizza.
Si filtra e si essicca.
Si ottengono 33,8 g; p.f. 158-160°. Resa 84%.
Si cristallizza da trielina (1:10) filtrando con carbone - p.f. 162-164°.
v
Claims (6)
- 655 106
- 2. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che l'idrogenazione dell'acido 3-nitro-3-idrossifeniI-a-me-til acetico viene condotta a pressione atmosferica e a temperatura di 35-40° C.2RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione di 2-fenil derivati dell'acido benzoxazolil-propionico di formula(-) XCH-COOH ICH3ch-cooh io partendo dall'acido 3-nitro-4-idrossifenil-a-metilacetico levo-3 giro.in cui X = H, Cl, Br, F, alchile lineare o ramificato ad 1-6 atomi di C, caratterizzato dal fatto che l'acido 3-nitro-4-idrossife-nil-a-metil-acetico disciolto in una soluzione acquosa di bicarbonato sodico viene idrogenato in presenza di Pd su carbone e l'acido 3-ammino-4-idrossifenil-a-metilacetico che ne deriva sotto forma di soluzione acquosa grezza viene prima fatto reagire con benzoilcloruro o con benzoilcloruro para-sostituito in presenza di un etere dialchilico e quindi con acido fosforico all'85% che completa la formazione dell'anello ossazolinico.
- 3. Processo secondo la rivendicazione 1 o 2, caratterizzato dal fatto che la reazione tra l'acido 3-ammino-4-idrossifenil-cc--metilacetico e il benzoil cloruro si realizza a temperature comprese tra 0° e 25°C.
- 4. Processo secondo una delle rivendicazioni 1-3, caratterizzato dal fatto che la ciclizzazione finale con H3PO4 85% si fa avvenire mediante riscaldamento a 120°C.
- 5. Processo secondo una delle rivendicazioni 1-4, caratterizzato dal fatto che la reazione con il benzoilcloruro o derivato p.sostituito del benzoilcloruro viene effettuata in presenza di etere ter.butilmetilico.
- 6. Processo secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che si preparano composti racemici di formula ch-cooh ICH3
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |