CH650803A5 - Einstufiges fermentationsverfahren zur herstellung von 9-hydroxy-3-oxo-4,17(20)-pregnadien-20-carbonsaeure. - Google Patents

Einstufiges fermentationsverfahren zur herstellung von 9-hydroxy-3-oxo-4,17(20)-pregnadien-20-carbonsaeure. Download PDF

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CH650803A5 CH2628/82A CH262882A CH650803A5 CH 650803 A5 CH650803 A5 CH 650803A5 CH 2628/82 A CH2628/82 A CH 2628/82A CH 262882 A CH262882 A CH 262882A CH 650803 A5 CH650803 A5 CH 650803A5
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Description

Gegenstand der Erfindung ist demgegenüber ein einstufiges Fermentationsverfahren zur Herstellung des wertvollen Zwischenprodukts 9-Hydroxy-3-oxo-4,17(20)-pregnadien-20-carbonsäure der Formel
CH3 C00H
10 das dadurch gekennzeichnet ist, dass man eine Mutante der Mikroorganismen Arthrobacter, Bacillus, Brevibacterium, Corynebacterium, Mikrobakterium, Mycobacterium, Nocardia, Protaminobacter, Serratia oder Streptomyces, die sich durch ihre Fähigkeit zum selektiven Abbau von Steroiden mit i5 einer C-17-Seitenkette und zur Anhäufung von 9-Hydroxy-3-0X0-4,17(20)-pregnadien-20-carbonsäure als Hauptprodukt in der Fermentationsbrühe auszeichnet, unter aeroben Bedingungen in Anwesenheit eines Steroids mit C-17-Seitenkette in einem wässrigen Nährmedium züchtet.
2o Das erfindungsgemässe Verfahren wird also mit Hilfe neuer Doppelmutanten von in der US-PS 4 029 549 genannten Mikroorganismen-Gattungen-Arthrobacter, Bacillus, Brevibacterium, Corynebacterium, Mikrobacterium, Mycobacterium, .Nocardia, Protaminobacter, Serratia und Streptomyces 25 durchgeführt. Von den Mikroorganismen dieser Gattungen ist bekannt, dass sie Sterine abbauen. Die wilden Stämme dieser Arten bauen Sterine nicht selektiv zu ein geringes Molekulargewicht aufweisenden Verbindungen, beispielsweise CO2 und H2O, ab. Diese wilden Stämme lassen sich gemäss Beispiel 1 30 der US-PS 4 029 549 in Mutanten, z.B. M. fortuitum NRRL B-8119, überführen.
Die gemäss Beispiel 1 der US-PS 4 029 549 hergestellten Mutanten der genannten Arten lassen sich dann in der im folgenden geschilderten Weise zu Doppelmutanten mutieren. 35 Letztere Mutanten, beispielsweise M. fortuitum NRRL B-12433, eignen sich dann bevorzugt zur Durchführung des erfindungsgemässen einstufigen Fermentationsverfahrens zur Herstellung von 9-Hydroxy-3-oxo-4,17(20)-pregnadien-20-carbonsäure.
40 Das erfindungsgemässe einstufige Fermentationsverfahren stellt eine deutliche Verbesserung des aus der genannten EP-Patentanmeldung bekannten zweistufigen Fermentationsverfahrens dar.
Mutanten, die sich durch ihre Fähigkeit zum selektiven 45 Abbau von Steroiden mit 17-Alkylseitenkette und zur Ansammlung von 9-Hydroxy-3-oxo-4,17(20)-pregnadien-20-carbonsäure als Hauptprodukt in der Fermentationsbrühe auszeichnen, erhält man durch Mutation von Mikroorganismen der Gattungen Arthrobacter, Bacillus, Brevibacterium, 50 Corynebacterium, Microbacterium, Mycobacterium, Nocardia, Protaminobacter, Serratia und Streptomyces.
Im folgenden wird die Herstellung einer im Rahmen des erfindungsgemässen einstufigen Fermentationsverfahrens bevorzugt einsetzbaren neuen Mutante näher erläutert. Bei 55 dieser Mutante handelt es sich um M. fortuitum NRRL B-12433. Ähnliche Mutanten von anderen Mycobacterium-Arten und anderen Mikroorganismen-Gattungen (vgl. oben) kann man in analoger Weise erhalten.
Herstellung einer Mutante, die als Hauptprodukt eines 60 Sterinabbaus 9-Hydroxy-3-oxo-4,17(20)-pregnadien-20-car-bonsäure bildet:
Mycobacterium fortuitum NRRL B-8119 wird in einem Medium aus (pro Liter) 8 g Nährbrühe, 1 g Heffeextrakt, 5 g Glyzerin, 0,1% (w/v) Tween 80 und destilliertem Wasser bei 65 einer Temperatur von 31 °C wachsen gelassen. Das Medium wird durch 20minütiges Erhitzen in einem Autoklaven unter einem Druck von 103 kPa sterilisiert. Die Zellen werden bis zu einer Dichte von etwa 5 x IO8 pro ml wachsen gelassen und dann auf einem sterilen 0,2 um-Filter gesammelt. Nachdem die Zellen mit einem gleichen Volumen eines sterilen 0,1
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M-Natriumcitratpuffers eines pH-Wertes von 5,6 mit 0,1% Tween 80 gewaschen und dann in dem halben Volumen desselben Puffers resuspendiert wurden, wird N-Methyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidin in einer Konzentration von 100 (ig/ml zugesetzt, worauf die Zellensuspension 1 h bei 31 °C inkubiert wird. Nun werden die Zellen mit zwei Volumina eines sterilen 0,1 M-Kaliumphosphatpuffers eines pH-Werts von 7 mit 0,1% Tween 80 gewaschen und dann in einem Volumen desselben Puffers resuspendiert.
Ferner wird ein Medium aus (pro Liter) 8 g Nährbrühe, 5 g NaCl und 5 g Glyzerin und destilliertem Wasser zubereitet. Nach Zugabe von Agar in einer Menge von 15 g/1 wird das Medium 20 min lang unter einem Druck von 103 kPa einer Autoklaven-Behandlung unterworfen und dann in sterile Petrischalen gegossen. Danach werden die mutierten Zellen auf dem geschilderten Medium gezüchtet. Die auf den Platten gewachsenen Kolonien werden danach im Rahmen von Versuchsfermentationen auf ihre Fähigkeit zur Umwandlung von Sterinen in 9-Hydroxy-3-oxo-4,17(20)-pregnadien-20-carbonsäure getestet. Der Nachweis der gewünschten Verbindung erfolgt durch Dünnschichtchromatographie von Methylenchloridextrakten der Versuchsfermentationen unter Verwendung von Silicagel und Mehtylenchlorid/Aceton/ Essigsäure (212/38/1) als Lösungsmittelsystem. Auf diese Weise lässt sich die zur Ansammlung von 9-Hydroxy-3-oxo-4,17(20)-pregnadien-20-carbonsäure als Hauptprodukt der biologischen Umwandlung von Sterinen anhäufende Mutante NRRL B-12433 isolieren.
Der Schlüssel für die Isolierung einer Mutante entsprechend der beschriebenen Mutante ist, dass man mit einer Mutante, z.B. NRRL B-8119, die hinsichtlich des Steroidring-abbaus bereits derart blockiert ist, dass sie 9a-Hydroxyandro-stendion liefert, beginnt und diesen Mikroorganismus einer zweiten Mutation, die dann einen Einfluss auf den Sterinsei-tenkettenabbau besitzt, unterwirft.
Die die geschilderte biologische Umwandlung herbeiführende Mutante unterscheidet sich von ihrer Mutterkultur, beispielsweise Mycobacterium fortuitum NRRL B-8119 lediglich in ihrer Wirkung auf Steroidmoleküle. In sämtlichen sonstigen Eigenschaften, z.B. der Morphologie und der Chemikalienempfindlichkeit, entspricht sie der Mutterkultur, wenn sie mit dieser nicht sogar identisch ist. Beide M. fortuitum-Kulturen sind säurefeste, nicht bewegliche, nicht sporenbildende Bazillen, die zur Familie der Ordnung Actinomycetales gehören. Nach der Klassifizierung von Runyon (vgl. E. H. Runyon in «Med. Clin. North America», Bd. 43, S. 273 [1959]) handelt es sich um ein nicht chromogenes Mycobacterium der Gruppe IV, d.h. um ein bei niedriger Temperatur unter Bildung nicht pigmentierter Kolonien auf relativ einfachen Medien wachsenden Mycobacterium.
