CH630385A5 - Verfahren zur herstellung neuer cephemderivate. - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephemderivate der Formel

R^CONHCHCONIi /*\

P? L a>

cooh worin bedeuten

Q Chlor, Brom, Methoxy, Methyl oder eine Gruppe der Formel -ch2r2, worin r2 eine der folgenden Bedeutungen hat:

(a) C2-C4-Alkanoyloxy,

(b) Carbamoyloxy oder Ci-Ct-Alkylcarbamoyloxy,

(c) Ci-Ct-Alkoxy,

(d) Chlor oder Brom,

(e) Pyridinium oder durch Ci-Ct-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Carbamoyl, Ci-Ct-Alkylcarba-moyl, Carboxy, Cyan oder Acetyl substituiertes Pyridinium oder

(f) eine Gruppe der Formel -SR3, worin R3 eine der folgenden Bedeutungen hat a) Ci-Ct-Alkyl, Phenyl oder durch 1 oder 2 Ci-Ct-Alkyl-, Ci-Ct-AIkoxy-, Halogen-, Hydroxy-, Nitro-, Cyan-, Methansulfonamido* oder Trifluormethylgruppen substituiertes Phenyl,

b) eine Tetrazolylgruppe der Formel

R C0NHÇHC0N! 1 T

\. y\

35

l

/

i_Q (IA)

/v

N=

A

I

R

oder coor worin R, Ri und Q in Anspruch 1 definiert sind und Ro einen Indanyl-, Phthalidyl-, Benzoyloxymethyl- oder Q-Cs-Alkanoyl- 45 oxymethylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I, die als Salz oder Säure vorliegt, herstellt und diese dann entsprechend verestert.

50

c) eine Thiadiazolylgruppe der Formel n

v

-R

m

"y*~

—I ,

V

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstel- 55 lung neuer Cephemantibiotika, die eine 2-Aryl-2-benzoylamino-acetylaminoseitenkette aufweisen, deren Benzoylgruppe substituiert ist. Diese Antibiotika haben sich als besonders wirksam gegen Mikroorganismen des Genus Pseudomonas erwiesen.

Eine Reihe von Cephalosporinverbindungen mit einer acy- 60 Herten Aminogruppe in alpha-Stellung der 7-AcyIaminogruppe sind bekannt. Von diesen Verbindungen kommt den alpha-Ur-eidocephalosporansäuren besondere Bedeutung zu. (Vergleiche US-PS 3 673 183,3 708 479 und 3 646 024.) 7-[aIpha-HeteroaroyIamino-alpha-aryl]-acetamido-cephalosporine, die 65 den neuen Cephalosporinverbindungen gemäss der Erfindung am nächsten stehen, sind in BE-PS 828 933, und in DT-OS 25 20 561 und 25 44 243 beschrieben.

-I 1—c oder v /v d) eine Oxadiazolylgruppe der Formel

ßH

/ 3

V s e) eine Triazolylgruppe der Formel

5

630385

n n rt

. —°°0H ■ Y^F. .

ch ch h ru R ~n _nu

' 7 v V 3 '

i n jtt« -ru v ' v » ' V 3

i oder

/

i f) eine Thiazolylgruppe der Formel

JTL» -TP-

v » ' V

g) eine Isothiazolylgruppe der Formel h) eine Oxazolylgruppe der Formel

JT

v i) eine Triazinylgruppe der Formel n

"V

N=bl

<3-0

i 0

/•=\

■\

oder y '

4-0

wobei in den vorstehend angegebenen Formeln R4 Wasser-20 stoff, Ci-C-t-Alkyl, Aminomethyl oder Hydroxymethyl und R5 und R' 5 Wasserstoff oder Ci-Gt-Alkyl bedeuten,

R Cyclohexadienyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, Phenyl oder durch 1 oder 2 Ci-C4-Alkyl-, Ci-C4-Alkoxy-, Halogen-, Hydroxy-, Nitro-, Cyan-, Methansulfonamido- oder Triflu-25 ormethylgruppen substituiertes Phenyl,

Ri eine Gruppe der Formel

30

ii

"Cx

(oh)

x

35

oder

-•Cx iii

(nhr6)y worin x den Wert 1,2 oder 3 und y den Wert 1 oder 2 hat und A Wasserstoff, Halogen, Ci-Gt-Alkoxy, Amino, Hydroxy, Ci-CU-45 Alkyl, Nitro, Cyano, Methansulfonamido oder Trifluormethyl und Re Wasserstoff bedeuten

0

50

CH20CY' ,

worin Y' für Ci-Ci-Alkyl oder Phenyl steht, sowie die pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salze der Verbindungen 55 in der Formel I.

Weitere neue, erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen weisen die folgende Formel auf

« r1

v ch oh j) eine Gruppe der Formel oder

60 r^conhchconh^ /^\

c00r

(ia)

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worin R, Ri und Q weiter oben definiert sind und Ro den Indanyl-, Phthalidyl- oder einen Acyloxymethylrest der Formel worin R und Rs weiter oben definiert sind und Rio ein Rest der Formel ch90cy'

0

bedeutet, worin Y' für Ci-Ct-Alkyl oder Phenyl steht.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, das man

(a) entweder eine Verbindung der Formel h^nchcon:

6 N\ A,

MA

COOH

mit einem Acylierungsmittel der Formel l x*

(V)

r - c—•. v ,

6 \=x

(OH).

oder

(NHRe)y worin die Gruppe Rs eine ein Säurehalogenid, Säureanhydrid oder einen aktiven Ester vervollständigende Gruppe darstellt, x und y die oben angegebenen Werte haben und die restlichen Substituenten weiter oben definiert sind, unter intermediärem Schutz der Carbonylgruppe, gegebenenfalls vorhandener Hydroxy- und/oder Aminogruppen umsetzt, oder (b) eine Verbindung der Formel

"•VA

/~\a eoo

(IX)

<

*

=x

(ob ),

oder

/ A

X

(X)

(xv)

(vi)

(vii)

h worin Q und R? die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einem Acylierungsmittel der Formel r conhchcq —r

IO j 6

r

(viii)

(NHRE)y

20 ist, worin die Substituenten weiter oben definiert sind, unter intermediärem Schutz der Carboxylgruppe gegebenenfalls vorhandener Hydroxy- und/oder Aminogruppen umsetzt und dann das erhaltene Produkt der Formel I in Form der freien Säure oder als pharmazeutsch annehmbares Salz isoliert. 25 Die neuen Verbindungen der Formel (IA) werden erfin-dungsgemäss erhalten, indem man zuerst, wie weiter oben beschrieben, Verbindungen der Formel I herstellt, die als Salz oder Säure vorliegen, und diese dann entsprechend acyliert.

Bei der vorstehenden Definition der erfindungsgemäss her-30 gestellten neuen Verbindungen bezieht sich «Halogen» insbesondere auf Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor. Die verwendeten Ausdrücke «Ci-G»-Alkanoyloxy», «cî-Cs-Alka-noyloxy» und «C2-Ct-Alkanoyloxy» beziehen sich unter anderem auf Acetoxy, Propionyloxy, n-Butyryloxy, Isobutyryloxy, 35 Pentanoyloxy. Beispielhaft für «Ci-Q-Alkylcarbamoyloxy» sind Methylcarbamoyloxy, Ethylcarbamoyloxy, N,N-Dimethyl-carbamoyloxy, Isopropylcarbamoyloxy. Die Bezeichnung «Ci-Ct-Alkylcarbamoyl» bezieht sich auf Gruppen wie Methyl-carbamoyl, Ethylcarbamoyl und sek.-Butylcarbamoyl.

4o Die Bezeichnung «Ci-Ct-Alkoxy» bezieht sich auf Me-thoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy und sek.-Butoxy. «Ci-Q-Alkyl» bezieht sich auf Methyl, Ethyl, Pro-pyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl und sek.-Butyl.

Beispielhaft für die in der vorstehenden Beschreibung 45 genannten substituierten Pyridiniumgruppen sind 2-MethyIpy-ridinium, 3-Methylpyridinium, 4-Methylpyridinium, 3-Ethylpyri-dinium, 4-Propylpyridinium, 3-Hydroxypyridinium, 4-Hydroxy-methylpyridinium, 3-Fluorpyridinium, 3-Chlorpyridinium, 4-Tri-fluormethylpyridinium, 3-Carbamoylpyridinium, 4-Carbamoyl-5o pyridinium, 4-MethyIcarbamoylpyridinium, 3-Cyanpyridinium, 3-Acetylpyridinium und 4-AcetyIpyridinium.

Beispielhaft für die Substituenten in 3-Stellung, die der Gruppe -CH2SR3 entsprechen, worin R3 Ci-Ct-Alkyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, sind Methylthiomethyl, 55 Propylthiomethyl, Phenylthiomethyl, 4-MethyIphenylthiome-thyl, 4-ChlorphenylthiomethyI, 2-Bromphenylthiomethyl, 3-Nitrophenylthiomethyl, 2-Methoxyphenylthiomethyl, 3-Cya-nophenylthiomethyl, 3,4-DichlorphenylthiomethyI, 4-Methan-sulfonamidophenylthiomethyl, 4-T rifluormethylphenylthiome-60 thyl, 3-Chlor-4-hydroxyphenylthiomethyl und 3-Methyl-4-chlor-phenylthiomethyl.

Bedeutet R3 eine Tetrazolylgruppe, dann kann es unter anderem l-MethyltetrazoI-5-yl, l-Isopropyltetrazol-5-yl, 2-Ethyl-tetrazol-5-yl, 2-Hydroxymethyltetrazol-5-yl, 5-Tetrazolyl, 1-tert.-65 Butoxycarbonylaminomethyltetrazol-5-yl, 2-Methyltetrazol-5-yl, l-Hydroxymethyltetrazol-5-ylund l-Ethyltetrazol-5-yl sein.

Steht R3 für eine Thiadiazolylgruppe, dann kann es unter anderem 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl, l,3,4-Thiadiazol-5-yl,

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2-<N,N-Dimethylamino)-l,3,4-thiadiazol-5-yl,2-Oxo-l,3,4(5H)-thiadiazol-5-yl, 2-Thioxo-l,3,4(5H)-thiadiazol-5-yl und 3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl sein.

Wie bereits angegeben, kann R3 auch eine Oxadiazolyl-gruppe sein. Beispiele für solche Gruppen sind 1,3,4-Oxadiazol- 5 5-yl, 2-Methyl-l ,3,4-oxadiazol-5-yl und 2-Ethyl-l ,3,4-oxadiazol-5-yl.

Beispiele für R3, wenn es eine Triazolylgruppe bedeutet,

sind l-Methyl-2-carboxy-l,3,4-triazol-5-yl, l-Methyl-2-trifluor-methyl-1,3,4-triazol-5-yl, 1 -Methyl-2-oxo-l ,3,4(5H)-triazol-5-yl, 10 1 -Propyl-2-oxo-l ,3,4(5H)-triazol-5-yl, 1 -Methyl-2-thioxo-1,3,4(5H)-triazol-5-yl, 4-Methyl-l ,3,4-triazol-5-yl, 1 -Ethyl-2-me-thyl-1,3,4-triazol-5-yl, 1 -Methyl-2-methyl-l ,3,4-triazol-5-yl, 2-Me-thyl-l,3,4(l H)-triazol-5-yl, 1,3,4(1 H)-Triazol-2-yl, 1-Methyl-1,3,4-triazol-5-yl, l-Butyl-l,3,4-triazol-5-yl, 2-Methyl-l,3,4(3H)-triazol- 15 5-yl, 2-Methyl-l,3,4(3H)-triazol-5-yl, 1,2,3(1 H)-Triazol-5-yl, 1-Me-thyl-l,2,3-triazol-5-yl und l-Ethyl-l,2,3-triazol-5-yl.

Beispiele für den Rest R, wenn dieser eine substituierte Phe-nylgruppe bedeutet, sind 4-Hydroxyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxy-3-chlorphenyl, 4-Methylphenyl, 3-Butylphenyl, 20 4-Methoxyphenyl, 2-Brom-3-methoxyphenyl, 4-Benzyloxyphe-nyl, 3-Methansulfonamidophenyl, 4-Methansulfonamidophenyl,

3-Nitrophenyl, 4-Trifluormethylphenyl und 3-Cyanphenyl.

Die Bezeichnung «intermediär geschütztes Amino», wie sie in der obigen Definition verwendet wird, bezieht sich Vorzugs- 25 weise auf eine Aminogruppe, die durch eine der üblicherweise verwendeten Aminogruppen blockierenden Gruppen (hierin «Aminoschutzgruppen») substituiert sind, z. B. die tert.-Butoxy-carbonylgruppe (t-BOC), die Benzyloxycarbonylgruppe, die

4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, die 4-Nitrobenzyloxycar- 30 bonylgruppe oder die 2,2,2-Trichlorethoxycarbonylgruppe. Andere übliche Aminoschutzgruppen, wie sie von J.W. Barton in «Protective Groups in Organic Chemistry», J.F.W. McOmie, Ed., Plenum Press, New York, N.Y, 1973, Kapitel 2 beschrieben sind, sind gleichfalls geeignet.

Die Bezeichnung «intermediär geschütztes Hydroxy»

bezieht sich insbesondere auf die mit einer Hydroxylgruppe gebildeten leicht spaltbaren Gruppen, z. B. die Formyloxy-gruppe, die Chloracetoxygruppe, die Benzyloxygruppe, die Benzhydryloxygruppe, die Trityloxygruppe, die 4-Nitrobenzyl-oxygruppe, die Trimethylsilyloxygruppe, die Phenacyloxy-gruppe, die tert-Butoxygruppe, die Methoxymethoxygruppe und die Tetrahydropyranyloxygruppe. Andere «Hydroxy-schutzgruppen» sind die von C.B. Reese in «Protective Groups in Organic Chemistry», loc. cit., Kapitel 3, beschrieben, die hier 45 gleichfalls angewandt werden können.

Die Hydroxy- und Aminoschutzgruppen sind durch die vorstehenden Angaben keineswegs erschöpfend definiert. Die Funktion solcher Gruppen besteht darin, die reaktionsfähigen funktionellen Gruppen während der Herstellung der 50

gewünschten Produkte zu schützen und sich dann ohne Eingriff in das übrige Molekül abspalten zu lassen. Viele solcher Schutzgruppen sind allgemein bekannt und die Verwendung anderer gleichfalls auf die neuen Verbindungen anwendbare Gruppen ist selbstverständlich möglich. Hinsichtlich der «Schutzgrup- 55 pen» auf die hierin Bezug genommen wird, wird weder Neuheit noch Erfindungsqualität geltend gemacht.

Die zu den Gruppen der Formel phenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl, 2,4-Dihydroxyphenyl, 2,3,4-Trihy-droxyphenyl, 3,4,5-TrihydroxyphenyI, 2,3,5-Trihydroxyphenyl, 2,3,4,5-T etrahydroxy phenyl, 2,3,5,6-T etrahydroxyphenyl,

3-Chlor-2,4-dihydroxyphenyl, 2-Amino-3-hydroxyphenyI,

2-Brom-3,4-dihydroxyphenyl, 3-Methoxy-4-hydroxyphenyI,

4-Methyl-2-hydroxyphenyl,3-Methansulfonamido-4-hydroxy-phenyl, 4-Methansulfonamido-3-hydroxyphenyl, 3-Amino-4-hydroxyphenyl,3-Methansulfonamido-2,4-dihydroxyphenyl,

3-Cyan-4-hydroxyphenyl, 4-T rif luormethyl-2,3-dihydroxyphenyl und 5-(tert.-Butoxycarbonylamino)-2-hydroxyphenyl.

Zu den Gruppen der Formel

Cx

35

40

(nhre)y die Ri bedeuten kann, gehören unter anderem 2-Aminophenyl, 3-Aminophenyl, 4-Aminophenyl, 4-(4-Methoxybenzyloxycarbo-nylamino)-phenyl, 2,5-Diaminophenyl, 3,4-Diaminophenyl, 3,5-Di-(4-nitrobenzyloxycarbonylamino)-phenyl, 2,3,5-T riamino-phenyl, 3,4,5-Tri-(tert.-butoxycarbonylamino)-phenyl, 3,5-Di-amino-2-hydroxyphenyl, 3,5-Diamino-4-hydroxyphenyl, 4,5-Di-(tert.-butoxycarbonylamino)-2-hydroxyphenyl,2-Amino-3-bromphenyl, 2-Amino-5-chlorphenyl, 2-Amino-3-jodphenyl, 3-Amino-2-methoxyphenyl, 4-Amino-3-methoxyphenyl, 3-Amino-5-nitrophenyl und 2-Amino-4-methylphenyl.

Die antibiotisch wirksamen neuen Cephemderivate werden erfindungsgemäss durch Acylieren von Cephemverbindungen der Formel IV hergestellt. Diese Ausgangsmaterialien sind auf dem Cephalosporingebiet allgemein bekannt. Die in alpha-Stel-lung substituierte alpha-Aminoacetamidoseitenkette ist als Sei-tenkettensubstituent mit vielen Beispielen der Literatur über die Herstellung von Cephalosporinverbindungen zu entnehmen. So sind beispielsweise Ausgangsmaterialien der Formel IV, worin R Phenyl, substituiertes Phenyl oder Thienyl und Q eine l-Niederalkyltetrazol-5-ylthiomethylgruppe oder eine 5-Niederalkyl-l,3,4-thiadiazol-2-ylthiomethylgrupe bedeuten, in der US-PS 3 641 021 beschrieben. Ausgangsmaterialien mit einem 3-Chlor- oder 3-Bromsubstituenten sind in US-PS 3 925 372 beschrieben. In der folgenden Tabelle ist die Quelle anderer Ausgangsmaterialien der Formel IV angegeben.

Quelle

-OCH3 -CH3

o

-CH2OCCH3

-ch«S

<3

irr

"v\

US-PS 3 917 588 Cephalexin

Cephaloglycin

BE-PS 807 011

60

(0h),

die Ri bedeuten kann, gehörenden Gruppen sind u. a. 2-Hydro-xyphenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 2,3-Dihydroxy-

Z = S oder NH oder N-Alkyl US-PS 3 946 005 A = O oder S US-PS 3 957 768

.c.n

630385

O Quelle c U » US-PS 3 687 945

V

-S-* è US-PS 3 775 408

N +

O

c /# *\

~s~< /•

N-}-N/ BE-PS 816 745

i O

Beispiele für die Ausgangsmaterialien der Formel IV sind: 7-D-(2-Phenyl-2-aminoacetylamino)-3-methoxy-3-cephem-4-car-bonsäure,

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-aminoacetylamino]-3-chlor-3-cephem-4-carbonsäure,

7-D-[2-(3-ChIor4-hydroxyphenyl)-2-aminoacetylamino]-3-pyri-

diniummethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7-D-[2-(2-Thienyl)-2-aminoacetylamino]-3-( 1 -methyItetrazol-5-

yl)-tliiomethyI]-3-cephem4-carbonsäure,

7-D-[2-( 1,4-Cyclohexadienyl)-2-aminoacetyIamino]-3-methyl-3-

cephem-4-carbonsäure,

7-D-(2-Phenyl-2-aminoacetylamino)-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7-D-[2-(2-Furyl)-2-aminoacetylamino]-3-[(4-carbamoylpyridi-

nium)-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure,

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-aminoacetylamino]-3-phenylthio-

methyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7-D-[2-(4-Methylphenyl)-2-aminoacetylamino]-3-brom-3-

cephem-4-carbonsäure,

7-D-[2-Phenyl-2-aminoacetylamino]-3-[2-oxo-l,3,4-thiadi-azol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem4-carbonsäure, 7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-aminoacetylamino]-3-methylthio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure,

7-D-[2-(2-Methoxyphenyl)-2-aminoacetylamino]-3-[(5-tetrazo-

lyl>thiomethyI]-3-cephem4-carbonsäure,

7-D-[2-(3-Nitrophenyl)-2-aminoacetylamino]-3-[(l-hydroxyme-

thyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem4-carbonsäure,

7-D-[2-(3-M ethansulfonamidophenyl)-2-aminoacetylamino]-3-

[(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem4-carbon-

säure,

7-D-[2-{4-Hydroxyphenyl)-2-aminoacetylamino]-3-[(l-methylte-

trazol-5-yl}-thiomethyI]-3-cephem4-carbonsäure,

7-D-(2-Pheny]-2-aminoacetylamino)-3-[(4-methyI-l,3,4-triazol-5-

yl)-thiomethyl]-3-cephem4-carbonsäure,

7-D-[2-(2-Thienyl)-2-aminoacetylamino]-3-[( 1 -methyl-1,2,3-tri-

azol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem4-carbonsäure,

7-D-[2-(3-Thienyl)-2-aminoacetylamino]-3-acetoxymethyl-3-

cephem4-carbonsäure,

7-D-(2-Phenyl-2-aminoacetylamino)-3-methoxymethyl-3-cephem4-carbonsäure,

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-aminoacetylamino]-3-chlormethyl-3-cephem4-carbonsäure,

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-aminoacetylamino]-3-[(4,5-dihydro-

6-hydroxy4-methyl-5-oxo-l,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl]-3-

cephem-4-carbonsäure,

7-D-(2-Phenyl-2-aminoacetylamino)-3-[(4-methyloxazol-2-yI)-thiomethyl]-3-cephem4-carbonsäure und 7-D-(2-Phenyl-2-aminoacetylamino)-3-[(5-methylthiazol-2-yI)-thiomethyl]-3-cephem4-carbonsäure.

Diese Ausgangsmaterialien der Formel IV werden beispielsweise aus den entsprechenden Verbindungen mit der alpha-Aminogruppe an der C-7-Seitenkette hergestellt, die mit einer der üblichen Aminoschutzgruppen geschützt ist, wobei die tert.-Butoxycarbonylaminoschutzgruppe die üblichste ist. So wird beispielsweise die als ihr Trifluoressigsäureadditions-salz isolierte 7-D-[2-(2-Thienyl)-2-aminoacetyIamino]-3-chlor-3-cephem4-carbonsäure durch Umsetzung von 7-D-[2-(2-Thie-nyl)-2-(tert.-butoxycarbonylamino)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem4-carbonsäure mit Trifluoressigsäure hergestellt. Die Säureadditionssalze, z. B. die Trifluoressigsäuresalze und die Hydrochloride der Ausgangsmaterialien der Formel IV, werden gleichfalls zweckmässigerweise als Ausgangsmaterialien für die Herstellung der Cephemderivate der Formel I verwendet.

Zur Herstellung der Verbindungen der Formel I werden die oben beschriebenen Ausgangsmaterialien der Formel IV an der freien Aminogruppe der substituierten Glycylamidoseiten-kette mit einem Acylierungsmittel der Formel V oder VI erfin-dungsgemäss aeyliert. Acylierungsmittel in Form von Säureha-logeniden, Säureanhydriden oder aktiven Estern werden verwendet. Aktive Ester sind als Acylierungsmittel bevorzugt und die bevorzugten Ester sind solche, in deren Formel Rs 1-Benzo-triazolyloxy, Trichlorphenyloxy, Pentachlorphenyloxy, 3,4-Dihydro4-oxo-l,2,3-benzotriazin-3-yloxy oder substituiertes Benzotriazolyloxy, bedeutet. Die bevorzugten Acylierungsmittel sind solche, in deren Formel Rs 1-Benzotriazolyloxy bedeutet.

Die Carboxylgruppen der Verbindungen der Formel IV in der 4-Stellung des Cephemringsystems sind durch Säureschutzgruppen blockiert. Eine sehr zweckmässige Schutzgruppe ist eine Silylestergruppe, vorzugsweise die Trimethylsilylgruppe. Es können jedoch auch beliebige andere übliche Säureschutzgruppen verwendet werden. Beispiele für solche Gruppen sind die 4-Nitrobenzyl-, 4-Methoxybenzyl-, 2,2,2-Trichlorethyl-, Phenacyl-, substituierten Phenacyl-, Benzyl-, Benzhydryl-, Dimethylallyl-, Succinimidomethyl-, Phthalidyl-, Indanyl- und Alkanoyl-oxymethylgruppen.

Die aktiven Ester werden vorzugsweise durch Umsetzung der substituierten Benzoesäure mit einer äquivalenten Menge der esterbildenden Verbindung in Gegenwart einer äquivalenten Menge Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) hergestellt. Beispielsweise wird das Dicyclohexylcarbodiimid in Lösung zu einer Lösung der substituierten Benzoesäure und des 1-Hydro-xybenzotriazolmonohydrats in Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 0 °C gegeben. Nach zweistündigem Rühren des Reak-tionsgemischs bei Zimmertemperatur wird gewöhnlich der als Nebenprodukt der Bildung des aktiven Esters gebildete Dicy-clohexylharnstoff vom Reaktionsgemisch abfiltriert. Das so erhaltene Filtrat kann im Vakuum zur Trockene eingedampft werden, wodurch das aktive Esterzwischenprodukt erhalten wird, oder es kann direktzur Acylierung eines substituierten 7-Glycylaminocephalosporins unter Bildung einer Verbindung der Formel I verwendet werden. So wird z. B. 1 '-Benzotriazo-lyl-3,6-dihydroxybenzoat durch (a) Zugabe einer Lösung von 1 Äquivalent Dicyclohexylcarbodiimid in trockenem Tetrahydrofuran zu einer Mischung von 1 Äquivalent 3,6-Dihydroxy-benzoesäure mit 1 Äquivalent 1-Hydroxybenzotriazolmonohy-drat in Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei 0 °C, (b) Rühren der Reaktionsmischung bei Zimmertemperatur während 2 Stunden und (c) Filtrieren des Reaktionsgemischs und Eindampfen des Filtrats im Vakuum zur Trockne hergestellt.

Bei Verwendung einer Silylblockierungsgruppe kann die Silylierungsstufe in üblicher Weise in trockenem Acetonitril bei

8

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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0 °C unter wasserfreien Bedingungen durchgeführt werden. Im allgemeinen wird ein Überschuss eines Silylierungsmittels, z. B. bis(Trimethylsilyi)-acetamid (BSA), mit dem in trockenem Ace-tonitril von 0 °C suspendierten Cephemderivat umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird in der Regel bis zur Homogenität, gewöhnlich 5 bis 30 Minuten bei 0 °C gerührt. Die silylierte Verbindung der Formel IV, ein 7-D-(2-substituiertes-2-aminoacetyl-amino>cephalosporinsilylester, kann durch Verdampfen des Reaktionsmediums und des überschüssigen Silylierungsmittels im Vakuum isoliert werden.

Die Verbindung der Formel IV wird beispielsweise durch Zugabe einer Tetrahydrofuranlösung des Cephalosporins zu einer gekühlten Tetrahydrofuranlösung einer äquivalenten Menge des Acylierungsmittels acyliert. Das Reaktionsgemisch kann dann 12 bis 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft werden.

Die Acylierung kann ganz allgemein bei Temperaturen von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Die bevorzugte Temperatur ist die der Umgebung im Bereich von 15 bis 35 °C. Tetrahydrofuran ist zwar das bevorzugte Reaktionslösungsmittel, doch kann die Acylierung auch in jedem beliebigen organischen Lösungsmittel, das unter den Reaktionsbedingungen inert ist, und ein ausreichendes Lösungsvermögen hat, durchgeführt werden. So sind beispielsweise Amide, wie Dimethylformamid und Dime-thylacetamid cyclische und acyclische Ether, wie Diethylether Dipropylether, Ethylpropylether und Diisopropylether, Aro-maten wie Benzol, Toluol und Xylol und halogenierte organische Verbindungen, wie Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und Dibromethan brauchbare Lösungsmittel.

Das Produkt der Formel I kann in üblicher Weise isoliert und gereinigt werden, wobei die hierfür jeweils angewandten Massnahmen hauptsächlich von den Löslichkeitseigenschaften der Kristallinität, der Stabilität, vom pKa-Wert und ähnlichen physikalischen Eigenschaften der gebildeten Verbindung abhängen. Wenn das Produkt nicht ungewöhnlich wasserlöslich ist, eignet sich bevorzugt eine übliche Säure-Basen-Extraktion-Aufarbeitung für die Isolierung und Reinigung des gebildeten Cephalosporinderivats. Erweist sich eine solche Arbeitsweise als für ein bestimmtes Produkt nicht anwendbar, dann kann die Reinigung mit gutem Erfolg durch Verreiben des unreinen Produkts nacheinander mit wässrigen und nichtwäss-rigen Mitteln erzielt werden.

Enthält das Produkt geschützte Amino- oder Hydroxygrup-pen, dann ist zur Herstellung der biologisch aktiven Cephem-verbindung der Formel I noch eine «Entblockierungs»-Stufe erforderlich. Die für diese Entblockierungsstufe im einzelnen angewandten Reaktionsbedingungen hängen von der Natur der Schutzgruppen ab, doch ist dem Fachmann geläufig,

welche Reaktionsbedingungen zur Entfernung der Schutzgruppen zur Gewinnung des «entblockierten» Substrats erforderlich sind. Beispielsweise bewirkt die Behandlung mit Trifluores-sigsäure die Entfernung der tert-Butoxycarbonyl- oder der 4-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe und reduzierende Reaktionsbedingungen, beispielsweise Hydrierung in Gegenwart eines Palladium-Katalysators, führen zur Entfernung der 4-Nitrobenzoyloxycarbonylschutzgruppe.

Die vorangegangene Beschreibung des Verfahrens gilt auch für die erfindungsgemässe Herstellung der Verbindungen der Formel I durch Acylierung einer Verbindung der Formel VII mit einem Acylierungsmittel der Formel VIII. Es können die gleichen Lösungsmittel, Reaktionszeiten und Reaktionstemperaturen sowie die gleichen Amino-, Hydroxy- und Säureschutzgruppen verwendet werden.

Die neuen Verbindungen der Formel I bzw. IA werden, wie angegeben, in Form der Säure, eines Salzes oder eines Esters gewonnen. Wird z. B. eine Silylgruppe als Carboxylschutz-gruppe verwendet, kann die Säureform des Produkts ohne weiteres einfach durch Behandlung des Produkts mit Wasser erhalten werden. Andere Carboxylschutzgruppen lassen sich leicht s durch übliche Mittel, z. B. durch Hydrieren oder Hydrolyse mit Trifluoressigsäure, entfernen.

Die antibiotisch wirksamen Cephemderivate IA werden bevorzugt durch Umsetzung eines Alkalisalzes der Säure mit einem Acyloxymethylhalogenid in die Acyloxymethylester io übergeführt. Zu verwendbaren Acyloxymethylhalogeniden gehören insbesondere Chlormethylacetat, Brommethylacetat, Brommethylpropionat, Chlormethylpivaloat und Benzoyloxy-methylchlorid.

Die Acyloxymethylester können durch Umsetzung des i5 Alkalisalzes mit einem geringen molaren Überschuss des Haio-genids, z. B. Brommethylacetat in einem inerten Lösungsmittel bei Zimmertemperatur oder schwach erhöhten Temperaturen bis zu 45 °C, hergestellt werden. Als Lösungsmittel kommen beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethyl-2o formamid und Methylenchlorid in Betracht.

Die Indanylester können durch Umsetzung von 5-Indanol in einem inerten Lösungsmittel, wie Dioxan oder Tetrahydrofuran, mit der Säure in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. eines Diimids, wie Dicyclohexylcarbodiimid, hergestellt 25 werden. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise durch 6- bis 8stündiges Rühren bei 20 bis 35 °C. Der Indanylester wird gewöhnlich durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Abfiltrieren des Reaktionsgemisches zur Entfernung des unlöslichen Dicyclohexylharnstoffs und anschlies-30 sende Extraktion des Esters aus dem Filtrat, isoliert.

Der Indanylester kann aber auch durch Umsetzung eines gemischten Säureanhydrids der Cephalosporinsäure der Formel I und Essigsäure mit 5-Indanol hergestellt werden.

Die Phthalidylester der Formel I werden vorzugsweise 35 durch Umsetzung von Bromphthalid mit einem Salz oder einer Cephalosporinsäure der Formel I erhalten. Die Veresterung kann in Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Mischungen daraus durch langsames Erwärmen einer Mischung von äquimolaren Mengen des Cephalo-4o sporinsäuresalzes, z. B. des Natrium- oder Kaliumsalzes, und Bromphthalid durchgeführt werden.

Die Cephemcarbonsäuren können pharmazeutisch annehmbare Salze mit anorganischen Basen bilden, z. B. den Alkalicarbonaten und -bicarbonaten. So können beispielsweise 45-die Natrium- und Kaliumsalze durch Verwendung von Natrium- bzw. Kaliumcarbonat in üblicher Weise hergestellt werden. Die freie Cephemsäure kann aber auch mit Natrium-2-ethylhexanoat in Isopropanol in das entsprechende Natriumsalz übergeführt werden.

so Ferner können Salze auch mit basischen organischen Aminen, z. B. Methylamin, Diethylamin, Cyclohexylamin, Dicyclo-hexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin oder Tris(hydroxyme-thyl)-aminomethan hergestellt werden.

Beispielhaft für die Cephemantibiotika der Formel I in 55 Form der freien Säure sind die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Verbindungen.

R

Ri

60

r

65 Phenyl 4-Hydroxyphenyl 3-Chlor-4-hydroxy-phenyl

-ch s--

2 y

2,3-Dihydroxyphenyl CH

2,3-Dihydroxyphenyl " 3 2,3-Dihydroxyphenyl "

630385

10

Ri

1,4-Cyclohexadienyl

2-Thienyl

2-Furyl

'3-M ethansulfonami-dophenyl

3,4-Dihydroxyphenyl 3,4-Dihydroxyphenyl Phenyl

4-Hydroxyphenyl 1,4-Cyclohexadienyl

2-Thienyl Phenyl

4-Hydroxyphenyl

3-Thienyl

2-ChIorphenyl

1,4-Cyclohexadienyl

3-Furyl

2-Methoxyphenyl

3-Nitrophenyl Phenyl

4-Hydroxyphenyl

3-Brom4-hydroxy-phenyl 2-Thienyl Phenyl

Phenyl Phenyl

Phenyl

4-Hydroxyphenyl 4-Hydroxyphenyl 4-Hydroxyphenyl

2-Thienyl

Phenyl Phenyl Phenyl

4-ChIorphenyl

4-Hydroxyphenyl

3,4-Dihydroxyphenyl

2-Thienyl

1,4-Cyclohexadienyl Phenyl

3-Nitrophenyl 3-Chlor-4-methoxy-phenyl

Phenyl

2,3-Dihydroxyphenyl " 2,3-Dihydroxyphenyl " 2,3-Dihydroxyphenyl " 2,3-Dihydroxyphenyl "

2,3-Dihydroxyphenyl " 2,3-Dihydroxyphenyl " 2,3-Dihydroxyphenyl " 2,3-Dihydroxyphenyl " 2,3-Dihydroxyphenyl " 2,3-Dihydroxyphenyl " 3,4,5-Trihydroxyphe- " nyl

3,4,5-Trihydroxyphe- " nyl

3,4,5-Trihydroxyphe- " nyl

3,4,5-Trihydroxyphe- " nyl

3,4,5-Trihydroxyphe- " nyl

3,4,5-Trihydroxyphe- " nyl

3,4,5-Trihydroxyphe- " nyl

3,4,5-Trihydroxyphe- " nyl

2,3,4-Trihydroxyphe- " nyl

2,3,4-Trihydroxyphe- " nyl

2.3.4-Trihydroxyphe- " nyl

2-Hydroxyphenyl "

2-Hydroxyphenyl "

3-Hydroxyphenyl " 2-Amino-3-hydroxy- " phenyl

2-Hydroxy-3-amino- " phenyl

2.3-Diaminophenyl "

3.4-Diaminophenyl "

2-Chlor-3,4-dihydro- " xyphenyl

3-Methoxy4-amino- " phenyl

"CH,

3-Hydrodyphenyl. ' 3-Aminophenyl " 2,3-Dihydroxyphenyl " 2,3-Dihydroxyphenyl " 2,3-Dihydroxyphenyl "

2.3-Dihydroxyphenyl "

3.4-Dihydroxyphenyl " 3,4-Dihydroxyphenyl " 3,4-Dihydroxyphenyl " 3,4-Dihydroxyphenyl " 3,4-Dihydroxyphenyl "

3.4.5-Trihydroxyphe- " nyl n X" -ch s-«.

s Y

ch

R

R.

Q

5

-ch S

IJCH

2

V 3

4-Hydroxyphenyl

3,4,5-T r jhydroxyphe-nyl

//

3-Benzyloxyphenyl

3,4,5-T rihydroxyphe-

//

IO

nyl

2-Thienyl

3,4,5-Trihydroxyphe-nyl

II

2-Furyl

3,4,5-Trihydroxyphe-nyl ff

15 Phenyl

3-Brom4-aminophe-nyl

//

20 Phenyl

2,3-Dihydroxyphenyl

-ch,

s-tl

2 VS/ \)

2-Thienyl

3,4-Dihydroxyphenyl n

4-Hydroxyphenyl 3,4-Dihydroxyphenyl " fy—w

35

25 Phenyl Phenyl Phenyl

30

Phenyl

4-Hydroxyphenyl

2-Thienyl Phenyl

Phenyl

Phenyl

4-Hydroxyphenyl Phenyl Phenyl

Phenyl Phenyl

4-Hydroxyphenyl 1,4-Cyclohexadienyl

3-Methansulfonami-dophenyl

-chs-« l-ch n 5 3,4,5-Trihydroxyphe- u nyl

3-Amino-3,4-dihydro- "

xyphenyl

2-Chlor-3-hydroxy- Acetoxymethyl phenyl

3,4-Dihydroxyphenyl Acetoxymethyl 3,4-Dihydroxyphenyl Acetoxymethyl

3.4-Dihydroxyphenyl Acetoxymethyl 3,4,5-Trihydroxyphe- Acetoxymethyl nyl

2-Hydroxy-3,5-diami- Acetoxymethyl nophenyl

2.5-Dihydroxyphenyl Acetoxymethyl

2.3-Dihydroxyphenyl Methyl

3.4-Dihydroxyphenyl Methyl 3,4,5-Trihydroxyphe- Methyl nyl

3.5-Dihydroxyphenyl Methyl

45

r y

ch

3

n s-«. .*-ch

£

50

55

3-Methansulfonami-dophenyl

3-Methansulfonami-dophenyl

3-Methansulfonami-nophenyl

60

65

3-Methansulfonami-dophenyl

4-Hydroxyphenyl

2-Furyl 2-Thienyl

3,4-Dihydroxyphenyl 2,3-Dihydroxyphenyl

2.3-Dihydroxyphenyl 3,4,5-Trihydroxyphe-

ni

-ch s-»x >-ch

2 V 3

3,4,5-Trihydroxyphe- l nyl ch

2-Amino-3-hydroxy- " 3

phenyl

3.4-Diaminophenyl "

4-Hydroxyphenyl _ch S-*s

2 v 0

2-Chlor-3-amimophe- " 1

òh nyl

2,6-Dihydroxyphenyl " 3,4,5-Trihydroxyphe- " nyl

11

630385

-ch s

■M

3-Chlor-4-methoxy-phenyl

4-T rif luormethy Iphe-nyl

4-Hydroxyphenyl

3-Amino-2-hydroxy-phenyl

4-Hydroxyphenyl " 2,3-Dihydroxyphenyl "

2 V^s

£h

3

.n

2-Thienyl Phenyl

4-Hydroxyphenyl 4-Hydroxyphenyl 4-Hydroxyphenyl

2-Furyl

3-Chlor-4-hydroxy-phenyl

3,4,5-Triaminophenyl 2-Chlor-3,4,5-trihydro- " xyphenyl

3,4-Dihydroxyphenyl " 2,3-Dihydroxyphenyl " 3,4,5-Trihydroxyphe- " nyl

2-Chlor-3,4-dihydro- " xyphenyl

2,3-Dihydroxyphenyl "

-ch s--.

2 Y

H

n

.CH

/ 3

Phenyl

1,4-Cyclohexadienyl

-ch s-*. .•

2 V

2,6-Dihydroxyphenyl 2,5-Dihydroxyphenyl n'

