CH651836A5 - Procede de production du sel de sodium de l'amoxicilline. - Google Patents
Procede de production du sel de sodium de l'amoxicilline. Download PDFInfo
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Description
La présente invention concerne la production du sel de sodium d'amoxycilline solide par le procédé de séchage par pulvérisation d'une solution du sel de sodium de l'amoxycilline dans un mélange d'eau et de tertiobutanol.
Le sel solide de sodium de l'amoxycilline a été préparé par précipitation (comme décrit dans les brevets britaniques Nos 1241844 et 1286199) mais, du point de vue commercial, on considère que le produit n'est pas satisfaisant à cause de la contamination due à des résidus de réactifs tels que la triéthylamine ou le 2-éthylhexanoate de sodium ou à des quantités excessives de solvant résiduel. Le sel solide de sodium de l'ampicilline a aussi été préparé par lyopholisa-tion (comme décrit dans les brevets britanniques N03 1527557 et 1543317), mais la production de la quantité nécessaire aux fins commerciales exige un appareillage extrêmement coûteux; en outre, les s températures extrêmement basses qui sont nécessaires ont pour effet que le procédé nécessite de très longues périodes, ce qui réduit le rendement de toute partie donnée de l'appareillage.
Dans la mise en œuvre du procédé de la présente invention, on utilise un dispositif de séchage par pulvérisation fonctionnant en io circuit fermé; les composants principaux de cet appareil sont la chambre de séchage, le cyclone à produit, le ventilateur d'évacuation, un condenseur/épurateur (plateau de contact refroidi au glycol), un ventilateur à azote, un échangeur de chaleur (Dowtherm) et une pompe d'alimentation. L'appareil est réglé de manière à fonc-•5 tionner conjointement avec la décharge du produit du cyclone. L'installation est tout d'abord purgée à l'azote en vue de réduire le niveau d'oxygène à une valeur sans danger, de manière que le mélange de solvants puisse être chargé dans le condenseur (ce qui permet d'atteindre rapidement des conditions de séchage en régime constant). L'appareil est ensuite équilibré aux paramètres désirés tels que la température d'admission de l'azote, le débit de gaz, la température du condenseur, etc. La charge (sel de sodium de l'amoxycilline dans du tertiobutanol aqueux) est ensuite introduite par pompage au moyen d'une buse de pulvérisation â la partie supérieure de la chambre de séchage. Le produit sec et le gaz sont déchargés par la base en vue de leur séparation dans un cyclone.
20
25
Conditions d'essai et résultats obtenus dans le cas de l'utilisation du tertiobutanol aqueux
Essai
A
B
C
D
Dissolution
Trihydrate d'amoxycilline (kg)
6,0
5,0
6,0
5,0
NaOH (rapport molaire)
1,02
1,02
1,02
1,02
Température approximative (° C)
25
25
25
25
Temps (min)
10
11
9
5
pH final
9,2
9,31
9,15
9,2
Volume de charge (1)
32
27
33
26
Opération de séchage
Type de buse
A pression
A pression
Rotative
Rotative
Pression manométrique (MPa) ou vitesse de
rotation
~1,12
~1,22
20000tr/inin
20 000 tr/min
Températures (° C)
entrée de l'azote
200
180
180
180
sortie de l'azote
117
116
117
125
Condenseur
2
3
0
1-2
Débit de charge (1/h)
40,2
32,3
38,5
28
Durée totale de séchage (min)
56
46
56
48
Caractéristiques du produit
H20 (%) (Karl Fischer)
1,8; 1,4
2,5; 2,7
1,5; 1,4
1,2; 1,3
Densité apparente (g/cm3)
0,43
0,53
0,26
0,26
Puissance chimique
830
786
894
858
Titre biologique (tel quel)
768
732
844
816
Substances absorbant l'iode1
6,9
9,7
4,2
4,4
pH (3% dans l'eau)
8,7
8,7
8,7
8,7
Tertiobutanol (%)
0,8
0,8
0,9
0,9
Klett (10%, filtre bleu)
72
59
65
80
1 Déterminé sur base anhydre sans solvant, en utilisant la méthode décrite dans la Pharmacopée britanni que pour mesurer la contamination par l'acide pénicilloïque ou ses dimères ou des substances similaires.
La pureté et les propriétés physiques des quatre lots résultants de sel solide de sodium d'amoxycilline séché par pulvérisation conviennent à l'usage commercial après stérilisation, par exemple par l'oxyde d'éthylène.
Dans la préparation de la charge introduite dans l'appareil de séchage (étape de dissolution ci-dessus), du trihydrate d'amoxycilline pulvérisé en particules microscopiques (puissance 845 ng/mg) est mis en suspension dans du tertiobutanol aqueux au moyen de 2,41 d'eau 65 et de 1,5 1 de tertiobutanol/kg de trihydrate d'amoxycilline, et la suspension est maintenue à 25" C. On ajoute continuellement à cette suspension de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse 1,97N en utilisant un excès d'environ 2% (1,23 1/kg).