M. fortuitum NRRL B-8119 und NRRL B-12433 sind in der Dauersammlung von Northern Regional Research Labo-ratory, U.S. Department of Agriculture, Peoria, Illinois, USA, am 4. Mai 1981 hinterlegt und auf Anfrage von dieser Hinterlegungsstelle erhältlich.
9-Hydroxy-3-oxo-4,17(20)-pregnadien-20-carbonsäure eignet sich als Zwischenprodukt bei der Herstellung wertvoller Corticoïde. So lässt es sich beispielsweise gemäss den Lehren der EP-Patentanmeldung 79 104 372.2 in Hydrocortison-acetat überführen.
Die folgenden Beispiele sollen das Verfahren gemäss der Erfindung näher erläutern. Sofern nicht anders angegeben, bedeuten sämtliche Angaben «Prozente» - «Gewichtsprozente». Sämtliche Verhältnisse bei Lösungsmittelgemischen stellen soweit nicht anders angegeben, «Volumenverhältnisse» dar.
Beispiel 1
Fermentation von rohem Sitosterin
Das biologische Umwandlungsmedium bzw. Biotransfor-
mationsm'edium enthält (pro Liter) 8,0 g Ucon, 5,0 g Cerelose, 3,0 g NH-tCl, 3,0 g CaCOj, 3,0 g Na3(citrat)-2H20, 2,0 g Tween 80, 1,0 g Sojamehl, 0,5 g KHzPO-t, 0,5 g Harnstoff und 30,0 g rohes Sitosterin in Leitungswasser. Der pH-Wert des Mediums ist auf 7,0 eingestellt. Mit jeweils 100 ml dieses Mediums gefüllte Kolben werden mit 10 ml Saatkulturen von bei 28°C in einem Medium aus (pro Liter) 8,0 g Nährbrühe, 5,0 g Glyzerin, 1,0 g Hefextract und 1,0 g Tween 80 in destilliertem Wasser (pH-Wert: 7,0) gezüchtetem M. fortuitum NRRL B-12433 beimpft. Danach werden die Kulturen 336 h lang bei einer Temperatur von 28 °C auf einem Drehrüttler inkubiert. Nach der Inkubation wird entsprechend Beispiel 3 das Gemisch extrahiert und das Produkt isoliert.
Beispiel 2
Entsprechend Beispiel 1 werden anstelle von Sitosterin andere Sterinsubstrate in roher oder reiner Form, z.B. Sitosterin und/oder Cholesterin und/oder Stigmasterin und/oder Campesterin verwendet.
Beispiel 3
Isolierung von 9-Hydroxy-3-oxo-4,17(20)-pregnadien-20-carbonsäure aus M. fortuitum NRRL B-12433-Fermenta-tion
1200 ml Fermentationsbrühe aus der mit Hilfe von M. fortuitum NRRL B-12433 durchgeführten biologischen Sito-sterinumwandlung werden angesäuert und zweimal mit gleichen Volumina Methylenchlorid extrahiert, wobei 29,2 g bzw. 8,9 g Rohextrakt erhalten werden.
Der erste Extrakt wird erneut in Methylenchlorid gelöst, worauf die alte Lösung mit gesättigter Natriumbicarbonatlö-sung gewaschen wird. Die wässrigen Waschwässer werden gesammelt, mit verdünnter (4-N) HCl angesäuert und mit Methylenchlorid rückextrahiert. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Beim Verdampfen des Lösdungsmittels erhält man einen gelben Feststoff, der mit Methylenchlorid verrieben wird. Hierbei erhält man ein fahlgelbes Pulver. Dieses wird aus einem Gemisch aus Methylenchlorid und Methanol zur Kirstallisation gebracht, wobei drei verschiedene Chargen, nämlich a) 3,8 g b) 2,1 g und c) 2,8 g, erhalten werden. Aufgrund einer Untersuchung durch Kernresonanzspektralphotometrie ergibt sich, dass es sich hierbei um Gemische der Säuren mit der A-17(20)-De-hydroverbindung von 9-Hydroxy-3-oxo-4, 17(20)-pregnadien-20-carbonsäure in Konzentrationen von 90%, 35% und 10% handelt.