4-Hydroxyphenyl

2-Amino-4-hydroxy-

phenyl

Phenyl

2-Hydroxyphenyl

2-Thienyl

3,4-Dihydroxyphenyl

2-Furyl

2-Chlor-3-aminophe-

nyl

4-Hydroxyphenyl

3,4,5-Trihydroxyphe-

nyl

3-M ethansulfonami-

2,3-Dihydroxyphenyl dophenyl

Phenyl

-(

2,3-Dihydroxyphenyl

3-Methansulfonami-

4-Hydroxyphenyl dophenyl

4-Hydroxyphenyl

3,4-Dihydroxyphenyl

4-Hydroxyphenyl

2,3-Dihydroxyphenyl

4-Hydroxyphenyl

3,4,5-Trihydroxyphe-

nyl

1,4-Cyclohexadienyl

3,4,5-Trihydroxyphe-

nyl

2-Thienyl

2-Amino-3-hydroxy-

phenyl

2-Furyl

4-Amino-3,4-dihydro-

xyphenyl

3-Chlor-4-hydroxy-

4-Chlor-3-hydroxy-

phenyl phenyl

3-Nitro-4-hydroxy-

2-M ethyl-3,4-dihydro-

phenyl xyphenyl

2-Methyl-4-hydroxy-

3-Hydroxyphenyl phenyl

-ch s-*v •

2 V

/%

-ch s-i j

2 V

0

j-oh

VS>

ch

Phenyl 5 Phenyl 4-Hydroxyphenyl

3-Hydroxyphenyl

1,4-Cyclohexadienyl io 3-Methansulfonami-dophenyl

1,4-Cyclohexadienyl

4-Hydroxyphenyl

15 4-Hydroxyphenyl

4-Hydroxyphenyl 4-Hydroxyphenyl Phenyl

20

2-Thienyl

2-Furyl

25 2-Chlor-4-hydroxy-phenyl Phenyl

Phenyl 30 Phenyl

4-Hydroxyphenyl Phenyl

35 Phenyl

4-Hydroxyphenyl

1,4-Cyclohexadienyl

40

2-Thienyl 2-Thienyl 45 2-Thienyl 4-Hydroxyphenyl 4-Hydroxyphenyl

50

4-Hydroxyphenyl Phenyl 55 Phenyl Phenyl

3.4-Dihydroxyphenyl Chlor 2,3-Dihydroxyphenyl Chlor

3.5-Dihydroxyphenyl Chlor 2-Hydroxy-6-amino- Chlor phenyl

2,3-Dihydroxyphenyl Chlor

2.3-Dihydroxyphenyl Methoxymethyl

3.4-Dihydroxyphenyl Methoxymethyl 3,4,5-Trihydroxyphe- Methoxymethyl nyl

3,4,5-T rihydroxyphe- Methoxymethyl nyl

2.3-Dihydroxyphenyl

3.4-Dihydroxyphenyl 3,4-Dihydroxyphenyl

3,4-Dihydroxyphenyl

2,3-Diaminophenyl

3-Amino-4,5-dihydro-xyphenyl

3,4,5,6-T etrahydroxy-phenyl

2-Hydroxyphenyl

2-Chlor-4-hydroxy-phenyl

2,3-Dihydroxyphenyl

2.3-Diaminophenyl

3.4-Dihydroxyphenyl 2,6-Dihydroxyphenyl

3-Amino-4-hydroxy-phenyl

2.3-Dihydroxyphenyl

3.4-Dihydroxyphenyl

2-Chlor-3,4-dihydro-xyphenyl 2,3'-Dihydroxy-phenyl

3,4-Dihydroxyphenyl

3,4,5-Trihydroxyphe-nyl

3,4,5-T rihydroxyphe-nyl

2.3-Dihydroxyphenyl

3.4-Dihydroxyphenyl

Carbamoyloxymethyl

Carbamoyloxymethyl

N-Methylcarbamoy-

loxymethyl

N-Methylcarbamoy-

loxymethyl

N-Methylcarbamoy-

loxymethyl

N-Methylcarbamoy-

loxymethyl

Pyridiniummethyl

Pyridiniummethyl Pyridiniummethyl

Pyridiniummethyl

4-Hydroxymethylpy-

ridiniummethyl

4-Hydroxymethylpy-

ridiniummethyl

3-Carbamoylpyridini-

ummethyl

3-Carbamoylpyridini-ummethyl 3-Acetylpyridinium-methyl

3-Acetylpyridinium-methyl

3-Acetylpyridinium-methyl

4-Carbamoylpyridini-ummethyl

4-Carbamoylpyridini-ummethyl

4-Carbamoylpyridini-ummethyl

4-Carbamoylpyridini-ummethyl

4-Carbamoylpyridini-ummethyl

4-Carbamoylpyridini-ummethyl

60 Die neuen Cephemantibiotika der Formel I und IA inhibieren mit hoher Wirksamkeit das Wachstum eines breiten Spektrums von pathogenen Mikroorganismen, sowohl der grampositiven als auch der gramnegativen Art. So zeigen die erfin-dungsgemässen Verbindungen eine hohe Aktivität gegen viele 65 gramnegative Organismen, doch kommt ihrer gesteigerten Aktivität gegen die gramnegativen Mikroorganismen des Genus Pseudomonas besondere Bedeutung zu. Die antibiotische Wirksamkeit der neuen Verbindungen wird durch die in

630385

12

der Tabelle I für beispielhafte Verbindungen wiedergegebenen düngen gegen die angegebenen Mikroorganismen. Die MIC-Werte veranschaulicht. Die Werte in der Tabelle sind die mini- Werte wurden nach der Gradienten-Plattenmethode zur malen inhibierenden Konzentrationen (MIC) der Testverbin- Bestimmung antibiotischer Aktivität in vitro erhalten.

Tabelle I

Antibiotische Aktivität von 7-[2-(substituiertes Benzoylamino)-acetamido]-cephemderivaten Minimale inhibierende Konzentration (mcg/ml)

Testorganismus1 Testverbindung2

ABCDEFGHI J

Shigella sp.

3,7

1,0

7,0

. 33

48

5,8

50

100

8,0

10,4

Escherichia coli

14,8

8,5

13,2

60

96

21,7

100

120

22,5

28,8

Klebsiella pneumoniae

10,0

0,8

4,1

29

29,5

3,9

52,5

110

3,9

16,8

Aerobacter aerogenes

5,4

4,0

6,6

49

110

8,4

57,5

140

11

65,5

Salmonella heidelberg

0,5

0,2

1,0

32,5

82

0,7

16

110

1,0

26

Pseudomonas aeruginosa

13,8

4,9

5,3

104

27,5

6,0

25

100

124

>200

Serratia marcescens

16,4

>200

80

>200

>200

>200

>200

>200

>200

>200

V41

15,1

3,6

23

4,6

3,7

6,6

60

10,5

16,2

1,0

V32

132

3,8

23

4,0

4,6

8,6

60

10

14

1,0

X400

136

8,4

130

41

60

130

>200

120

>200

92

V84

10,3

3,2

22

2,2

1,3

3,2

25

10

11,6

1,0

Testorganismus1 Testverbindung2

KLMNOPQRST

Shigella sp.

9,6

13,9

13,8

5,7

26,5

9,8

9,2

18,0

50

58

Escherichia coli

11,2

50

19,0

10,1

28,0

16,5

18,0

82,0

>200

74

Klebsiella pneumoniae

8,9

29,5

14,8

5,0

32,2

17,4

15,5

7,0

7,4

6,5

Aerobacter aerogenes

36,8

40

33,2

9,1

43,5

22

36,0

50,0

>200

76

Salmonella heidelberg

25

33

14,6

3,0

17,8

8,1

14,0

1,0

1,0

1,0

Pseudomonas aeruginosa

124

>200

31,5

92,0

>200

>200

92

>200

56,0

140

Serratia marcescens

80

>200

116

>200

>200

>200

>200

>200

>200

>200

V41

1,0

1,0

4,6

7,2

15,0

4,5

4,0

24

17,0

7,9

V32

1,1

1,0

5,2

7,1

13,0

1,9

3,5

21,5

16,2

7,4

X400

122

84

126

134,0

>200

112

102

>200

>200

>200

V84

1,0

1,0

5,0

6,2

10,0

2,7

2,4

14,2

14,7

6,1

50

55

1 Die Testorganismen V41, V32 und V84 sind penicillin-resi-stente Staphylococcus. X400 ist ein methicillin-resistenter Sta-phylococcus. 45

2 T estverbindungen :

A. 7-D-[2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetyl-amino]-3-[( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-ear-bonsäure.

B. 7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4-dihydroxybenzoyl-amino)-acetylamino]-3-[( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

C. 7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydroxybenzoyl-amino)-acetylamino]-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

D. 7-D-[2-(4-HydroxyphenyI)-2-(2-hydroxybenzoylamino)-acetylamino]-3-[( 1 -methyltetrazol-5-yI)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

E. 7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,6-Dihydroxybenzoylamino)-acetylamino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3- 60 cephem-4-carbonsäure.

F.7-D-[2-(4-HydroxyphenyI)-2-(3,4,5-trihydroxybenzoyl-amino)-acetyIamino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiome-thyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

G. 7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3,4-trihydroxybenzoyl- 65 amino>acetylamino]-3-[(5-methyI-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

H.7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,4,6-trihydroxybenzoyl-

amino)-acetylamino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

I.7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl>2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino]-3-[(4,5-dihydro-6-hydroxy4-methyl-5-oxo-1,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl]-3-cephem4-carbonsäure.

J. 7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-hydroxybenzylamino)-ace-tylamino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl>thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure.

K. 7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-chIor4-hydroxybenzoyl-amino)-acetylamino]-3-[(5-methyl-l ,3,4-thiadiazoI-2-yl)-thio-methyI]-3-cephem4-carbonsäure.

L. 7-D-[2H(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxybenzoylamino)-acetylamino}-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazoI-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem4-carbonsäure.

M.7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4-diaminobenzoylamino)-acetylamino]-3-£(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yI)-thiomethyI]-3-cephem-3-carbonsäure.

N. 7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3,4,5-tetrahydroxybenzoyl-yamino>acetylamino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-methyl]-3-cephem4-carbonsäure.

0.7-D-{2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,5-dihydroxybenzoyl-amino)-acetylamino]-3-[(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem4-carbonsäure.

P. 7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,5-dihydroxybenzoyl-amino)-acetylamino]-3-[( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyI]-3-cephem4-carbonsäure.

13

630385

Q. 7-D{2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,4-dihydroxybenzoyl-amino)-acetylamino]-3-[( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem4-carbonsäure.

R. 7-D-[2-Phenyl-3-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetyl-amino]-3-chlor-3-cephem4-carbonsäure.

S. 7-D-[2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetyl-amino]-3-acetoxymethyl-3-cephem4-carbonsäure.

T. 7-D-[2-PhenyI-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetyl-amino]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-3-carbonsäure.

Die neuen Cephemcarbonsäuren, Ester und ihre Salze eignen sich zur Bekämpfung von Infektionen von warmblütigen Säugetieren, wenn sie parenteral in nichttoxischen Dosen zwischen etwa 10 und 500 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Die Indanyl-, Phthalidyl- und Acyloxymethylester der Formel I sind wertvolle Antibiotika, wenn sie oral in nichttoxischen Dosen zwischen 50 und 750 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden.

Eine bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss erhaltenen Cephemderivate ist die Gruppe, in deren Formel IR Phenyl, 3-Hydroxyphenyl, 4-Hydroxyphenyl, 3-Methansulfonamidophe-nyl, 2-Thienyl oder 1,4-Cyclohexadienyl bedeutet. Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, in deren Formel R Phenyl oder 4-Hydroxyphenyl bedeutet.

Eine weitere bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäss hergestellten Cephemderivaten ist die im vorstehenden Absatz beschriebene Gruppe, in deren Formel Ri eine Gruppe der Formel

O

N h

A.

/

,0h il t oder U 4

N I

ch

10

steht.

Die am stärksten bevorzugten Verbindungen können daher 15 durch folgende allgemeine Formel wiedergegeben werden

20

y l:00h

\,

ch sr'

S 3

worin A für Wasserstoff steht, bedeutet. Besonders bevorzugt sind die Cephalosporine, in deren Formel A Wasserstoff bedeutet, x den Wert 2 oder 3 hat und wenigstens zwei der Hydroxy-substituenten an benachbarte Kohlenstoffatome des Phenyl-rings gebunden sind. Innerhalb dieser Gruppe besonders bevorzugte Verbindungen sind solche mit einer 2,3-Dihydroxyphenyl-, 3,4-Dihydroxyphenyl- oder 3,4,5-Trihydroxyphenylgruppe in der Stellung von Ri.

Eine andere bevorzugte Gruppe von neuen Cephemderivaten der Formeln I und IA sind solche, deren Substituent Q die Formel -CH2R2 hat, worin R2 die oben angegebenen Bedeutungen hat. R2 ist vorzugsweise Acetoxy, Carbamoyloxy, Methoxy, Chlor, Pyridinium oder eine Gruppe der Formel -SR3, worin R3 die oben angegebenen Bedeutungen hat. Die letztgenannte Gruppe ist besonders bevorzugt. Eine ganz besonders bevorzugte Gruppe von Cephalosporinverbindungen sind solche, in deren Formel Q eine Gruppe der Formel -CH2SR3 bedeutet, worin R3 für

30

worin bedeuten

B Wasserstoff oder Hydroxy,

R' 12,3-Dihydroxyphenyl, 3,4-Dihydroxyphenyl oder 3,4,5-Trihydroxyphenyl und 35 R' 3 eine Gruppe der Formel

/

45

ch

/

\/ xch s 3

/

A.

/

'oder • •.

/ \ / V

.oh

/

I

ch

/

V/

\

ch

I

ch und die pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salze dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemässen Verfahren werden durch die fol-60 genden Beispiele weiter erläutert.

630385

14

Beispiel 1

u

./ s.

conhçhconh.

. \ *

" I

\./

A X

w V

00h

4

h

7-D-[2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino]-3-[( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Zu einer Lösung von 308 mg (2 mmol) 2,3-Dihydroxyben-zoesäure und 306 mg (2 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HBT) in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran (THF) wird unter Stickstoff bei 0 °C (Eisbad) tropfenweise eine Lösung von 494 mg (2,4 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) in 2 ml trockenem THF gegeben. Das Eisbad wird entfernt, und das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden geführt und dann zur Entfernung des ausgefallenen Dicyclohexylharnstoffs (DCU) filtriert. Zu der erhaltenen gekühlten THF-Lösung des aktiven HBT-Esters von 2,3-Dihydroxybenzoesäure wird eine kalte Lösung der sily-lierten Gerüstverbindung gegeben, die folgendermassen hergestellt wird:

1,182 g (2 mmol) 7-[D-(2-Phenyl-2-amino)-acetylamino]-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,Tri-fluoressigsäuresalz, in 8 ml trockenem Acetonitril werden unter Stickstoff bei 0 °C mit 2 ml bis(Trimethylsilyl)-acetamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Homogenität gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch die silylierte Verbindung erhalten wird. Die oben erwähnte Lösung wird durch Auflösen der silylierten Verbindung in 2 ml kaltem THF hergestellt.

Nach Vereinigung der gekühlten Lösungen des silylierten Kerns und des aktiven HBT-Esters von 2,3-Dihydroxybenzoesäure wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit trockenem Methanol 20 versetzt, worauf im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Dann werden Ethylacetat und Wasser zu dem Rückstand gegeben. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung auf 8,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit Ethylacetat 25 beschichtet, während der pH-Wert wieder auf etwa 2,5 gebracht wird. Dann wird die organische Schicht abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und durch Filtrieren durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet. Eindampfen im Vakuum zur Trockne führt zu einem weisslichen amorphen Feststoff, der 3o mit Chloroform verrieben, im Vakuum getrocknet und dann in Diethylether aufgeschlämmt wird. Durch Filtrieren der Ether-aufschlämmung erhält man 636,5 mg (53%) der in der Überschrift genannten Verbindung.

uv(MeOH): lambda max 250 (epsilon = 17 633), 280 (Schul-35 ter) und 310 (Schulter) m|i.; Titration (66% DMF - 34% H2O) pKa = 5,31,8,73; ir (KBr) 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0); nmr (DMSO d-6) delta 3,97 (s, 3H, N-CHa), 4,4 (breites s, 2H, C3'-H2), 5,50 (d, J=6 Hz, 1H, C6-H),5,9 (überlappende Signale, 2H, C?-H und Caipha-H), 7,4 (breites Signal, 8H, ArH) und 9,05 40 (überlappende Doubletts, 2H, NH).