3
651 836
Essai
E
F
G
H
Dissolution
Trihydrate d'amoxycilline (kg)
6,0
6,0
6,0
6,0
Etape de séchage
Type de buse
A pression
A pression
A pression
A pression
Pression manométrique (MPa)
5,95
10,19/10,5
13,3
10,5
Températures (° C)
entrée de l'azote
183/184
181/183
190/191
180
sortie de l'azote
82/115
115/117
115
115
Caractéristiques du produit
Densité apparente (g/cm3)
0,299
0,271
0,257
'0,274
Diamètre maximal des particules (|im)
90%
65,8
43,8
39,1
45,3
50%
28,1
20,5
18,0
42,7
10%
7,67
6,73
6,27
34,7
Klett (10%, filtre bleu)
74
68
62
62
H20 (%) (Karl Fischer)
2,9
2,5
2,4
1.9
Tertiobutanol (%)
1,2+1,4
1,0
1,2
1,2
Puissance chimique
tel quel
817-
839
831
846
anhydre
865
869
862
873
Titre biologique
tel quel
784
824
829
824
anhydre
830
854
860
850
Substances absorbant l'iode
telles quelles1
—
—
—
—
anhydre
—
—
—
—
1 Déterminé sur une base anhydre sans solvant d'après la méthode décrite dans la Pharmacopée britan nique pour la mesure de la contamination par l'acide pênicilloïque des dimères ou des substances similaires.
Essai
I
J
K
L
Dissolution
Trihydrate d'amoxycilline (kg)
6,0
6,0
6,0
6,0
Etape de séchage
Type de buse
A pression
A pression
A pression
A pression
Pression manométrique (MPa)
10,5
10,5
10,5
11,2
Températures (° C)
entrée de l'azote
180
180
180
201
sortie de l'azote
115
115
115
128
Caractéristiques du produit
Densité apparente (g/cm3)
0,287
0,273
N/A
0,221
Diamètre maximal des particules (jim)
90%
34,7
44,8
39,5
50%
17,4
20,7
21,5
10%
6,27
6,92
7,4
Klett (10%, filtre bleu)
64
68
62
63
H20 (%) (Karl Fischer)
2,0
1,7
1,6
1,4
Tertiobutanol (%)
1,3
1,3
1,4
1,3
Puissance chimique
tel quel
815
817
818
836
anhydre
843
842
843
861
Titre biologique
tel quel
800
795
787
832
anhydre
827
820
811
855
Substances absorbant l'iode
telles quelles1
6,8
7,5
7,6
5,4
anhydre
7,0
7,7
7,8
5,5
1 Déterminé sur une base anhydre sans solvant d'après la méthode décrite dans la Pharmacopée britan nique pour la mesure de la contamination par l'acide pênicilloïque des dimères ou des substances similaires.
Dans l'opération de séchage par pulvérisation, on fait varier la pression pour obtenir le diamètre désiré des particules.
Si l'on met en œuvre l'opération de séchage par pulvérisation dans des conditions stériles en utilisant la buse à pression, on obtient le sel solide de sodium d'amoxycilline stérile que l'on peut introduire 65 directement dans des fioles ou ampoules dans des conditions stériles. Les propriétés antibactériennes et les méthodes cliniques d'utilisation de l'amoxycilline sont bien connues dans la littérature médicale en ce qui concerne l'usage oral de son trihydrate. Pour l'admi-
651 836
4
nistration parenterale, il est souvent préférable d'injecter une solution aqueuse qui nécessite la transformation du trihydrate insoluble en sel de sodium très soluble, comme dans le procédé de la présente invention. Les résultats de l'administration parentérale de solution aqueuse de sel de sodium d'amoxycilline ont été décrits, par exemple, par D. A. Spyker et coll. dans «Pharmacokinetics of amoxycillin: dose dependence after intravenous, oral and intramus-
cular administration; Antimicrobial Agents and Chemotherapy», (Pharmacocinétique de l'amoxycilline : dépendance par rapport à la dose après l'administration intraveineuse, orale et intramusculaire; agents antimicrobiens et chimiothérapie) 11,132 (1977) et par S. A.
5 Hill et coll., «Pharmacokinetics of parenterally administered amoxycillin» (Pharmacocinétique de l'amoxycilline administrée par voie parentérale), «Journal of Infection» 2, 320-332 (1980).
R
Claims (3)
1. Procédé de production du sel solide de sodium de l'amoxycil-line, caractérisé en ce qu'il consiste à sécher par pulvérisation une solution de sel de sodium d'amoxycilline dans du tertiobutanol aqueux.
2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la température d'entrée est d'environ 180°C et la température de sortie d'environ 120° C.
2
REVENDICATIONS
3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que la solution à sécher par pulvérisation contient environ 1,51 de tertiobutanol pour 3,61 d'eau.
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|---|---|---|---|
| FR8107247A FR2503710B1 (fr) | 1981-04-10 | 1981-04-10 | Procede de production du sel de sodium de l'amoxicilline |
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|---|---|---|---|
| CH2211/82A CH651836A5 (fr) | 1981-04-10 | 1982-04-08 | Procede de production du sel de sodium de l'amoxicilline. |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |