CH628056A5

CH628056A5 - Process for the preparation of beta-lactam antibiotics

Info

Publication number: CH628056A5
Application number: CH790476A
Authority: CH
Inventors: Hans-Bodo Dr Koenig; Karl Georg Dr Metzger; Michael Dr Preiss; Wilfried Dr Schroeck
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1975-06-24
Filing date: 1976-06-21
Publication date: 1982-02-15
Also published as: AT348118B; FR2317302B1; NL7606788A; SE7607217L; DD132344A5; LU75216A1; AU1522276A; GB1539053A; AU498095B2; JPS523094A; DK281176A; IL49848A0; ES449142A1; ATA461376A; DE2528077A1; BE843343A; FR2317302A1; FI761806A; GR60559B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer ß-Lactamantibiotika, die als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel und als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren verwendet werden können.

Es ist bereits bekannt geworden, dass bestimmte a-(Imida-zolidin-2-oxo-1 -yl-carbonylamino)-benzylpenicilline und entsprechende Cephalosporine mit einer Imidazolidin-2-oxo-l-yl-carbonylamino-Seitenkette antibakteriell wirksam sind (vgl. deutsche Offenlegungsschriften 2 104 580, 2 152 967,2 152 967,2 258 973,2 402 465 und 2 428 139).

Es wurde gefunden, dass die neuen ß-Lactam-Antibiotika der Formel I

15

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z-n n-co-nh-ch-conh

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B

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in welcher

A für Wasserstoff oder Methoxy steht;

B für Phenyl; durch Hydroxy, Halogen, Methoxy-, -CN und/oder CH3-S02-substituiertes Phenyl; für Thienyl; Cyclo-hexenyl oder 1,4-Cyclohexadien-l-yl steht;

T die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-glied-rigen Ring steht,

U für Sauerstoff, Schwefel oder die -CH2-Gruppe steht; und Z für gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloal-kenyl, oder Cycloalkadienyl steht, wobei -CIü-Gruppen der Cycloalkylreste auch durch ein Sauerstoff- und/oder Schwefelatom und/oder eine -SO- oder -S02-Gruppe und/oder eine oder zwei -CO-Gruppen ersetzt sein können und wobei an diese Ringe ein Benzo-Ring ankondensiert sein kann;

oder für einen gegebenenfalls substituierten pseudoaromatischen heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht; und wobei die ß-Lactam-Antibiotika der Formel I bezüglich des Chiralitätszentrums t in den beiden möglichen Konfigu-5 rationen R und S und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können und die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindungen starke antibakterielle Wirkungen aufweisen sowie die Eigenschaft haben, das Wachstum und die io Futterverwertung bei Tieren zu fördern.

Weiterhin wurde gefunden, dass man die ß-Lactam-Anti-biotika der Formel I sowie die nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze dieser Verbindung erfindungsge-mäss erhält, wenn man Verbindungen der Formel II:

15

0 a z-n'"^n-co-nh-ch-conh I

B 0

ii ch2 ococh3

00h worin A, B, U, Z und t die oben angegebene Bedeutung haben bzw. deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

25

T-H

III

30

wobei T die oben angegebene Bedeutung hat, beziehungsweise deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Katalysators, in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt und die erhaltenen ß-Lactamantibiotika in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze überführt oder aus den gegebenenfalls erhaltenen Salzen gewünschtenfalls die freien

35

Säuren herstellt.

Überraschenderweise zeigen die neuen ß-Lactam-Antibio-tika bei guter Verträglichkeit eine sehr gute Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum von Krankheitserregern. Die erfindungsgemäss erhaltenen Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.

Verwendet man z.B. 7-{D-a-[(2-Oxo-3-cyclopropyl-imida-zolidin-1 -yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxy-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäure und 2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf gemäss dem erfindungsgemässen Verfahren durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

9

p>-n ^ nc onh-ch-c onu,—s s v n—/ ^r) 0j—n s?- ch2 0c0ch3

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A S au hg0/ph = 5 5 Stdn./70°C

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nc onh-ch-c on

H-_y^> n-N qLn ^J-ch, -s-ks J- CHs cooh

+ HOCOCH3

In den Formeln bedeuten gegebenenfalls substituiertes 2-Cyclobuten-l-yl, Cyclopentyl, 1-Cyclopenten-l-yl,

Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl Z solches mit 2-Cyclopenten-1 -yl-, 3-Cyclopenten-1 -yl, Cyclohexyl, 1 -, 2-3 bis 7, vorzugsweise 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Bei- 60 oder 3-Cyclohexen-1 -yl, 1,4-Cyclohexadien-1 -yl sowie die spielhaft seien aufgeführt: Cyclopropyl, 1 -Cyclopropen- Reste

1 -yl, 2-Cyclopropen-1 -yl, Cyclobutyl, 1 -Cyclobuten-1 -yl,

CH- CH CH, CH

r \ f > r S >

O CH- , S CH- , 0«-S CH- und S CH-

S«/ Vh/ SH/

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Als gegebenenfalls substituierte heterocyclische 5- oder 6-gliedrige Ringe seien beispielhaft aufgeführt:

Furyl (vorzugsweise Furyl-2); Pyrryl (vorzugsweise 2-Pyrryl); l-Methylpyrryl-2 oder -3); Thienyl (vorzugsweise 2-Thienyl); Oxazolyl (gebunden in 2-, 4- oder 5-Stellung); Thiazolyl (gebunden in 2-, 4- oder 5-Stellung); Isoxazolyl (gebunden in 3-, 4- oder 5-Stellung); Isothiazolyl (gebunden in 3-, 4- oder 5-Stellung); l,2,5-Oxadiazolyl-3-; 1,2,5-Thiadia-zolyl-3-; l,3,4-Oxadiazolyl-2-; l,3,4-Thiadiazolyl-2-; 1,2,4-Oxadiazolyl (gebunden in 3- oder 5-Stellung); 1,2,4-Thiadia-zolyl (gebunden in 3- oder 5-Stellung); Pyrazolyl (gebunden in 3-, 4- oder 5-Stellung); 1,3,4-Triazolyl (gebunden in 3- oder 5-Stellung); Tetrazolyl; Pyridyl (gebunden in 2-, 3- oder 4-Stellung); Pyridazinyl (gebunden in 3-, oder 4-Stellung); Pyrimidinyl (gebunden in 2-, 4- oder 5-Stellung; a-Pyronyl (gebunden in 3-, 4- oder 5-Stellung); y-Pyronyl (gebunden in 2- oder 3-Stellung) und Benzthiazolyl-2.

Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl Z sowie die heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ringe Z können mono-, di- oder tri-, vorzugsweise mono- oder di-substituiert, insbesondere mono-substituiert sein. Als Substituenten seien beispielhaft genannt: Niederalkyl, insbesondere Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, t-Butyl, vorzugsweise Methyl; Niederal-kyliden, insbesondere Methylen, Äthyliden und Isopropy-liden; Vinyl, Propenyl, Allyl, Isopropenyl; Niederalkoxy-methyl, insbesondere Methoxymethyl; Niederalkylthio-methyl, insbesondere Methylthiomethyl; Trifluormethyl; Hydroxymethyl; Formyl; Niederalkanoyl, insbesondere Acetyl; Niederalkanoyloxymethyl, insbesondere Acetoxy-methyl; Benzyl; Aryl, insbesondere Phenyl; Cyanomethyl; die Gruppen CH3-NH-CO-CH2- und (CH3)2N-CO-CH2-; Niederalkoxycarbonyl, insbesondere Methoxycarbonyl und Äthoxycarbonyl; Carboxy, Cyano; Hydroxy, Niederalka-noyloxy, insbesondere Acetoxy; Niederalkoxy, insbesondere Methoxy und Äthoxy; Benzyloxy; Halogen, insbesondere Fluor, Chlor, Brom, vorzugsweise Chlor; Niederalkylthio, insbesondere Methylthio und Äthylthio; Niederalkylsulfinyl, insbesondere Methylsulfinyl und Äthylsulfinyl; Niederalkyl-sulfonyl, insbesondere Methylsulfonyl und Äthylsulfonyl; die Gruppen CH3-CO-NH-, CH3-CO-N(CH3)-, CH3-SO2-NH- und CH3-S02-N(CH3).

Bevorzugt sind die Cycloalkyl-, Cycloalkenyl- und Cyclo-alkadienylreste Z unsubstituiert, wobei insbesondere der unsubstituierte Cyclopropylrest hervorgehoben sei.