Beispiel 2

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7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4-dihydroxybenzoylamino)-ace-

tylamino]-3-[(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-car-

bonsäure

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird wie in Beispiel 1 beschrieben in gleichem Massstab hergestellt. Anstelle der 2,3-Dihydroxybenzoesäure wird 3,4-Dihydroxy-benzoesäure verwendet. Es werden insgesamt 274,1 mg (22,4%)

der in der Überschrift genannten Verbindung isoliert.

uv (MeOH): lambda max 260 (epsilon = 19 262), 285 m|i (Schulter); Titration (66% DMF - 34% H2O) pKa = 4,10,10,88;

65 nmr (DMSO d-6), delta 3,6 (breit, 2H, C2-H), 3,95 (s, 3H, N-CH3), 4,35 (breit, 2H, C3' -H), 5,05 (d, ]=5 Hz, 1H, C«-H), 5,7 (überlappende Signale, 2H, C7-H und Ca]pha-H), 6,4-7,5 (überlappende Signale, ArH) und 9,4 (überlappende Signale).

15

630385

Beispiel 3

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7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-ace-

tylamino]-3-[(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-car-

bonsäure

Zu einer Lösung von 308 mg (2 mmol) 2,3-Dihydroxybenzoesäure und 306 mg (2 mmol) HBT in 4 ml trockenem THF wird unter Stickstoff bei 0 °C (Eisbad) tropfenweise eine Lösung von 494 mg (2,4 mmol) DCC in 2 ml trockenem THF gegeben. Nach Entfernen des Eisbads wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden gerührt und dann zur Entfernung des DCU-Niederschlags filtriert. Die erhaltene gekühlte THF-Lösung des aktiven HBT-Esters der 2,3-Dihydroxybenzoesäure wird mit einer kalten Lösung der folgendermassen hergestellten silylierten Kernverbindung versetzt:

1,182 g (2 mmol) 7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-amino-acetyl-amino]-3-[( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thionethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure, Trifluoressigsäuresalz, in 8 ml trockenem Acetonitril werden unter Stickstoff bei 0 °C mit 2 ml bis(Trimethylsilyl)-acetamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Homogenität gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wodurch die silylierte Kernverbindung erhalten wird. Die oben genannte Lösung wird durch Lösen dieser silylierten Kernverbindung in etwa 2 ml kaltem THF erhalten.

Nach Vereinigung der gekühlten Lösung der silylierten Kernverbindung und des aktiven HBT-Esters von 2,3-Dihydroxybenzoesäure wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Zim-2o mertemperatur gerührt.

Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe von trockenem Methanol zu dem Rückstand wird wiederum im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird mit Ethylacetat ver-25 rieben. Dann wird das nicht umgesetzte als Ausgangsmaterial verwendete Trifluoressigsäuresalz der Kernverbindung von der Ethylacetatlösung abfiltriert. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der erhaltene Rückstand wird nacheinander mit Diethylether und Methylenchlorid verrieben, 30 wodurch 360 mg des in der Überschrift genannten Produkts als cremefarbener amorpher Feststoff erhalten werden.

uv (MeOH) Schultern bei 310,280 und 245 mji; Titration (66% DMF - 34% HzO) pKa = 5,02,8,83; nmr (DMSO d-6) delta 3,62 (breites Signal, 2H, c2-H), 3,92 (s, 3H, N-CH3), 4,25 (breit, 35 2H), 5,05 (d, ]=6 Hz, 1H, C«-H), 6,70 (überlappende Signale, 2H, C7-H und Caipha-H), 7,1-8,1 (7H, ArH), 9,1 (d, J=7 Hz, 1 H, NH) und 9,3 (d, J=8 Hz, 1H, NH).

Analyse, C25H23N7O8S2:

40 ber.: C48,93; H 3,98; N 15,98; S 10,45;

gef.: C51,14; H4,42; N 15,58; S7,49.

Beispiel 4

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7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2-hydroxybenzoylamino)-acetyl-amino>3-[( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird wie in Beispiel 3 beschrieben im gleichen Massstab hergestellt. Anstelle von 2,3-Dihydroxybenzoesäure wird 2-Hydroxyben-

zoesäure verwendet. Es werden insgesamt 300 mg des in der Überschrift genannten Produkts isoliert [das Dünnschichtchro-65 matogramm (tic) (CHCb:MeOH 7:3) zeigt eine geringfügige Verunreinigung - Hydroxybenztriazol - vermutlich infolge eines ungenügenden Verreibens mit Methylenchlorid].

630385

16

ir(Aufschlämmung) 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0);Titration Analyse, C25H23N7O7S2:

(66% DMF - 34% H2O) pKa = 5,09,10,02; nmr (DMSO d-6) delta ber.: C 50,24; H 3,88; N 16,41 ;

3,7(breit,2H.C2-H),4,0(s,3H,N-CH3),4,35(breit,2H,C3'-H), gef.: C49,61; H4,98; N17.il. 5,1 (d, J=5 Hz, 1 H, Có-H), 5,8 (überlappende Signale, 2H, C7-H

und Calpha-H), 6,5-8,2 (ArH), 8,8 (NH), 9,55 (NH). s

Beispiel 5

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7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,6-dihydroxybenzoylamino)-ace-

tylamino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-

cephem4-carbonsäure

Zu einer Lösung von 3,08 g (20 mmol) 2,6-Dihydroxyben-zoesäure und 3,06 g HBT in 40 ml trockenem THF wird unter Stickstoff bei 0 °C (Eisbad) tropfenweise eine Lösung von 4,94 g (20 mmol) DCC gegeben. Das Eisbad wird entfernt und nach zweistündigem Rühren bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch zur Entfernung des DCU-Niederschlags filtriert. Ein Anteil der erhaltenen THF-Lösung des aktiven HBT-Esters der 2,6-Dihydroxybenzoesäure von 4 ml wird mit einer kalten Lösung der folgendermassen hergestellten silylierten Kernverbindung vereinigt:

Zu 960 mg (2 mmol) 7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-amino-ace-tylamino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem4-carbonsäure, Trifluoressigsäuresalz, in 16 ml trockenem Acetonitril werden unter Stickstoff bei 0 °C 2 ml bis(Tri-methylsilyl)-acetamid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bis zur Homogenität gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Auf diese Weise wird die silylierte Kernverbindung erhalten, die dann in 2 ml trockenem THF gelöst wird. Nach Vereinigung der gekühlten Lösung der silylierten

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Kernverbindung und des aktiven HBT-Esters der 2,6-Dihydro-xybenzoesäure (4 ml der oben beschriebenen Lösung) wird das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt.

Dann wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne 30 eingedampft. Nach Versetzen des Rückstands mit 2 ml trockenem Methanol wird wiederum im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit Ethylacetat verrieben, und die erhaltene Aufschlämmung wird abfiltriert. Durch Eindampfen des Filtrats (Ethylacetat) im Vakuum wird ein Rückstand erhalten, 35 der dann nacheinander mit Diethylether und Methylenchlorid verrieben wird. Man erhält insgesamt 450 mg des in der Überschrift genannten Produkts als cremfarbenen amorphen Feststoff, dessen Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel, Chloro-form:Methanol 7:3) zeigt, dass er ein reine Substanz ist. 40 uv (MeOH) lambda max 255 (epsilon = 23 333), Schultern bei 280 und 315 mji; Titration (66% DMF - 34% H2O) pKa = 5,20,9,13; ir (Aufschlämmung) 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0).

Analyse, C26H23N5O8S3:

45ber.: C49,59; H3,68; N 11,12;

gef.: C 48,03; H 3,99; N 13,05.

Beispiel 6

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7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4,5-trihydroxybenzoylamino)-acetylamino}3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem4-carbonsäure

Zu einer Lösung von 376 mg (2 mmol) 3,4,5-Trihydroxyben-zoesäure und 306 mg (2 mmol) 1-Hydroxybenzotriazolhydrat in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff bei 0 °C

17

630385

(Eisbad) tropfenweise eine Lösung von 494 mg (2,4 mmol) Dicyclohexylcarbodiimid in 2 ml trockenem THF gegeben. Nach Entfernen des Eisbads wird 2 Stunden gerührt und anschliessend das Reaktionsgemisch zur Entfernung des Dicyclohexyl-harnstoffniederschlags abfiltriert. Die erhaltene THF-Lösung des aktiven HBT-Esters der 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure wird zu einer kalten Lösung des aus 960 mg (2 mmol) wie in Beispiel 5 beschrieben hergestellten silylierten Produkts gegeben.

Nach der Vereinigung der kalten Lösungen der silylierten Kernverbindung und des aktiven HBT-Esters von 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure wird das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt.

Anschliessend wird das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit trockenem Methanol versetzt, worauf wiederum im Vakuum eingedampft wird. Der so erhaltene Rückstand wird mit verdünnter HCl (pH = 1,5) verrieben und dann nacheinander mit Wasser und Di-

ethylether gewaschen und schliesslich in einem Exsikkator getrocknet. Durch anschliessendes gründliches Verreiben des getrockneten Produkts mit 150 ml verdünnter HCl (pH 1,5) und Waschen mit Wasser und Ether erhält man nach dem Trocknen 5 610 mg des in der Überschrift genannten Produkts als cremefarbenen amorphen Feststoff. Die Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, Aceton:Wasser:Essigsäure 100:10:1) zeigt nur geringfügige Verunreinigungen.

ir (Aufschlämmung) 1700 cm-1 (ß-Lactam-C=0);uv io (MeOH) lambda max 272 mji. (epsilon = 21 000); Titration (66 % DMF - 34% HzO) pKa = 4,88,10,60..

Analyse, C26H23N5O9S3:

ber.: C48,36; H 3,59; N 10,85;

15 gef.: C 48,01; H 3,83; N 10,50.

Beispiel 7

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7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3,4-trihydroxybenzoylamino)-acetylamino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt, wobei anstelle der 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure 2,3,4-Trihydroxyben-zoesäure verwendet wird. Es haben sich dabei einige Modifikationen der Produktisolierungsstufen als erforderlich erwiesen. Die Aufarbeitung nach Beispiel 6 ergibt 300 mg eines hellbraun gefärbten Pulvers. Das Dünnschichtchromatogramm auf Kieselgel (Aceton:Wasser:Essigsäure 100:10:1) zeigt eine vorauslaufende Verunreinigung und etwas nicht umgesetztes Aus-

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gangsmaterial. Die Reinigung erfolgt durch zweimaliges Verreiben mit je 300 ml Ethylacetat, das durch Natriumbicarbonat 40 filtriert worden war. Durch Verdampfen der vereinigten Ethyl-acetatextrakte im Vakuum werden 90 mg der in der Überschrift genannten Verbindung als weissliches amorphes Pulver enthalten.

ir (Aufschlämmung) 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0)

45

Analyse, C26H23N5O9S3: ber.: C48,36; H 3,59; N 10,85; gef.: C 48,56; H 3,81; N 10,58.

Beispiel 8

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7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,4,6-trihydroxybenzoylamino)-acetylamino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem4-carbonsäure

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird nach der in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt und isoliert, wobei 2,4,6-Trihydroxyenzoesäure anstelle der 3,4,5-Trihydroxybenzoesäure verwendet wirde.

ir (Aufschlämmung) 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0)

Analyse, C26H23N5O9S3:

s ber.: C48.36; H3,59; N 10,85;

gef.: C50,06; H4,63: NI 1,54.

Beispiel 9

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7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-ace-

tylamino]-3-[(4,5-dihydro-6-hydroxy4-methyl-5-oxo-l,2,4-triazin-

3-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird nach der in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt und isoliert, wobei 1,26 g (2 mmol) 7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-amino-acetylamino]-3-[(4,5-dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-l,2,4-triazin-3-yl>thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure, Trifluoressigsäuresalz, anstelle der in Beispiel 3 angegebenen Cephalospo-rinverbindung verwendet werden. Es werden 470 mg des in der

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Überschrift genannten Produkts als cremefarbene ramorpher Feststoff isoliert.

30 uv (Methanol) lambda max Schulter 245,280,300 mix; Titration (66% DMF - 34% H2O) pKa = 4,99 und 8,89; ir (Aufschlämmung) 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0); nmr (DMSO d-6) delta 3,3 (s, 3H,CH3),3,6(breites s,2H, C2-H),5,1 (d, J=6, IH, Cs-H)5,6-6,0 (überlappende Signale, 2H, C7-H und Caipha-H), 6,6-7,6 (über-

35 läppende Signale, 7H, ArH), 9,3 (überlappende Signale, 3H),und 13,6 (breites s, NH).

Beispiel 10

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7-D-[2-(4-Hydrodyphenyl)-2-(3-hydroxybenzoylamino)-acetyI- noi) lambda max 272 (epsilon 13 669); Titration (66% DMF -

amino]-3-[5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem- 34% H2O) pKa = 5,01,11,92; nmr (DMSO d-6) delta 2,7 (s, 3H,

4-carbonsäure 60 CH3), 3,6 (breites s, 2H, C2-H), 4,35 (m), 6,8 (d, J=8 Hz, 2H, ArH),

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird nach der 7,35 (überlappende Signale, 6H, ArH), 8,45 (d, J=7 Hz, 1H,

in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung -NH), und 9,1 (m, 1H, -NH).

von 3-Hydroxybenzoesäure anstelle der 2,6-Dihydroxybenzoe-säure hergestellt. Durch eine übliche wässrige Säuren/Basen-

Extraktionsisolierung werden 258 mg (21%) des in der Über- 65 Analyse, C26H23N5O7S3:

schrift genannten Produkts als hellrosafarbener amorpher ber.: C 50,89; H 3,78; NI 1,41; S 15,67;

Feststoff erhalten. gef.: C49.84; H 4,14; N 12,34; S 12,85.

ir (Aufschlämmung) 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0); uv (Metha-

19

630385

Beispiel 11

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7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-chlor4-hydroxybenzoylamino)-

acetylamino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-

cephem-4-carbonsäure

Die in der Überschrift genannte Verbindung wird nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 3-Chlor4-hydroxybenzoesäure anstelle der 2,6-Dihydroxy-benzoesäure hergestellt. Durch eine übliche Säure/Basen-Extraktionsisolierungsarbeitsweise werden 394 mg (30%) des in der Überschrift genannten Produkts als weisslicher amorpher Feststoff erhalten.

ir (Aufschlämmung) 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0);uv (Methanol) lambda max 259 (epsilon = 23 059); Titration (6% DMF -34% Wasser) pKa = 4,9,9,5; nmr (DMSO d-6) delta 2,7 (s, 3H, CFh), 3,6 (breites s, 2H, C2-H), 4,3 (breit, 2H, C3-H), 5,1 (m, 2H, 20 Có-H), 5,7 (überlappende Signale, 2H, C7-H und Ca|p(,a-H), 6,7-8,0 (m, ArH), 8,5 (d, J=7 Hz, 1H, -NH) und 9,1 (m, 1H, -NH).

