CH650505A5

CH650505A5 - Procedimento per la preparazione di amminoalchil furani o tiofeni.

Info

Publication number: CH650505A5
Application number: CH6646/82A
Authority: CH
Inventors: Valle Margarita Elena Del
Original assignee: Pharmedical Sa Lab
Priority date: 1981-11-16
Filing date: 1982-11-15
Publication date: 1985-07-31
Also published as: DE3242204A1; ES8206506A1; ES507180A0; IT8224214A0; JPS5890574A; IT1156325B

Description

650505

2

RIVENDICAZIONI 1. Procedimento di preparazione di amminoalchil furani o tiofeni aventi formula:

CH-NO.

W

/

NH-R

C-NH-(CH ) S-CH 2 2 2

/Rl

■ CH_-N (I)

\

R

vono le proprietà farmacologiche di tali sostanze, per esempio:

Scand. J. Gastroenterol. Voi. 15, 249,1980; Agents Actions Vol. 10, 190, 1980; Lancet Vol. 2, 1071, 1979; Lancet s Vol. 1, 690, 1979.

Scopo principale della presente invenzione è quello di fornire un procedimento perfezionato per la preparazione da composti di formula (I).

Il procedimento secondo la presente invenzione può es-io sere schematizzato nel modo seguente:

in cui Rj, Rj ed R3 possono essere H, CH3, C2H5, C3H7 ed X può essere O, S, caratterizzato dal fatto che in un primo stadio si realizza la reazione ad una temperatura compresa fra —20 e 10°C, in presenza di solventi scelti tra alcoli a basso peso molecolare, acetonitrile o acetone, di un derivato avente formula:

CH3-S

CH .S 3

C-CH-N0.

(III)

in cui Rj ed R2 hanno i significati già detti, con l-nitro-2,2--bis(metiltio)etilene per ottenere il composto di formula:

\

N-CH

J[ 0.CH -S-CH -

: 2 2

CH -NH-C 2

S-CII

/ 3

^ c„-,

CH-NO,

in un secondo stadio si realizza la reazione ad una temperatura compresa fra 10°C e la temperatura di ebollizione del solvente, utilizzando come solvente alcoli di basso peso molecolare, acetonitrile o acetone, fra il composto di formula IV ed una ammina alifatica di formula R3-NH2 dove R3 ha i significati precedenti, per ottenere il composto di formula (I).

1) 1° Stadio

Consiste nella reazione ad una temperatura compresa fra —20°C e + 10°C in presenza di solventi quali alcoli di iì basso peso molecolare, acetonitrile o acetone, dei composti di formula (II) e (III) per ottenere il composto (IV):

\

r ch3.s

-U-

ai)

\

CH -S-CH -CH -NH 2 2 2 2

C=CH-N0_

CiVs

(III)

(IV) R-

N-CH JTT

2 ^ V ^

CH -S-CH -CH -NH-C 2 2 2

V

S-CH

dove R1 e R2 rappresenta H, CH3, C2H5, C3H, e X = O, S. 2) 2° Stadio

Il composto ottenuto precedentemente di formula IV reagisce con ammine alifatiche di basso peso molecolare V, utilizzando alcoli di basso peso molecolare, acetonitrile o w acetone, ad una temperatura compresa fra 10°C e la temperatura di ebollizione del solvente, per dare i composti di formula (I).

La presente invenzione riguarda la preparazione di amminoalchil furani o amminoalchil tiofeni che hanno azione come antisecretori gastrici. Tali composti hanno la formula generale (I):

CH-NO,

/

NH-R

c-nh-(ch2)2 s-ch2

o

2 ^

*2

(IV)

dove Ri, R2 ed R3 possono essere H, CH3, C2H6, C3H7, ed X = O, S.

Tali composti hanno la particolarità di essere importanti agenti che inibiscono l'azione degli istamino receptori H2, che sono quelli che provocano la secrezione gastrica.

Pertanto, i derivati della presente invenzione, da soli ed associati con altre sostanze attive, diminuiscono la ipersecre-zione e, quindi, possono essere usati come agenti attivi nella cura dell'ulcera gastrica o peptica.

Bisogna notare che esistono numerosi lavori che descri-

CH -S-CH -NH-C

/S"CH3

\

ch-nc)

3 2

R

/ 1 „

CH -N (I)

X- 2 x

XR2

(V)

R2 X

(I)

•S-CH2-NH-C

• CH-NO

2

\ . -

60 I composti di formula (I) si presentano come sali fisiologicamente accettabili quali cloridrato, solfati ecc.

Gli effetti farmacologici dei composti più attivi sono quelli che vengono indicati qui di seguito e sono stati trovati con la tecnica della perfusione dello stomaco di ratto 65 descritta da Gashand Schild, Brit. J. Pharmacol., 1958,13 54; Arzn. Forsch 1978, 7, 1124, misurando il ritmo di produzione di H+ ogni 10 minuti nel corso di una infusione costante di istamina.