Die heterocyclischen 5- oder 6-gliedrigen Ringe Z sind ganz besonders bevorzugt unsubstituiert oder mono-substituiert, wobei als bevorzugte Substituenten Niederalkyl, Trifluormethyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkylthio und Trifluormethyl erwähnt seien. Als besonders bevorzugte heterocyclische Ringe Z seien genannt:

Pyridyl-2, -3 oder-4; Furyl; 5-Methylthio-(l,3,4-Thia-diazol)-2-yl; 5-i-Propylthio-(l,3,4-Thiadiazol)-2-yl; 5-Methyl-sulfonyl-( 1,3,4-Thiadiazol)-2-yl; 5-Trifluormethyl-( 1,3,4-Thiadiazol)-2-yl; 5-sec.-Butyl-(l,3,4-Thiadiazol)-2-yl, Benzthiazolyl-2- und Pyrimidinyl-2.

A steht besonders bevorzugt für Wasserstoff.

U bedeutet besonders bevorzugt Schwefel.

Der heterocyclische Ring Het in -S-Het bei der Definition von T besteht aus 5 oder 6 Ringgliedern und kann 1 bis 4, vorzugsweise 2 bis 4, ganz besonders bevorzugt 3 oder 4 gleiche oder verschiedene Heteroatome enthalten, wobei als Hete-roatome Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff stehen. Bevorzugt ist der heterocyclische Ring ungesättigt und enthält besonders bevorzugt 2 Doppelbindungen. Der heterocyclische Ring kann einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2. insbesondere einen Substituenten enthalten. Als Substituenten seien beispielhaft aufgeführt: Halogen, wie Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Chlor und Brom;

Amino, Niederalkylamino; Diniederalkylamino, Niederalkyl, Cycloalkyl (mit 3 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Kohlenstoffatomen im Cycloalkylteil), Niederalkyloxy (Bedeutung von «Niederalkyl» siehe unten), Trifluormethyl, Phenyl, Benzyl und Acylamino mit vorzugsweise 2 bis 5, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen. Als -S-Het seien als besonders bevorzugt aufgeführt:

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n n n

-S-Cx^

Lt R1 = H, CH3 oder C2H5;

-s- Q-«>

R2 = H, CH3, NHOHh, N(CH3)2, NHCHO, NH-COCH3, X = O, S;

_R3 R3 = H oder CH3.

Der Phenylrestin der Definition von B kann einen oder mehrere, gleiche oder verschiedene vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 und ganz bevorzugt 1 der oben genannten Substituenten tragen. Bei Monosubstitution steht der Substituent vorzugsweise in 4-Stellung (bezogen auf die Bindung des Phenylrestes an das asymmetrische Kohlenstoffatom).

Halogen als Substituent im Phenylrest B bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Jod, vorzugsweise Fluor, Chlor und Brom, insbesondere Fluor und Chlor.

Besonders bevorzugt steht B für Phenyl, 4-Hydroxyphenyl und 1,4-Cyclohexadien-l-yl.

Nichttoxische, pharmazeutisch verträgliche Salze der Verbindungen der Formel I sowie der Ausgangsverbindungen der Formeln II und III sind Salze dieser Verbindungen mit anorganischen Basen an der sauren Carboxylgruppe beziehungsweise den sauren Carboxyl- und Sulfonsäuregruppen. Als Basen können hierzu alle in der pharmazeutischen Chemie, insbesondere in der Chemie der Antibiotika, üblicherweise verwendeten Basen eingesetzt werden. Als anorganische Basen seien beispielhaft genannt: Alkali- und Erdalkalihydroxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Alkalihydrogencarbonate, wie Natrium- und Kaliumhydroxid, Calcium- und Magnesiumhydroxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Calciumcarbonat, Natrium- und Kalium-hydrogencarbonat; Aluminiumhydroxid und Ammoniumhydroxid. Als organische Basen können primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische Amine sowie heterocyclische Amine eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt: Di- und Tri-niedrigalkylamine, z.B. Diäthylamin, Triäthylamin, Tri-ß-hydroxyäthylamin, Procain, Dibenzylamin, N,N'-Dibenzyl-äthylendiamin, N-Benzyl-ß-phenyl-äthylamin, N-Methyl-und N-Äthylmorpholin, 1-Ephenamin, Dehydroabietyl-amin, N,N'-Bis-dehydroabietyläthylendiamin, N-Niedrig-alkylpiperidin. Auch sogenannte basische Aminosäuren wie Lysin und Arginin können vorteilhaft als Basen Verwendung finden. Besonders bevorzugte Salze sind die Natriumsalze.

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Mit dem oben und auch unten gebrauchten Ausdruck «Niedrigalkyl» werden jeweils geradkettige als auch verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis 3, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen verstanden. Im Zusammenhang mit anderen Gruppen, wie in « Diniedrigalkyla- s mino», bezieht sich der Ausdruck «-niedrigalkyl-» nur auf den Alkylteil der betreffenden Gruppe.

Besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind solche, in welchen

A für Wasserstoff steht io

B für Phenyl, Hydroxyphenyl (besonders bevorzugt p-Hydroxyphenyl) oder 1,4-Cyclohexadien-l-yl steht;

U für Schwefel steht;

T 1 -Methyl-tetrazol-5-yl-thio, 2-Methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thio, 3-Methyl-1,2,4-thiadiazol-5-yl-thio oder 2-Trifluor- is methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thio bedeutet;

Z für Cyclopropyl, Furyl (vorzugsweise Furyl-2-) Pyridyl oder Pyrimidinyl steht;

t in der D- = R-Konfiguration vorliegt, sowie die Natriumsalze dieser Verbindungen. 20

Alle Kristallformen und Hydratformen der erfindungsge-mäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Salze sind in gleicher Weise antibakteriell wirksam.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden gemäss einem eigenen Vorschlag 25 bevorzugt wie folgt erhalten:

Verbindungen der Formel IV

gleichen Volumen Äther verdünnt und dann durch Zugeben einer etwa 1 -molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Äther (der ca. 10% Methanol enthält) das Natriumsalz der Verbindung der Formel II gefällt, abfiltriert und getrocknet.

Die Verbindungen der Formel IV sind bereits bekannt oder nach bekannten Methoden erhältlich (vgl. z.B. E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York and London, 1972).

Die Verbindungen der Formel V sind bekannt bzw. nach bekannten Methoden erhältlich. Sie können z.B. in üblicher Weise durch die Umsetzung der heterocyclischen Verbindungen der allgemeinen Formel VI:

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z-n nh w

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30

in welcher

Z die oben angegebene Bedeutung hat,

mit z.B. molaren Mengen Phosgen in inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Tetrahydrofuran oder in Gemischen aus Wasser und inerten organischen Lösungsmitteln wie z.B. Chloroform bei Temperaturen von 0 bis 25°C in Abwesenheit oder in Gegenwart der molaren Menge einer Base wie z.B. Triäthylamin und übliche Aufarbeitung und Reinigung hergestellt werden.

Als Beispiele seien im einzelnen genannt (Formel IIa und

35

in welchen

A, B, t und U die oben angegebene Bedeutung haben oder deren Salze, z.B. Natriumsalze werden mit etwa äquimolaren Mengen von Verbindungen der Formel V

U 1

z-n^Si-conh-ch-conh-r—f sv|

^' b os-ns^hg cc0ch3

cooh

O

z-n n-co-w v 45

in welcher

Z die oben angegebene Bedeutung hat und 50

W für Halogen, insbesondere Chlor steht, bei Temperaturen zwischen vorzugsweise 0 und 25°C, z.B. unter Kühlung mit Eis/Wasser umgesetzt. Hierbei wird durch Basenzusatz, z.B. Triäthylamin der pH-Wertbereich von etwa 7,0 bis 7,5 beibehalten. Als Lösungsmittel kann z.B. 20% (Volumenteile) 55 wässriges Tetrahydrofuran (THF) verwendet werden.

Man rührt so lange nach, bis zur Aufrechterhaltung dieses pH kein Triäthylamin mehr zugegeben werden muss. Dann wird mit 40 Vol. Tin. Wasser verdünnt, der pH gegebenenfalls auf 7,0 gebracht, das Tetrahydrofuran weitgehend am Rotationsverdampfer entfernt, die verbleibende Lösung einmal mit Essigester gewaschen, dann mit frischem Essigester überschichtet, unter Rühren und Kühlung mit verdünnter Salzsäure bis auf pH 2,0 angesäuert, die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase nochmal mit Essigester ausgeschüttelt und dann die vereinigten Essigester-Extrakte nach Waschen mit gesättigter Kochsalz-Lösung über MgS04 ch3 0 getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels wird mit dem z

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Phenyl

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Cyclohexa-1,4-dien-1 -y 1

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Alle Kristallformen, Hydratformen und Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel II (a und b) sind als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemässe Verfahren geeignet.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel III sind nukleophile Reagenzien, die nach bekannten Methoden erhältlich sind. Bei dem erfindungsge-mässen Verfahren substituieren diese nukleophilen Reagenzien die Acetoxygruppe in den Reaktionspartnern der allgemeinen Formel II.