Analyse, C26H22N5O7S3CI:

ber.: C48.18; H3.42; N 10,81; S 14,84; Cl5,47;

25 gef.: C47,47; H 3,78; N 12,20; S 12,53; Cl 5,01.

Beispiel 12

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7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxybenzoylamino)-acetyl-

amino]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-

4-carbonsäure

Diese Verbindung wrid nach der in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 4-Hydroybenzoe-säure anstelle der 2,6-Dihydroxybenzoesäure aus 4 mmol her-

dass das Produkt ziemlich stark wasserlöslich ist.

ir (Aufschlämmung) 1765 cm-1 (ß-Lactam-C=0);nmr 45 (DMSO d-6) delta 2,7 (s, 3H, CH3), 3,6 (breites s, 2H, c2-H), 4,3 (breit, 2H, C3'-H), 5,1 (m, 1H, Ce-H), 5,8 (überlappende Signale, 2H, C7-H und Caipha-H), 6,6-8,0 (m, ArH), 8,5 (1H, -NH), und 9,25(1H,-NH).

Analyse, C26H23N5O7S3:

gestellt. Durch eine übliche wässrige Säure/Basen-Isolierung werden 190 mg (7,8%) der in der Überschrift genannten Verbin-so ber.: C50.89; H3,78; N 11,41; S 15,67; dung erhalten. Die geringe Ausbeute ist darauf zurückzuführen, gef.: C 49,59; H 4,02; N 13,32; S 12,08.

Beispiel 13

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7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4-diaminobenzoylamino)-acetyl-amino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

A. Herstellung von 3,4-Di-(tert-butoxycarbonylamino)-benzoe-säure

Eine Lösung von 7,60 g (50 mmol) 3,4-Diaminobenzoesäure und 27,8 ml (200 mmol) Triethylamin in 150 ml Wasser von Zimmertemperatur wird tropfenweise mit einer Lösung von 17,0 ml (100 mmol) tert-Butoxycarbonylazid in 150 ml Dioxan versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht gerührt, und danach wird sein Volumen im Vakuum auf etwa 50% verringert. Die zurückbleibende wässrige Lösung wird mit Diethylether gewaschen und dann mit Ethylacetat beschichtet. Nach Abkühlen der Mischung in einem Eiswasserbad wird der pH-Wert der wässrigen Schicht durch Zugabe von kalter Im HCl auf 2,5 eingestellt. Die Ethylacetatschicht wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen im Vakuum wird ein Öl erhalten, das nach Verreiben mit Diethylether das in der Überschrift genannte Produkt als grauen Feststoff ergibt.

B. Herstellung von

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl>2-[3,4-di-(tert.-butoxycarbonylamino)-

-benzoylamino]-acetylamino]-3-[(5-me-

thyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Eine Lösung von 343 mg (1 mmol) des nach Abschnitt A erhaltenen ungereinigten Produkts und 153 mg (1 mmol) 1-Hydroxybenzotriazol in 2 ml trockenem Tetrahydrofuran von 0 °C wird mit einer Lösung von 247 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 2 ml Tetrahydrofuran versetzt. Diese Mischung wird bei Zimmertemperatur etwa 2 Stunden gerührt und dann unter Stickstoff abfiltriert. Auf diese Weise wird eine THF-Lösung von 1 '-Benzotriazolyl-3,4-di-(tert.-buto-xycarbonylamino)-benzoat erhalten, die zu einer Lösung von 1 mmo]TrimethylsilyI-7-D-[2-(4-hydroxyphenyl)-2-aminoacetyl-amino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carboxylat (vergleiche Beispiel 5) in 1 ml Tetrahydrofuran gegeben wird. Das Reaktionsgemisch wird etwa 2 Stunden bei

Zimmertemperatur gerührt und dann zu einer Mischung aus Wasser und Ethylacetat gegeben. Der pH-Wert der wässrigen Schicht wird auf 7 eingestellt. Dann wird die wässrige Schicht abgetrennt und mit frischem Ethylacetat beschichtet. Nach 5 Einstellen des pH-Werts der wässrigen Schicht mit verdünnter HCl auf 2,5 wird die Ethylacetatschicht abgetrennt und nacheinander mit verdünnter HCl (pH 2) und Salzlösung (zweimal) gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Eindampfen der Ethylacetatlösung im Vakuum zur io Trockne wird ein Rückstand erhalten, der mit Diethylether verrieben wird und 76 mg des in der Überschrift genannten geschützten Aminobenzoylderivats ergibt.

C. Abspaltung der tert.-Butoxycarbonylschutzgruppen 15 Das nach Abschnitt B erhaltene Produkt wird unter einer Stickstoffatmosphäre zu 1 ml Trifluoressigsäure gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten bei etwa 0 °C gerührt und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Nach Zugabe der doppelten Menge Methylenchlorid wird die Mischung im Vakuum zur 20 Trockne eingedampft. Durch Reiben des dadurch erhaltenen Rückstands mit Diethylether werden 65 mg eines hellbraunen Feststoffs erhalten. Durch vergleichende Dünnschichtchromatographie (Kieselgel, CHCI3-CH3OH 7:3) ergibt sich, dass die Abspaltung der Schutzgruppen nicht vollständig verlaufen ist. 25 Deshalb wird das Produkt erneut in 1 ml Trifluoressigsäure von 0 °C unter Stickstoff gelöst und weitere 30 Minuten gerührt, wonach das Reaktionsgemisch im Vakuum zur Trockne eingedampft wird. Der Rückstand wird zweimal mit Methylenchlorid versetzt und zur Trockne eingedampft. Durch Verreiben 30 des erhaltenen Rückstands mit Diethylether werden 48 mg des Di-trifluoressigsäuresalzes des in der Überschrift genannten Derivats als hellbrauner Feststoff erhalten.

ir (Aufschlämmung) 1775 cm-1 (ß-Lactam-C=0).

35 Analyse, C30H27N7O10S3F6:

ber.: C42,11; H3,18; NI 1,46;

gef.: C43,32; H3,37; NI 1,96.

Beispiel 14

HO—

c0nhçhc0nh,

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7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3,4,5-tetrahydroxybenzoyl- Produkt als hellbrauner amorpher Feststoff isoliert; Ausbeute amino)-acetylamino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiome- 498 mg (32%).

thyl]-3-cephem-4-carbonsäure ir (Aufschlämmung) 1778 cm-1 (p-Lactam-C=0); Titration

Dieses Produkt wird nach der in Beispiel 5 beschriebenen (66% DMF - 34% Wasser) pKa = 4,98,7,63,9,69.

Arbeitsweise unter Verwendung von 2,3,4,5-Tetrahydroxyben- 65

zoesäure anstelle der 2,6-Dihydroxybenzoesäure hergestellt. Analyse, C26H23N5O10S3:

Nach zweimaligem Verreiben mit verdünnter HCl wird das ber.: C 47,20; H 3,50; N 10,58; S 14,54;

gef.: C44,04; H 3,77; N 10,90; S 13,77.

21

630385

Beispiel 15

.OH

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7-D-[2-(4-Hydroyphenyl)-2-(2,5-dihydroxybenzoylamino)-acetyl- stand erhalten, der mit Methylenchlorid gewaschen und dann amino]-3-[l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbon- in Diethylether suspendiert wird. Durch Filtrieren werden säure 656,1 mg des mit Dicyclohexylharnstoff verunreinigten Pro-

Die Herstellung dieser Verbindung wird wie in Beispiel 1 dukts erhalten, das in THF gelöst und durch Filtrieren vom beschrieben unter Verwendung von 2,5-Dihydroxybenzoesäure 25 unlöslichen DCU befreit wird. Das Filtrat wird im Vakuum zur anstelle der 2,3-Dihydroxybenzoesäure durchgeführt. Nach Trockne eingedampft, und es werden 559,5 mg (45%) des in der

24stündigem Rühren der letzten Acylierungsmischung werden Überschrift genannten Produkts erhalten.

5 ml Methanol zugegeben, und die erhaltene Lösung wird im ir (Aufschlämmung) 1775 cm-1 (ß-Lactam-C=0); uv (Me-

Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in thanol) lambda max 320 (epsilon = 3678); Titration (66% DMF -Ethylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wird nacheinan- 30 34% Wasser) pKa = 5,08,10,99,12,5 ; nmr (DMSO d-6) delta 3,63

der mit 0,ln HCl (zweimal) und Salzlösung gewaschen und (breit, 2H, C3' -H), 4,0 (s, 3H, CH3), 4,32 (breit, 2H, c2-H), 5,05 (d,

durch Filtrieren durch wasserfreies Natriumsulfat getrocknet. 1 H, J=5, Ce-H), 5,65 (m, 2H, Cz-H und Caipha-H), und 6,7-7,6

Durch Eindampfen im Vakuum zur Trockne wird ein Rück- (ArH).

Beispiel 16

t-

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-c0nhchc0nk. s •

n 1 j

A ^ v v i j cooh

Y

ÔH

t

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,5-dihydroxybenzoylamino)-ace-

tylamino]-3-[(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-car-

bonsäure

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt. Durch Isolierung und Reinigung des Produkts nach den in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweisen werden 561,7 mg (46%) des in der Überschrift genannten Produkts erhalten (das Bioautogramm zeigt die Gegenwart eines kleinen Anteils an Ausgangsmaterial an).

ir (KBr) 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0); uv (Methanol) lambda max 255 (epsilon = 13 200); Titration (66% DMF - 34% Wasser) pKa = 5,22,11,73, >12; nmr (DMSO d-6) delta 3,6 (breites s, 2H, CzH), 3,95 (s, 3H, N-CHs), 4,29 (breites s, 2H, C3 ' -H), 5,03 (d, 1H, Cô-H), 5,4-5,7 (überlappende Signale, 2H, C7-H und Caipha-H) und 6,6-7,4 (m, ArH).

630385

22

Beispiel 17

JOH

ho-

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7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,4-dihydroxybenzoylamino)-ace-tyl-

amino]-3-[( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise unter Verwendung von 2,4-Dihydroxyben-zoesäure anstelle der 2,3-Dihydroxybenzoesäure hergestellt. Durch Isolierung und Reinigung des Rohprodukts nach der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise werden 598,1 mg (49%)

a /'AÂ./-'

Y

ÒI

,00h des in der Überschrift genannten Produkts erhalten, dessen Bioautogramm die Gegenwart einer geringen Menge Aus-gangsmaterial und DCU anzeigt.

ir(KBr) 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0);uv (Methanol) lambda 20 max 260 (epsilon = 20130); Titration (66% DMF - 34% Wasser) pKa = 4,97,9,58,12,14; nmr (DMSO d-6) delta 3,66 (breites s, 2H, Cz-H), 4,0 (s, 3H, N-CHs), 4,28 (breites s, 2H, Cr' -H), 5,04 (d, 1H, J=5,0 Hz, Có-H), 6,5-6,8 (überlappende Signale, 2H, Cz-H und Ca|pha-H), und 6,3-7,4 (m, ArH).

Beispiel 18

oh ^oh y~~\

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A ^

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00h

7-D-[2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem4-carbonsäure

2 mmol 7-D-(2-Phenyl-2-aminoacetylamino)-3-chlor-3-cephem4-carbonsäure werden silyliert und dann mit 1 '-Benzo-triazolyl-2,3-dihydroxybenzoat nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise acyliert. Das in der Überschrift genannte Produkt wird nach der in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweise isoliert und gereinigt; Ausbeute 237 mg (23%). ■»o ir (KBr) 1775 cm-1 (ß-Lactam-C=0); uv (Methanol) lambda max 244 (epsilon = 13 929), 310 (epsilon = 4000); Titration (66% DMF - 34% Wasser) pKa = 4,55,3,84; nmr (DMSO d-6) delta 3,8 (Abq, 2H, C2-H), 5,12 (d, J=4,5, IH, Q-H), 5,5-5,9 (m, 2H, Ct-H und CaIpha-H), 6,7-7,7 (ArH) und 9,5 (m, 2H, 2-NH).

45

Beispiel 19

oh ^oh / *\

CONH^HCONH^

I I 0

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I—I IN /cch3

ooh

7-D-[2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino]-3-acetoxymethyl-3-cephem4-carbonsäure

Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise werden 2 mmol Cephaloglycindihydrat mit überschüssigem bis(Trime-thylsilyl>acetamid silyliert und dann mit 2 mmol 1 '-Benzotri-azolyl-2,3-dihydroxybenzoat acyliert. Das in der Überschrift genannte Produkt wird nach den in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweisen isoliert; Ausbeute 380 mg (35%).

65

ir (KBr) 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0); uv (Methanol) lambda max 246 (epsilon = 15 086), 310 (epsilon = 4300); Titration (66% DMF - 34% Wasser) pKa = 5,0,8,72; nmr (DMSO d-t) delta 2,05 O

II

(s, 3H, CHjCO), 3,52 (ABq, 2H, Cs'-H), 5,08 (d, 1, J=4 Hz, C6-H), 5,4-6,0 (m, 2H, Ct-H und Calpha-H), 6,6-7,6 (ArH), 9,37 (m, 2H, 2-NH).

23

630385

Beispiel 20

OH ^OH è •

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-CONHCHCONH. /S\

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*\ ^ COOH

.ocnh

7-D-[2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Nach den in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweisen wird 1 mmol 7-Phenylglycylamino-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure, Trifluoressigsäuresalz (erhalten durch eine Trifluoressigsäurespaltung des entsprechenden t-BOC-geschützten Phenylglycylaminocephems), mit überschüssigem BS A silyliert und dann mit 1 mmol 1 '-Benzotriazolyl-2,3-dihy-droxybenzoat acyliert. Die in der Überschrift genannte Verbindung wird nach den in Beispiel 15 beschriebenen Arbeitsweisen isoliert; Ausbeute 158,3 mg (29%).

20

ir (KBr) 1760 cm-1 (ß-Lactam-C=0);uv (Methanol) lambda max 245 (epsilon = 13 550), 310 (epsilon = 3400) Titration (66% DMF - 34% Wasser) pKa = 5,15,8,70; nmr (DMSO d-6) delta 3,46 (breites s, 2H, C3' -H), 4,55 (breites s, 2H, C2-H), 5,08 (d, 1 H, J =4,5 Hz, CeH) 5,5-6,0 (m, 2H, ò-H und Caipha-H) 6,55 (breites s, 2H, NH2,6,7-7,7 (ArH) und 9,40 (m, 2H, 2-NH.