Beim dreimaligen Umkristallisieren der ersten Charge aus Methylenchlorid/Methanol erhält man 1,8 g 9-Hydroxy-3-0X0-4,17(20)-pregnadien-20-carbonsäure eines Fp von 240 °C bis 242 °C und einer Drehung von aD von 40,7° in Methanol. Das Massenspektrum zeigt ein Molekülion bei m/e 358 (C22H30O4).
Beispiel 4
Beim Ersatz von Mycobacterium fortuitum NRRL B-8119 im Rahmen des beschriebenen Verfahrens zur Herstellung von M. fortuitum NRRL B-12433 durch einen sterinabbauen-den Mikroorganismus der Gattungen Arthrobacter, Bacillus, Brevibacterium, Corynebacterium, Nocardia, Protaminobacter, Serratia oder Streptomyces erhält man Mikroorganismus-Mutanten, die sich durch ihre Fähigkeit zum selektiven Abbau von Steroiden mit C-17 Seitenkette und zur Ansammlung von 9-Hydroxy-3-oxo-4,l7(20)-pregnadien-20-carbon-säure als Hauptprodukt (der Fermentation) auszeichnen.
Beispiel 5
Ersetzt man in Beispiel 1 M. fortuitum NRRL B-12433 durch gemäss Beispiel 4 hergestellte Mutanten, erhält man ebenfalls 9-Hydroxy-3-oxo-4,17(20)-pregnadien-20-carbon-säure.
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Claims (6)

  1. 650 803
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mycobacterium-Mutante züchtet.
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Einstufiges Fermentationsverfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel:
    dadurch gekennzeichnet, dass man eine Mutante der Mikroorganismen Arthrobacter, Bacillus, Brevibacterium, Coryne-bacterium, Mikrobacterium, Mycobacterium, Nocardia, Pro-taminobacter, Serratia oder Streptomyces, die sich durch ihre Fähigkeit zum selektiven Abbau von Steroiden mit einer C-17-Seitenkette und zur Anhäufung von 9-Hydroxy-3-oxo-4,17(20)-pregnadien-20-carbonsäure als Hauptprodukt in der Fermentationsbrühe auszeichnet, unter aeroben Bedingungen in Anwesenheit eines Steroids mit C-17-Seitenkette in einem wässrigen Nährmedium züchtet.
  3. 3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Mycobacterium fortuitum NRRL B-12433 züchtet und das gewünschte Produkt reindarstellt.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die Züchtung der Mutante in Gegenwart eines Gemisches aus zwei oder mehreren Steroiden durchführt.
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Züchtung in Gegenwart von Sitosterin, Cholesterin, Stigmasterin und/oder Campesterin durchführt.
  6. 6. Mycobacterium fortuitum NRRL B-12433 als Mittel zur Durchführung des Verfahrens gemäss Anspruch 1.
    Aus der US-PS 4 029 549 ist die Verwendung von Mycobacterium fortuitum NRRL B-8119 zur Herstellung von 9-Hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20-carbonsäure [9-hydroxy-bis-noracid] bekannt. Dieselbe Mutante dient gemäss der US-PS 4 035 236 zur Herstellung von 9-Hydroxy-4-androsten-3,17-dion [9-hydroxyandrostendion] bzw. gemäss der US-PS 4 214 051 zur Herstellung von 9-Hydroxy-3-oxo-4-pregnen-20-carbonsäuremethylester [9-hydroxybisnoracid-methyl-ester].
    Aus der EP-Patentanmeldung 79 104 372.2 ist ein zweistufiges Fermentationsverfahren zur Herstellung der als Zwischenprodukt bei der Synthese wertvoller Corticoide wertvollen 9-Hydroxy-3-oxo-4,17(20)pregnadien-20-Carbonsäure bekannt. Bei dem bekannten Verfahren erfolgt zunächst eine Umwandlung von Sterinen in 3-Oxo-4,17(20-pregnadien-20-carbonsäure durch Fermentation mit dem Mycobacte-riumstamm NRRL B-8054. Danach wird diese Verbindung durch Inkubation mit irgendeinem zur Einführung einer Hydroxylgruppe in 9a-Stellung befähigten Mikroorganismus in 9-Hydroxy-3-oxo-4,17(20)-pregnadien-20-carbonsäure überführt.
CH2628/82A 1981-05-11 1982-04-29 Einstufiges fermentationsverfahren zur herstellung von 9-hydroxy-3-oxo-4,17(20)-pregnadien-20-carbonsaeure. CH650803A5 (de)

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