Derartige Reaktionen sind bereits bekannt, beispielsweise mit Pyridinen (Haie et al., Biochem. J. 79 [1961] 403, Spencer et al., J. Org. Chem. 32, [1967] 500), mit pseudoaromatischen Mercaptoheterocyclen (Haie et al., siehe obiges Zitat, Kariyone et al., J. Antibiotics, 23, [1970] 131, Spencer et al., siehe obiges Zitat), mit Dithiocarbamaten (Van Heyningen et al., J. Chem. Soc. [London] 1965,5015) als nukleophilem Reaktionspartner.

Als bevorzugte Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III seien genannt:

2-Methyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol

3-Methyl-5-mercapto-1,2,4-thiadiazol 2-Mercapto-l,3,4-thiadiazol 5-Mercapto-l,2,4-thiadiazol so l-Methyl-5-mercapto-tetrazol 1 -Methy 1-2-mercapto-1,3,4-triazol 2-Methyl-5-mercapto-l ,3,4-oxdiazol und Wasser.

Wasser (zur Herstellung von Verbindungen, bei denen T für OH steht).

55 Als Verdünnungsmittel kommen für das erfindungsgemässe Verfahren (Reaktion der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III) in erster Linie Wasser aber auch alle sonstigen üblicherweise verwendeten Lösungsmittel in Frage. 60 Als organische Lösungsmittel seien z.B. genannt: Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylformamid, Isopropanol, Äthanol, Dimethylsulfoxid und andere mit Wasser mischbare Lösungsmittel einzeln oder als Gemische untereinander. Es können auch Gemische dieser Lösungs-65 mittel mit Wasser eingesetzt werden.

Der pH-Wert der erfindungsgemässen Reaktion kann in weiten Grenzen durch den Zusatz von Säuren oder Basen oder Puffergemischen beispielsweise zwischen 2 und 9 vari-

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iert werden, bevorzugt ist ein pH-Wert von 4-7, besonders bevorzugt ein pH-Wert von 5. Als Basen können hiervon alle in der organischen Chemie üblicherweise verwendeten anorganischen und organischen Basen verwendet werden, wie Alkali- und Erdalkalihydroxide, Erdalkalioxide, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Hydrogencarbonate, Ammoniak, primäre, sekundäre und tertiäre aliphatische und aromatische Amine sowie heterocyclische Basen. Beispielhaft seien Natrium-, Kalium und Calziumhydroxid, Calziumoxid, Natrium- und Kaliumcarbonat, Natrium- und Kaliumhydro-gencarbonat, Äthylamin, Methyl-äthylamin, Triäthylamin, Hydroxiäthylamin, Anilin, Pyridin und Piperidin genannt.

Als Puffergemische seien beispielhaft Phosphat- und Citratpuffer genannt.

Die Reaktionstemperaturen können in einem grösseren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa +20°C und etwa 100°C, vorzugsweise zwischen 35°C und 75°C.

Die Umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei vermindertem oder erhöhtem Druck ausgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.

Bei der erfindungsgemässen Reaktion ist es häufig vorteilhaft, Katalysatoren wie Alkalimetalljodide (z.B. NaJ, KJ), Alkalimetallthiocyanate (z.B. NaSCN, KSCN), Lewissäuren wie SnCU, TiCk oder ZnCk einzusetzen.

Bei der Durchführung der erfindungsgemässen Verfahren können die Reaktionspartner in äquimolekularen Mengen miteinander zur Reaktion gebracht werden. Es ist jedoch häufig zweckmässig, insbesondere die Verbindungen der Formel II beispielsweise das Methylmercaptothiadiazol oder das Methyl m ercaptotetrazol in einem Überschuss von 0,5-2,5 Moläquivalenten einzusetzen, um einen vollständigen Umsatz der Reaktionspartner der allgemeinen Formel II zu erreichen. Die Katalysatoren können, falls ihre Gegenwart im Reaktionsgemisch gewünscht wird, bezogen auf die Ausgangsverbindungen der Formel II, in Mengen von 0,01 bis 10 Mol, vorzugsweise 0,1 bis 0,5 Mol oder aber auch nur in Spuren eingesetzt werden.

Die Aufarbeitung der Reaktionsansätze zur Herstellung der neuen Cephalosporine und ihrer Salze erfolgt in der Regel durchweg in der aus der Cephalosporinchemie allgemein bekannten Art und Weise: z.B. durch Entfernen des Lösungsmittels, Aufnehmen in organische Lösungsmittel, Ausfällen und Umkristallisieren.