Die Verbindungen der Formel I einschliesslich der Verbindungen der vorstehenden Beispiele können auch durch Acylierung einer Verbindung der Formel VII mit einem Acylierungsmittel der Formel VIII hergestellt werden, und diese Art der Herstellung wird durch die folgenden Beispiele weiter erläutert.

Beispiel 21

L

H*-<

r

-C0NHÇHC0N;

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4,5-trihydroxybenzoylamino)-

acetylamino]-3-[(l-methyItetrazoI-5-yI)-thiomethyI]-3-cephem-4-

carbonsäure

Das Acylierungsmittel wird durch Umsetzung von 5,04 g 50 4-Hydroxyphenylglycin mit 180 ml BSA in 240 ml Acetonitril bei Zimmertemperatur hergestellt. Sobald die Mischung homogen ist, wird sie im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird in 30 ml THF aufgenommen. Hierzu wird eine folgendermassen hergestellte Lösung gegeben: 5,64 g 3,4,5-Tri- 55 hydroxybenzoesäure und 4,59 g HBT werden zu 60 ml THF von 0 °C gegeben. Nach Zugabe von 7,41 g DCC lässt man die Mischung sich unter Rühren während 2 Stunden auf Zimmertemperatur erwärmen. Das Filtrat dieser Mischung wird zu der ersten Lösung gegeben, worauf 16 Stunden gerührt wird. Nach 60 Zugabe von 20 ml trockenem Methanol wird die Mischung im Vakuum eingedampft, und der Rückstand wird mit Ethylacetat und dann mit Diethylether verrieben und schliesslich in Ethanol aufgenommen. Nach Zugabe von Diethylether wird das Produkt kristallin, und es werden 1,4 g brauner Kristalle erhalten. 65 Durch Zugabe von Diethylether zu der Mutterlauge, Abgiessen des Lösungsmittels von dem gebildeten Öl, Verreiben des Öls mit Ether und Trocknen im Vakuum wird weiteres Produkt erhalten, so dass ingesamt 3,5 g 2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4,5-tri-hydroxybenzoylamino)-essigsäure erhalten werden.

Eine Lösung dieses Produkts in 30 ml trockenem DMF unter Stickstoff wird bei Zimmertemperatur mit 4,59 g 1-Hydroxybenzotriazol und 7,41 g DCC versetzt. Die Mischung wird eine Stunde bei gleichbleibender Temperatur gerührt und auf -5 °C abgekühlt. Das Filtrat dieser Mischung wird zu einer Lösung der aus 9,84 g 7-Amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carbonsäure hergestellten silylierten Cephemverbindung gegeben. Nach Zugabe von trockenem Methanol wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Ethylacetat und mit verdünnter HCl verrieben. Dann wird der Rückstand in trockenem Methanol aufgenommen und filtriert, und das Filtrat wird wiederum zur Trockne eingedampft. Durch Verreiben des Rückstands mit Diethylether und Trocknen im Vakuum werden 3 g Produkt erhalten.

Die nach den Beispielen 1 bis 20 erhaltenen Verbindungen können in zweckmässiger Weise nach dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren hergestellt werden, was durch die folgenden Beispiele erläutert wird.

630385 Beispiel 22

24

OH OH

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CONHÇHCONK

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COOH

Y

CH

7-D-[2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino]-3-[( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethy l]-3-cephem4-carbonsäure

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren aus TrimethyIsilyl-7-amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1 '-Benzotriazolyl-2-phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.

15 uv (MeOH): lambda max 250 (epsilon = 17 633), 280 (Schulter) und 310 (Schulter); Titration (66% DMF - 34% H2O) pKa = 5,31,8,73; ir (KBr) 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0); nmr (DMSO d-6) delta 3,97 (s, 3H, N-CH3), 4,4 (breites s, 2H, C3' -H2), 5,50 (d, J=6 Hz, 1 H, Cs-H), 5,9 (überlappende Signale, 2H, C7-H und 20 Ca|pha-H), 7,4 (breites Signal, 8H, ArH), und 9,05 (überlappende Doubletts, 2H, NH).

Beispiel 23

t

/ *\

HO— y* CONHÇHCONf n

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OH

0;

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ÔA

00H

L

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4-dihydroxybenzoylamino)-ace-

tylamino]-3-[(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-car-

bonsäure

Diese Verbindung wird nach dem im Beispiel 21 beschriebenen Verfahren aus äquivalenten Mengen TrimethylsilyI-7-amino-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbo-xylat und 1 '-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(3,4-diohy-droxybenzoylamino)-acetat hergestellt.

40 uv (MeOH): lambda max 260 (epsilon = 19 262), 285 m p. (Schulter); Titration (66% DMF - 34% H2O) pKa = 4,10,10,88; nmr (DMSO d-6) delta 3,6 (breit, 2H, C2H), 3,95 (s, 3H, N-CHs), 4,35 (breit, 2H, Ca'-H), 5,05 (d, J=5 Hz, 1H, Ce-H), 5,7 (überlappende Signale, 2H, C7-H und Calpha-H), 6,4-7,5 (überlappende 45 Signale, ArH) und 9,4 (überlappende Signale).

Beispiel 24

OH OH

/ \ \=/

-C0NHÇHC0N

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-ace-

tylamino]-3-[(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem4-car-

bonsäure

Diese Verbindung wird aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(l-me thyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1 Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydroxybenzoyl-amino)-acetat hergestellt.

25

630385

uv(MeOH) Schultern bei 310,280 und 245 mji; Titration C7-H und Caipha-H), 7,1-8,1 (7H, ArH), 9,1 (d, J=7 Hz, 1H, NH) (66% DMF - 34% H2O) pKa = 5,02,8,83; nmr (DMSO d-6) delta und 9,3 (d, J=8 Hz, 1H, NH).

3,62 (breites Signal, 2H, C2-H), 3,92 (s, 3H, N-CH3), 4,25 (breit, Analyse, C25H23N7O8S2:

2H),5,05(d,J=6 Hz, lH.Ce-H),6,70(überlappendeSignale,2H, ber.: C48.93; H3,98; N 15,98; S 10,45;

s gef.: C51,14; H4,42; N 15,58; S7,49.

Beispiel 25

j:

/ % \_y

-conhchcon

7-D-[2-{4-Hydroxyphenyl)-2-(2-hydroybenzoylamino)-acetyl-amino]-3-[( 1 -methy!tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-car-bonsäure

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1 '-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl>2-(2-hydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.

ir (Aufschlämmung) 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0); Titration 30 (66% DMF - 34% H2O) pKa = 5,06,10,02; nmr (DMSO d-6) delta 3,7 (breit, 2H, C2-H), 4,0 (s, 3H, N-CH3), 4,35 (breit, 2H, C3'-H) 5,1 (d, J=5 Hz, 1H, Ce-H), 5,8 (überlappende Signale, 2H, C7-H und Calpha-H), 6,5-8,2 (ArH), 8,8 (NH), 9,55 (NH).

35 Analyse, C25H23N7O7S2:

ber.: C 50,24; H 3,88; N 16,41 ;

gef.: C49,61; H4,98; N 17,11.

Beispiel 26

9

01

.• conhchcon

\ Yxi s n-

A; v

Y

ch

:ooh

7-D{2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,6-dihydroxybenzoylamino)-ace-

tylamino]-3-](5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl>thiomethyl]-3-

cephem-4-carbonsäure

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren aus TrimethylsilyI-7-amino-3-(5-methyl-l,3,4-thia-diazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1 '-Benzo-triazolyl-2-(4-hydroxyphenyl>2-(2,6-dihydroxybenzoylamino)-acetet hergestellt.

uv (MeOH) lambda max 255 (epsilon 23 333), Schultern bei 280 und 315 mn; Titration (66% DMF - 34% H2O) pKa = 5,20, 9,13; ir (Aufschlämmung) 1770cm-' (ß-Lactam-C=0)

i Analyse,C26H23N5O8S3:

ber.: 049,59; H 3,68; N 11,12;

gef.: C48,03; H 3,99; N 13,04.

630385

26

Beispiel 27

1-

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conhchcon!

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9

1=1 I

cooh

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-ch i/%! °

Y

oh

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4,5-trihydroxybenzoylamino)- ir (Aufschlämmung) 1700 cm"1 (ß-Lactam-C=0);uv acetylamino]-3-[(5-methyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3- (MeOH) lambda max 272 mji (epsilon = 21 000); Titration (66%

cephem-4-carbonsäure DMF - 34% H2O) pKa = 4,88,1060.

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 21 beschriebe- 20

nen Arbeitsweise aus TrimethyIsilyl-7-amino-3-(5-methyl-l ,3,4- Analyse, C26H23N5O9S3 :

thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylatund ber.: C48,36; H 3,59; N 10,85; l'-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(3,4,5-trihydroxybenzo- gef.: C 48,01; H 3,83; N 10,50.

ylamino)-acetat hergestellt.

Beispiel 28

conhchcon

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Y

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\ / xch s a

V

1

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7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3,4-trihydroxybenzoylamino)- triazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2,3,4-trihydroxybenzoyIamino)-acetylamino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3- 45 acetat hergestellt.

cephem4-carbonsäure ir (Aufschlämmung 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0);

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(5-methyl-l,3,4-thia- Analyse, C26H23N5O9S3: diazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem4-carboxylat und 1'-Benzo- ber.: C 48,36; H 3,59; N 10,85;

50 gef.: C 48,56; H 3,81; N 10,58.

Beispiel 29

ho—1

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:ooh ^ch,

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630385

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,4,6-trihydroxybenzoylamino)-acety]amino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Diese Verbindung wird wie in Beispiel 21 beschrieben aus TrimethylsilyI-7-amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carboxylat und 1 '-Benzotriazolyl-2-(4-

hydroxyphenyl)-2-(2,4,6-trihydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.

ir (Aufschlämmung 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0).

5 Analyse, C26H23N5O9S3:

ber.: C 48,36; H 3,59; N 10,85;

gef.: C50,06; H4,63; NI 1,54.

Beispiel 30

A

'w'

-conhchcon

I

Y

ri t

s—•,

v

:00h

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-ace-tylamino]-3-(4,5-dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-l,2,4-triazin-

3-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 21 beschriebenen Arbeitsweise aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(4,5-dihydro-6-hydroxy-4-methyl-5-oxo-l,2,4-triazin-3-yl)-thiomethyl-3-cephem-

4-carboxylat und 1 '-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.

30 uv (Methanol) lambda max Schulter 245,280,300 mji; Titration (66% DMF - 34% H2O) pKa = 4,99 und 8,89; ir (Aufschlämmung) 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0); nmr (DMSO d-6) delta 3,3 (s, 3H, CHa), 3,6 (breites s, 2H, C2-H), 5,1 (d, J=6,1H, Ce-H), 5,6-6,0 (überlappende Signale, 2H, C7-H und Ca[Pha-H), 6,6-7,6 (über-35 läppende Signale, 7H, ArH), 9,3 (überlappende Signale, 3H), und 13,6 (breites s, NH).

Beispiel 31

P

.• conhchcon

/S

fi

*■ /

n 1

\ A

cf

• ß—ch

00h

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-hydroxybenzoylamino)-acetyl-

amino]-3-{(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-

4-carbonsäure

Diese Verbindung wird wie in Beispiel 21 beschrieben aus T rimethylsilyl-7-amino-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-methyl-3-cephem4-carboxylat und 1 '-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl>2-(3-hydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.

ir (Aufschlämmung) 1770cm-1 (ß-Lactam-C=0);uv (Methanol) lambda max 272 (epsilon = 13 669); Titration (66% DMF

60 - 34% H2O) pKa = 5,02,11,92; nmr (DMSO d-6) delta 2,7 (s, 3H, CHj), 3,6 (breites s, 2H, C2-H), 4,35 (m), 6,8 (d, J=8 Hz, 2H, ArH), 7,35 (überlappende Signale, 6H, ArH), 8,45 (d, J=7 Hz, 1H, -NH) und 9,1 (m,lH,-NH).

65 Analyse, C26H23N5O7S3:

ber.: C50,89; H3,78; NI 1,41; S 15,67;

gef.: C 49,84; H 4,14; N 12,34; S 12,85.

630385

28

Beispiel 32

ho—

/~v

.• •

ci

-conhchcon

" I

Y

nA JO-»

r V V a cooh

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3-chIor-4-hydroxybenzoylamino)-

acetylamino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-

cephem-4-carbonsäure

Diese Verbindung wird wie in Beispiel 21 beschrieben aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carboxylat und 1 '-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(3-chlor4-hydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.

ir (Aufschlämmung) 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0);uv (Methanol) lambda max 259 (epsilon = 23 059); Titration (66% DMF -34% Wasser) pKa = 4,9,9,5; nmr (DMSO d-6) delta 2,7 (s, 3H, CHU), 3,6 (breites s, 2H, C2-H), 4,3 (breit, 2H, C3-H), 5,1 (m, 2H, Có-H), 5,7 (überlappende Signale, 2H, C7-H und Caipha-H), 20 6,7-8,0 (m, ArH), 8,5 (d, J=7 Hz, 1H, -NH)und 9,1 (m, 1H, -NH).

Analyse, C26H22N5O7S3CI:

ber.: C48.18; H3,42; N 10,81; S 14,84; C15,47;

gef.: C 47,47; H 3,78; N 12,20; S 12,53; Cl 5,01.

Beispiel 33

ho—

/ "N

.•—conhchcon

/

î XI

'Y

oh

✓

n r

\ y v

-ch

00h

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxybenzoylamino)-acetyl- (DMSO d-6) delta 2,7 (s, 3H, CH3), 3,6 (breites s, 2H, C2-H), 4,3

amino>3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem- (breit, 2H, G>'-H), 5,1 (m, 1H, Ce-H), 5,8 (überlappende Signale,

4-carbonsäure 45 2H, C7-H und CaIpha-H), 6,6-8,0 (m, ArH), 8,5 ( 1H, -NH), und

Diese Verbindung wird wie in Beispiel 21 beschrieben aus 9,25 (1H, -NH). Trimethylsilyl-7-amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yI)-thio-

methyl-3-cephem-4-carboxylat und l'-Benzotriazolyl-2-(4- Analyse, C26H23N5O7S3:

hydroxyphenyl)-2-(4-hydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt. ber.: C50,89; H 3,78; N 11,41; S 15,67;

ir (Aufschlämmung) 1765 cm-1 (ß-Lactam-C=0);nmr so gef.: C49,59; H 4,02; N 13,32; S 12,08.