3

650505

I risultati in comparazione con la tossicità acuta sono i seguenti:

Farmaco Controllo

Istamina 100a/kg/min. tra 40 e 50 minuti portata 633 p, eq H+%0 E.S. ± 63

Cimeditina Esempio 1 Esempio 2 Esempio 3

D.E. 50

D.L. 50 p.o.

52a/kg 12a/kg 28a/kg 48a/kg i.v. —

I.V. i.v. i.v.

1900 mg/kg 1495 mg/kg

Esempio 1 (X =0 R1# R2, yRj = CH3)

Sintesi di N-metil N'-<2-{[(5-(N,N-dimetilaminometil)--2-furoil)metil]-tio}etile>2-nitro-l-l-etendiammina.

In un recipiente adatto, vengono posti 216 g di 2<{[5--(N,N-dimetilamminoetil)2-furoil]metil}tio>etan ammina, 190 g di l-nitro-2,2-bis(metiltio etilene) e 2.500 mi di acetone. Si agita per 10 ore mantenendo la temperatura fra —15 e — 10°C. Si evapora quindi il solvente sotto vuoto ad una temperatura non superiore a 20°C. L'olio risultante di colore giallastro viene utilizzato nello stadio successivo.

Al residuo si aggiungono 200 mi di una soluzione di metilammina al 20% in metanolo e si riscalda a 40°C per 8 ore, dopo le quali viene evaporato sotto vuoto il solvente, ottenendosi un olio che si riprende con 750 mi di acetone, si scioglie a 40°C e si aggiunge carbone e si filtra.

Si raffredda la soluzione acetonica a 0-5°C e si aggiunge sotto agitazione, goccia a goccia, una soluzione di acido cloridrico in isopropanolo al 40%.

Si lascia riposare 2h fino alla cristallizzazione del prodotto, si filtra e si lava con piccole quantità di acetone anidro.

Peso: 125 g (come HCl)

Punto di fusione: 133-135°C

Esempio 2 (X = O, R, e R, = CH3 R3 = C2H5)

Sintesi di N-etil-N'-<2{[(5(N,N-dimetilaminoetil)2furoil)-m etil] tio} etil>-2-nitro-1,1 -etendiammina.

In un pallone si pongono 8.1 g di 2<{[5-(N,N-dimetil-amminoetil)2furoil]metil}tio> etanammine e 7 g di 1-nitro--2,2-bis(metiltio)etilene in 150 mi di acetonitrile agitando a 0°C per 8 ore.

s Terminato questo tempo, si aggiunge con attenzione una soluzione ma a ricadere per 6 ore.

S raffredda e si concentra sotto vuoto, il residuo risultante viene posto in una colonna di silicogel per cromatografia, eluendo con acetato di etile:metanolo (2:1).

io Per evaporazione del solvente si ottiene un residuo oleoso, che viene messo in sospensione in 30 mi di una soluzione di acido cloridrico in metanolo, agitandolo per 2 ore,

alla fine delle quali si ottiene un precipitato bianco che viene filtrato ed essiccato.

i5 Peso: 6,2 g

Punto di fusione: 132-134°C (come HCl)

Esempio 3 (X = S Ri ed R2 = C2H5 Rs = CH3) 20 Sintesi di N-metil-<N, 2-{[(5-(N,N-dietilamminometil)-2r tionyl)metil] tio} etil>-2-nitro-1 -1 -etendiammina.

In un pallone si collocano 250 g di 2-<{[(5-(N,N-dietil-amminometil)-3-tienil]-metil}tio>etanoammina e 170 g di l-nitro-2-2-bis(metiltio)-etilene in 1500 mi di metanolo, agi-25tando per 8 ore, a — 15°C.

Alla fine si evapora sotto vuoto il solvente e l'olio risultante di color giallo chiaro viene cromatografato in colonna di silicagel, eluendo con acetato di etil-metanolo (2:1).

Una volta evaporato il solvente, l'olio risultante viene 30 messo in sospensione in acetonitrile e si aggiungono 200 mi di una soluzione di metilammina al 30% in acetonitrile. Si lascia ricadere per 2 ore, si concentra ed il residuo si riprende con 1200 mi di isopropanolo, aggiungendo goccia a goccia una soluzione di acido cloridrico in isopropanolo a 35 freddo.

Si cristallizza il prodotto che viene filtrato ed essiccato.

Peso: 120 g

Punto di fusione: 105-108°C

Descritta la natura dell'invenzione in maniera sufficien-40 te, così come il modo pratico di realizzazione, si deve sottolineare come il metodo precedentemente descritto possa essere modificato nei dettagli ove non se ne alterino i principi fondametali.

v