CH636869A5

CH636869A5 - Process for the preparation of flavones

Info

Publication number: CH636869A5
Application number: CH942078A
Authority: CH
Inventors: Hartmut Dr Haertner; Hans-Walter Dr Voigtlaender
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1977-09-10
Filing date: 1978-09-08
Publication date: 1983-06-30
Also published as: FR2402655A1; FR2402655B1; ES473195A1; DE2740950A1; DE2740950C2; IT1107693B; IT7851027A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Flavonen durch Dehydrierung von Flavanonen mit elementarem Jod.

Flavone sind häufig in der Natur anzutreffende, oft farbige Substanzen, die sich von dem Grundkörper Flavon (Formel I) ableiten.

Von besonderem Interesse sind dabei die z.T. auch als Glykoside vorliegenden durch Hydroxy- oder Methoxygrup-pen substituierten Flavone der allgemeinen Formel II,

R1 H oder einen Glykosidrest und R2 bis R7 jeweils H, OH oder OCH3 bedeuten.

Von besonderem pharmakologischem Interesse ist dabei das Diosmin, eine Verbindung der Formel II,

worin

R1

=

Rutinose,

R2

=

H,

R3

=

H,

R4

~

OH,

R5

=

OH,

R8

=

OCH3 und

R'

=

H

ist.

Es sind auch eine Reihe von Herstellverfahren für Flavone, insbesondere für Diosmin, bekannt.

Als Ausgangsmaterial benützt man dabei mit Vorteil die z.T. ebenfalls in der Natur vorkommenden 2,3-Dihydro-Ver-bindungen, die Flavanone. Die Flavone können daraus z.B. durch Bromierung oder Jodierung und anschliessende Abspaltung von Jod- oder Bromwasserstoff gewonnen werden.

Die Ausbeuten, die bei diesen Verfahren bisher erzielt wurden, sind jedoch relativ niedrig, so dass die Verfahren für eine technische Herstellung nicht in Frage kommen.

In der deutschen Patentanmeldung P 26 02 314 wird ein Verfahren zur Herstellung von Diosmin beschrieben, bei dem die Ausbeute verbessert ist. Auch dabei werden jedoch nur Ausbeuten um 70% erreicht. Nachteilig bei diesem Verfahren ist auch, dass die Hydroxygruppen des Ausgangsmaterials Hesperidin zunächst sorgfältig durch Acetylgrup-pen geschützt werden müssen die nach der Umsetzung wieder entfernt werden müssen.

Es bestand also die Aufgabe, ein Verfahren zu finden, das in einfacher Weise, möglichst nur einem einzigen Reaktionsschritt, in guter Ausbeute zu einem reinen Endprodukt führt.

Diese Aufgabe wurde durch die vorliegende Erfindung gelöst.

Es wurde nämlich überraschenderweise gefunden, dass, wenn man Flavanone in einem basischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch löst und mit Jod umsetzt, die Flavone in sehr guter Ausbeute und Reinheit in nur einem einzigen Reaktionsschritt gebildet werden, ohne dass es dabei notwendig ist, gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppen zu schützen.

Gegenstand der Erfindung ist demgemäss ein Verfahren zur Herstellung von Flavonen durch Umsetzung von Flavanonen mit jod, das dadurch gekennzeichnet ist, dass das Flavanon in einem basischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst wird und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels ohne Isolierung eines Zwischenproduktes mit Jod umgesetzt wird und anschliessend das gebildete Flavon auf übliche Weise isoliert und gereinigt wird.

Das Verfahren ist im Prinzip auf alle Flavanone anzuwenden. Bevorzugt werden jedoch hydroxylgruppenhaltige Flavanone umgesetzt, die auch durch Glykosidreste substituiert sein können.

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Gegenstand der Erfindung ist demgemäss bevorzugt ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass aus einem Flavanon der allgemeinen Formel III,

worin

R1 H oder einen Glykosidrest und R2 bis R7 jeweils H, OH oder OCH3 bedeuten,

ein Flavon der allgemeinen Formel II,

worin

R1 bis R7 die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt wird.

Insbesondere ist jedoch auch ein Gegenstand der Erfindung ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein 7-Glykosid-Flavanon ohne Acetylierung und Deacetylierung des Zuckerrestes in ein 7-Glykosid-Flavon umgesetzt wird.

Als Ausgangsmaterial sind unter den hydroxylgruppen-haltigen Flavanonen besonders die natürlich vorkommenden Flavanone bevorzugt und unter diesen insbesondere das Hesperidin, aus dem nach dem erfindungsgemässen Verfahren besonders vorteilhaft Diosmin hergestellt werden kann.

Gegenstand der Erfindung ist deshalb insbesondere ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass aus Hesperidin Diosmin hergestellt wird.

Die Vorteile des erfindungsgemässen Verfahrens gegenüber denen des Standes der Technik liegen einmal darin,

dass die Flavone in sehr guten Ausbeuten und in grosser Reinheit gewonnen werden. Dies ist erstaunlich, da nach dem erfindungsgemässen Verfahren nur in relativ schwach basischem Milieu gearbeitet wird, während z.B. nach der DOS 26 02 314 die Abspaltung von Halogenwasserstoff aus dem zunächst gebildeten halogenierten Zwischenprodukt mit konzentrierter Natronlauge erfolgt. Trotz dieser sehr milden Bedingungen ist die Reaktion in der Regel in wenigen Stunden beendet, und es werden Ausbeuten erzielt, die z.T. nahe bei 90% liegen.

Überraschenderweise ist es bei dem erfindungsgemässen Verfahren nicht notwendig, gegebenenfalls vorhandene Hydroxylgruppen zu schützen. Dies stellt einen erheblichen Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens dar, da die vollständige Acetylierung des Ausgangsma'terials einen erheblichen Aufwand, an Zeit, Energie und Reagenzien erfordert. Es wird aber z.B. in der DOS 26 02 314 ausdrücklich darauf hingewiesen, dass gerade die sorgfältige Schutzacetylie-rung wichtig ist, um zu einem reinen Endprodukt zu gelangen. Um so überraschender ist es, dass nach dem erfindungsgemässen Verfahren auch ohne Schutzacetylierung die Endprodukte in sehr guter Reinheit erhalten werden, und dass es vor allem auch nicht zu einer Abspaltung des gegebenenfalls vorhandenen Glykosidrestes kommt.

Die als Ausgangsmaterial dienenden Flavanone kommen z.T. in der Natur vor und können aus Pflanzen nach üblichen Methoden gewonnen werden. Es sind jedoch auch synthetische Verfahren bekannt, nach denen sich eine grosse Zahl von Flavanonen herstellen lassen. Einen Überblick über Möglichkeiten zur Gewinnung von Flavanonen kann man aus den folgenden Monographien entnehmen:

Böhm, Die Flavonoide, Verlag Editio Cantor, Aulendorf 1967 und

Geissmann, The Chemistry of Flavonoid Compounds, Per-gamon-Verlag, London 1962.

Die ggf. vorhandenen Glykosidreste können sowohl Mono-, Di- und Trisaccharide als auch höhere Saccharide sein. Beispielhaft seien hier genannt D-Glucose, D-Galactose, D-Glucuronsäure, D-Galacturonsäure, D-Xylose, D-Apiose, L-Rhamnose, L-Arabinose, Rutinose und Neohesperidose, Weitere geeignete Zuckerreste sind in den Standardwerken über Flavonoide aufgeführt.

Als Lösungsmittel für das erfindungsgemässe Verfahren kommen an sich alle schwach basischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische in Frage. Besonders vorteilhaft sind aliphatische und aromatische stickstoffhaltige Lösungsmittel, wie z.B. Pyridin, Picoline, Chinoline, Lutidine und Aniline und deren Substitutionsprodukte, Cyclohexylamin, Diäthyl-amin, Triäthylamin, Triäthanolamin, Piperidin, Morpholin, N-Äthylpiperidin, N-Methylmorpholin, Benzylamin und N,N-Dimethylbenzylamin.

Geeignet sind jedoch auch Mischungen dieser Lösungsmittel untereinander oder mit anderen Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylsulfoxyd, Dimethylformamid oder Dimethyl-acetamid. Es können auch Mischungen der genannten Lösungsmittel mit Wasser oder rein wässerige Lösungen eingesetzt werden, wobei neben oder anstelle der organischen Basen auch anorganische Basen wie NaOH, KOH oder Ammoniak verwendet werden können. Allgemein kann gesagt werden, dass alle Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische geeignet sind, die einen pKa-Wert zwischen etwa 5 und 11 besitzen und in denen das jeweilige Flavanon löslich ist. Bevorzugt wird Pyridin als Lösungsmittel verwendet.

Die zur Umsetzung benötigte Jodmenge ist an sich genau ein Äquivalent, und es wird deshalb in der Regel auch etwa diese Menge eingesetzt. Es ist jedoch auch möglich, mit einem Unter- oder Überschuss an Jod zu arbeiten. Wenn Jod im Überschuss eingesetzt wird, so hat das den Vorteil, dass die Reaktion schneller beendet ist, man muss dann jedoch darauf achten, dass die Reaktion auch unmittelbar nach Beendigung abgebrochen wird, um die Weiterreaktion unter Bildung von unerwünschten jodhaltigen Produkten zu vermeiden.

Man kann das Jod auch im Unterschuss einsetzen. Man erhält dann selbstverständlich keine vollständige Umsetzung des Flavanons, sondern ein Gemisch aus Flavon und Flavanon. Für praktische Zwecke hat es sich als vorteilhaft erwiesen, das Jod in einem geringen Unterschuss einzusetzen, d.h. etwa 0,9 bis 1,0 Mol pro Mol Flavanon. Da die als Ausgangsmaterial verwendeten Flavanone oft in verunreinigter Form vorliegen, ergibt sich der für praktische Zwecke vorteilhafteste Bereich von 0,8 bis 1,0 Mol Jod pro Mol Flavanon.

Wie bereits erwähnt, hängt die Reaktionsgeschwindigkeit bei der Umsetzung auch von der eingesetzten Menge Jod ab. Daneben ist aber auch die Reaktionstemperatur dafür bestimmend. Bei den angewendeten Reaktionstemperaturen, die zwischen etwa Raumtemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels, vorzugsweise bei etwa 50 bis

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etwa 120°C liegen, erhält man Reaktionszeiten, die zwischen etwa 6 und etwa 24 Stunden liegen.

Nach beendeter Reaktion erfolgt die Isolierung der gebildeten Flavone nach an sich bekannten Methoden. Zum Teil fallen die gebildeten Produkte, direkt aus dem Reaktionsmedium aus und können durch Filtrieren oder Zentri-fugieren abgetrennt werden, z.T. muss jedoch auch erst ein Verdünnen mit Wasser erfolgen. Bei hydroxylhaltigen Flavonen kann oft eine bessere Kristallisation erreicht werden, wenn das Reaktionsmedium auf einen schwach sauren pH-Wert eingestellt wird. Dies kann vorzugsweise mit schwachen Säuren, wie z.B. Essigsäure erfolgen. Auch zum Aufreinigen bzw. Umkristallisieren kann so vorgegangen werden, dass das Rohprodukt zunächst in einer wässerig/alkalischen Lösung gelöst und dann durch Einstellen auf einen schwach sauren pH-Wert wieder ausgefällt wird.

Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Flavone zeichnen sich durch eine aussergewöhnliche Reinheit aus und sind praktisch frei von organisch gebundenem Jod, so dass sie für alle Zwecke, auch als pharmakologische Wirksubstanzen, sehr gut verwendbar sind.

Im folgenden wird an einigen Beispielen die breite Anwendbarkeit des Verfahrens demonstriert.

Beispiel 1

Eine 60°C warme Lösung von 300 g Hesperidin in 1500 ml Pyridin wird mit 122 g Jod versetzt, 12 Stunden bei 90°C gerührt, auf 0°C abgekühlt und filtriert. Der Filterrückstand wird mit Wasser gewaschen, dann in verdünnter Natronlauge (100 ml 32 gewichtsprozentige Natronlauge plus 450 ml Wasser) gelöst, filtriert mit 400 ml Methanol versetzt und mit Essigsäure auf pH 5,3 eingestellt. Das ausgefallene

Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Durch Abdestillieren des Pyridins aus der Pyridin-Mut-terlauge, Versetzen des Destillationsrückstandes mit Wasser, s Abfiltrieren und Aufreinigen des ausgefallenen Kristallisats kann eine zweite Charge gewonnen werden.

Insgesamt werden so 264 g (89% der Theorie) Diosmin erhalten. Jod ist darin analytisch nicht nachzuweisen.

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Beispiel 2

Eine Lösung von 5,8 g Naringin und 2,5 g Jod in 15 ml Pyridin wird 12 Stunden bei 90°C gerührt, danach abgekühlt, mit 40 ml Wasser versetzt, mit Essigsäure auf pH 5,3 15 eingestellt und filtriert. Nach Umkristallisieren aus Dime-thylformamid/Wasser (1:1) erhält man 4,7 g (82% der Theorie) Rhoifolin.

Beispiel 3

20 Analog Beispiel 2 erhält man aus 600 mg Neohesperidin 400 mg (67 % der Theorie) der Substanz der allgemeinen Formel II,

worin

R1 = Neohesperidose,

25 R2 = H,

Ra = H,

R4 = OH,

R6 = OH,

R6 = OCH3 und 30 R' = H ist,

vom Schmelzpunkt 193°C.

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Claims

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worin

R1 bis R7 die oben angegebene Bedeutung haben, hergestellt wird.

1. Verfahren zur Herstellung von Flavonen durch Dehydrierung von Flavanonen mit Jod, dadurch gekennzeichnet, dass das Flavanon in einem basischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst wird und bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels ohne Isolierung eines Zwischenproduktes mit Jod umgesetzt wird und anschliessend das gebildete Flavon isoliert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel Pyridin verwendet wird.

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PATENTANSPRÜCHE

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die 0,9 bis l,0fache stöchiometrische Menge an Jod eingesetzt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass aus einem Flavanon der allgemeinen Formel III,

worin

R1 H oder einen Glykosidrest und

R2 bis R7 jeweils H, OH oder OCH3 bedeuten,

ein Flavon der allgemeinen Formel II,

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass ein 7-Glykosid-Flavanon ohne Acetylierung und De-acetylierung in ein 7-Glykosid-Flavon umgesetzt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass aus Hesperidin Diosmin hergestellt wird.

7. Flavone, hergestellt nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1.