Beispiel 34

nh

1_1

h n—/ conhchcon

2 \ /

• •

•—ch

29

630385

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,4-diammobenzoylamino)-acetyl-amino]-3-[(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure

Diese Verbindung wird wie in Beispiel 21 angegeben nach Blockierung der Aminogruppen wie in Beispiel 13 beschrieben aus T rimethylsilyl-7-amino-3-(5-methyl-l ,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-methy]-3-cephem-4-carboxy!at und 1 '-Benzotriazolyl-2-(4-

hydroxyphenyl)-2-(3,4-diaminobenzoylamino)-acetat hergestellt.

ir (Aufschlämmung) 1775 cm-1 (ß-Lactam-C=0).

5 Analyse, C30H27N7O10S3F6;

ber.: C42,11; H3,18; NI 1,46;

gef.: C43,32; H3,37; NI 1,96.

Beispiel 35

ho-

î-

/ \ \ = /

l l

-conhchcon

1

/

V

1 I

\/

y\

cf a O-U

-ch

T *

ôooh

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,3,4,5-tetrahydroxybenzoyl-amino)-acetylamino]-3-[(5-methyi-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-methyl]-3-cephem4-carbonsäure

Diese Verbindung wird wie in Beispiel 21 beschrieben aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio-methyl-3-cephem-4-carboxylat und 1 '-Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2,3,4,5-tetrahydroxybenzoylamino)-acetat

30

hergestellt.

ir (Aufschlämmung 1778 cm-1 (ß-Lactam-C=0); Titration (66% DMF - 34% Wasser) pKa = 4,98,7,63,9,69.

35 Analyse, C26H23N5O10S3:

ber.: C 47,20; H 3,50; N 10,58; S 14,54;

gef.: C44,04; H 3,77; N 10,90; S 13,77.

Beispiel 36

5

/ ■\

OH

ß conhchcon

;

"t h I

fi I

Y

Y

ôooh ôh

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,5-dihydroxybenzoylamino)-ace-tylamino>3-[( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem4-car-bonsäure

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 21 beschriebenen Arbeitsweise aus Trimethylsilyl-7-amino-3-(l-methyltetra-zol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem4-carboxylatund l'-Benzotriazo-lyl-2-(4-hydroxyphenyl)-2-(2,5-dihydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.

ir (Aufschlämmung) 1775 cm-1 (ß-Lactam-C=0);uv (Methanol) lambda max 320 (epsilon = 3678); Titration (66% DMF -65 34% Wasser) pKa = 5,08,10,99,12,5; nmr (DMSO d-6) delta 3,63 (breit, 2H, C3' -H), 4,0 (s, 3H, CH3), 4,32 (breit, 2H, C2-H), 5,05 (d, 1 H, J=5, Cö-H), 5,65 (m, 2H, Ct-H und Calpha-H) und 6,7-7,6 (ArH).

630385

30

Beispiel 37

t

./ "V

\_ /*"

Ol

-conhchcon

/

V

î I

'Y

òh

✓

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(3,5-dihydroxybenzoylamino)-ace-

tylamino]-3-[(î-methyItetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem4-car-

bonsäure

Diese Verbindung wird wie in Beispiel 21 beschrieben aus Trimethylsilyl-7-amino-3-( 1 -methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carboxylat und 1 ' -Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphe-nyl>2-(3,5-dihydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.

n t

î •

cooh

ir (KBr) 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0);uv (Methanol) lambda max 255 (epsilon 13 200); Titration (66% DMF - 34% Wasser) pKa = 5,22,11,73 >12; nmr (DMSO d-6) delta 3,6 (breites s, 2H, so C2-H), 3,95 (s, 3H, N-CH3), 4,29 (breites s, 2H, C3'-H), 5,03 (d, IH, Cö-H) 5,4-5,7 (überlappende Signale, 2H, C7-H und Caipha)-H) und 6,6-7,4 (m, ArH).

Beispiel 38

ho—'

/

\

\ /

.oh

/

•-—conhchcon

7-D-[2-(4-Hydroxyphenyl)-2-(2,4-dihydroxybenzoylamino)-ace-

tyiamino]-3-[l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyl]-3-cephem-4-car-

bonsäure

Diese Verbindung wird wie in Beispiel 21 beschrieben aus TrimethylsiIyl-7-amino-3-(l-methyltetrazol-5-yl)-thiomethyI-3-cephem-4-carboxylat und 1 ' -Benzotriazolyl-2-(4-hydroxyphe-nyl>2-(2,4-dihydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.

ir (KBr) 1770 cm-1 (ß-lactam-C=0); uv (Methanol) lambda max 260 (epsilon 20130); Titration (66% DMF - 34% Wasser) pKa = 4,97,9,58,12,14; nmr (DMSO d-6) delta 3,66 (breites s, 2H, c2-H), 4,0 (s, 3H, N-CH3), 4,28 (breites s, 2H, C3' -H), 5,04 (d, 1H, 45 J = 5,0 Hz, C«-H), 6,5-6,8 (überlappende Signale, 2H, ò-H und Caipha-H) und 6,3-7,4 (m, ArH).

Beispiel 39

r /'

o

,0h c0nhçhc0ni

\

/

\

;

f w

\y

î 1

t

œ

Cl

7-D-[2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoyl-amino)-acetylamino]-3-chlor-3-cephem4-carbonsäure

Diese Verbindung wird nach der in Beispiel 21 beschriebenen Arbeitsweise aus Trimethylsilyl-7-amino-3-chlor-3-cephem-4-carboxylat und 1 '-Benzotriazolyl-2-phenyl-2-(2,3-dihydroxy-benzoylamino>acetat hergestellt.

ir (KBr) 1775 cm-1 (ß-Lactam-C=0); uv (Methanol) lambda max 244 (epsilon = 13 929), 310 (epsilon = 4000); Titration (66% 65 DMF - 34% Wasser) pKa = 4,55,3,84; nmr (DMSO d-6) delta 3,8 (Abq, 2H, C2-H), 5,12 (d, J = 4,5, IH, Cs-H), 5,5-5,9 (m, 2H, C7-H und Calpha-H), 6,7-7,7 (ArH) und 9,5 (m, 2H, 2-NH).

31 630385

Beispiel 40 qj-| qH

oh y

/~\

y*—conhchconh^ /s\

m :•

0 M!A/

\ y cooh

.occh

3

\/

7-D-[2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino]-3- is max 246 (epsilon = 15 086), 310(epsilon = 4300);Titration (66%

acetoxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure DMF - 34% Wasser) pKa = 5,0,8,72; nmr (DMSO d-6) delta 2,05

Diese Verbindung wird wie in Beispiel 21 beschrieben aus O

acetat hergestellt. ^ 54-60(m.2H,C,-HundC,lph,-H),6.6-7,6(ArH).9,37(m,2H,

ir (KBr) 1770 cm-1 (ß-Lactam-C=0);uv (Methanol) lambda .

Beispiel 41

oh joh / \

-conhchcon!

7-D-[2-Phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetylamino]-3-carbamoyloxymethyl-3-cephem-4-carbonsäure

Diese Verbindung wird nach dem in Beispiel 21 beschriebenen Verfahren aus Trimethylsilyl-7-amino-3-carbamoyloxyme-thyl-3-cephem-4-carboxylat und 1 '-Benzotriazolyl-2-phenyl-2-(2,3-dihydroxybenzoylamino)-acetat hergestellt.

ir (KBr) 1760 cm-1 (ß-Lactam-C=0);uv (Methanol) lambda max 245 (epsilon = 13 550), 310 (epsilon = 3400); Titration (66% 40 DMF - 34% Wasser) pKa = 5,15,8,70; nmr (DMSO d-6) delta 3,46 (breites s, 2H, C3 ' -H), 4,55 (breites s, 2H, C2-H), 5,08 (d, 1 H, J=4,5 Hz, Cé-H), 5,5-6,0 (m, 2H, C7-H und Calpha-H), 6,55 (breites s, 2H, NH2), 6,7-7,7 (ArH) und 9,40 (m, 2H, 2-NH).

Claims (9)

630385 PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Cephemderivate der Formel ^CONHjjîHCONH^ e) eine Triazolylgruppe der Formel !=V C00H uum . —s b—cf_ . x . I l
1. /\ 1 T

   V

   o oder

   / \

   N-

   y'
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, worin die

   630385

   Carbonylgruppe in 7-Stellung intermediär durch Trimethylsilyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,2,2,-Trichlorethyl, Phenacyl, substituiertes Phenacyl, Benzyl, Benzhydryl, Dimethylallyl, Suc-cinimidomethyl, Phthalidyl, Indanyl oder Alkanoyloxymethyl geschützt ist. 5
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 °C bis zur Rückflusstemperatur, vorzugsweise bei 15-35 °C, durchgeführt wird.

   3

   630385

   oder j) eine Gruppe der Formel

   H—N

   \ /

   'ß=fi

   3 ' /\/

   n r

   worin bedeuten 15

   Q Chlor, Brom, Methoxy, Methyl oder eine Gruppe der Formel -ch2r2, worin R2 eine der folgenden Bedeutungen hat

   (a) Cî-Gi-Alkanoyloxy,

   (b) Carbamoyloxy oder Ci-Gi-Alkylcarbamoyloxy,

   (c) Ci-Gi-Alkoxy, 20

   (d) Chlor oder Brom, » «

   (e) Pyridinium oder durch Ci-Gt-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Hydroxymethyl, Trifluormethyl, Carbamoyl, Ci-Gt-Alkylcarba- I moyl, Carboxy, Cyan oder Acetyl substituiertes Pyridinium R oder 25 5

   (f) eine Gruppe der Formel -SR3, worin Rs eine der folgenden Bedeutungen hat a) Ci-Ct-Alkyl, Phenyl oder durch 1 oder 2 Ci-Ct-Alkyl-,

   Ci-Ci-Alkoxy-, Halogen-, Hydroxy-, Nitro-, Cyan-, Methan- und sulfonamido- oder Trifluormethylgruppen substituiertes Phe- 30 nyl,

   b) eine Tetrazolylgruppe der Formel a |-I)

   'V*

   -m ch

   V- a

   *\ /•»—ch

   V

   n

   ~v-ch=

   n

   / \../

   ri

   /\/

   und l

   r c) eine Thiadiazolylgruppe der Formel f) eine Thiazolylgruppe der Formel

   35

   40

   45

   n

   .•—ch

   V 3

   rr n—n v

   g) eine Isothiazolylgruppe der Formel

   -ch r n n.

   -V"R< rvA, • "Vz0 '

   v so h) eine Oxazolylgruppe der Formel

   ■ch n

   .ch -/ 3

   jrr und /

   v

   55

   60

   d) eine Oxadiazolylgruppe der Formel

   V

   i) eine Triazinylgruppe der Formel

   A

   ■' --0h

   —R
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, io dass eine Verbindung der Formel V oder der Formel VI verwendet wird, worin Rs eine einen aktiven Ester bildende Gruppe bedeutet.

   4-0

   (v)

   r kJ>

   (oh).

   10

   oder

   0 — /

   n / X

   r - c—< r >

   4 e £

   "V
5. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,

   dass eine Verbindung der Formel V oder der Formel VI ver- 15 wendet wird, worin Rs die 1-Benzotriazolyloxygruppe bedeutet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass eine Verbindung der Formel VII verwendet wird, worin

   'die Carboxylgruppe in 7-Stellung intermediär durch Trimethyl- 20 silyl, 4-Nitrobenzyl, 4-Methoxybenzyl, 2,2,2,-Trichlorethyl, Phenacyl, substituiertes Phenacyl, Benzyl, Benzhydryl, Dimethylallyl, Succinimidomethyl, Phthalidyl, Indanyl oder Alkanoyloxymethyl geschützt ist.

   6 y

   60

   ist, unter intermediärem Schutz der Carboxylgruppe und gegebenenfalls vorhandener Hydroxy- und/oder Aminogruppen umsetzt und dann das erhaltene Produkt der Formel I in Form 65 der freien Säure oder als pharmazeutisch annehmbares Salz isoliert.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 25 dass eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, worin

   Rs eine einen aktiven Ester bildende Gruppierung bedeutet.
8. 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

   dass eine Verbindung der Formel VIII verwendet wird, worin

   Rs die 1-Benzotriazolyloxygruppe bedeutet. 30

   8 \=x

   (nhrs)v

   (vi)

   worin die Gruppe Rs eine ein Säurehalogenid, Säureanhydrid oder einen aktiven Ester vervollständigende Gruppe darstellt, x und y die oben angegebenen Werte haben und die restlichen 20 Substituenten weiter oben definiert sind, unter intermediärem Schutz der Carboxylgruppe und gegebenenfalls vorhandener Hydroxy- und/oder Aminogruppen umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel

   25

   wobei in den vorstehend angegebenen Formeln R4 Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl, Aminomethyl oder Hydroxymethyl und Rs und R' 5 Wasserstoff oder Ci-C4-Alkyl bedeuten,

   R Cyclohexadienyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, Phenyl oder durch 1 oder 2 Ci-C4-Alkyl-, Ci-Gt-Alkoxy-, Halogen-, Hydroxy-, Nitro-, Cyan-, Methansulfonamido- oder Triflu-. 30 ormethylgruppen substituiertes Phenyl,

   Ri eine Gruppe der Formel h n. /\

   n !

   /•™\/

   cooe

   (vii)

   (II)

   Cx

   (oh),

   35 mit einem Acylierungsmittel der Formel r c0nhchc0 —r 10 | a

   40 D

   (viii)

   oder

   <

   (III),

   worin R und Rs weiter oben definiert sind und Rio ein Rest der Formel

   <NHRe)y

   45

   (ix)

   worin x den Wert 1,2 oder 3 und y den Wert 1 oder 2 hat und A Wasserstoff, Halogen, Ci-Gt-Alkoxy, Amino, Hydroxy, C1-C4- 50 Alkyl, Nitro, Cyano, Methansulfonamido oder Trifluormethyl und Re Wasserstoff bedeuten sowie die pharmazeutisch annehmbaren nichttoxischen Salze der Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man

   (a) entweder eine Verbindung der Formel 55

   /•"x:

   \=x

   (ch),

   oder h nchconr

   AA

   c00h mit einem Acylierungsmittel der Formel

   \=x

   (x)

   (iv)

   (nhr )
9. 9. Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporinverbin-dungen der Formel