Die Natriumsalze werden in besonders vorteilhafter Weise durch Fällung mit Natrium-2-äthylhexanoat aus einer Lösung der freien Säuren in Äther, Essigester oder Dimethyl-formamid/Äther erhalten.

Die erfindungsgemäss erhaltenen Wirkstoffe weisen bei geringer Toxizität und guter Verträglichkeit eine starke anti-mikrobielle Wirksamkeit auf. Diese Eigenschaften ermöglichen ihre Verwendung als Wirkstoffe in der Medizin sowie als Stoffe zur Konservierung von anorganischen und organischen Materialien, insbesondere von organischen Materialien aller Art, z.B. Polymeren, Schmiermitteln, Farben, Fasern, Leder, Papier und Holz, von Lebensmitteln und von Wasser.

Die genannten neuen Wirkstoffe sind gegen ein sehr breites Spektrum von Mikroorganismen wirksam. Mit ihrer Hilfe können z.B. Gram-negative und Gram-positive Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen bekämpft sowie die durch diese Erreger hervorgerufenen Erkrankungen verhindert, gebesser und/oder geheilt werden.

Besonders wirksam sind die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe gegen Bakterien und bakterienähnliche Mikroorganismen. Sie sind daher besonders gut zur Prophylaxe und Chemotherapie von lokalen und systemischen

Infektionen in der Human- und Tiermedizin geeignet, die durch diese Erreger hervorgerufen werden.

Beispielsweise können lokale und/oder systemische Erkrankungen behandelt und/oder verhindert werden, die durch die folgenden Erreger oder durch Mischungen der folgenden Erreger verursacht werden:

Micrococcaceae, wie Staphylokokken, z.B. Staphylo-coccus aureus, Staph. epidermidis, Staph. aerogenes und Gaffkyatetragena(Staph. = Staphylococcus);

Lactobacteriaceae, wie Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, a- bzw. ß-hämolysierende Streptokokken, nicht (y-)-hämolysierende Streptokokken, Str. viridans, Str. fae-calis (Enterokokken), Str. agalactiae, Str. lactis, Str. equi, Str. anaerobis und Diplococcus pneumoniae (Pneumokokken) (Str. = Streptococcus);

Neisseriaceae, wie Neisserien, z.B. Neisseria gonorrhoeae (Gonokokken), N.meningitidis (Meningokokken), N. catar-rhalis und N.flava (N. = Neisseria);

Corynebacteriaceae, wie Corynebakterien, z.B. Coryne-bacterium diphtheriae, C.pyogenes, C.diphtheroides,

C.acnes, C.parvum, C.bovis, C.renale, C.ovis, C.murisep-ticum, Listeria-Bakterien, z.B. Listeria monocytogenes,Erysi-pelothrix-Bakterien, z.B. Erysipelothrix insidiosa, Iturthia-Bakterien, z.B. Kurthiazopfii (C. = Corynebacterium);

Enterobacteriaceae, wie Escherichiae-Bakterien der Coli-Gruppe, Escherichia-Bakterien, z.B. Escherichia coli, Entero-bacter-Bakterien, z.B. E.aerogenes, E.cloacae, Klebsiella-Bakterien, z.B. K.pneumoniae, K.ozaenae, Erwiniae, z.B. Erwinia spec., Serratia, z.B. Serratia marcescens (E. = Enterobacter) (K. = Klebsiella), Proteae-Bakterien der Proteus-Gruppe, Proteus, z.B. Proteus vulgaris, Pr.morganii, Pr.rett-geri, Pr.mirabilis (Pr. = Proteus), Providenciaz.B. Provi-dencia sp., Salmonelleae, Salmonella-Bakterien, z.B. Salmonella parathyphi A und B, S. typhi, S.enteritidis, S.cholerae suis, S.typhimurium (S. = Salmonella), Shigella-Bakterien, z.B. Shigella dysenteriae, Sh.ambigua, Sh.flexneri, Sh.boydii, Sh.sonnei (Sh. = Shigella);

Pseudomonadaceae, wie Pseudomonas-Bakterien, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Ps.pseudomallei (Ps. = Pseudomonas), Aeromonas-Bakterien, z.B. Aeromonas liquefaciens, A.hydrophila (A. = Aeromonas);

Spirillaceae, wie Vibrio-Bakterien, z.B. Vibrio cholerae, V.proteus, V.fetus (V. = Vibrio), Spirillum-Bakterien, z.B. Spirillum minus;

Parvobacteriaeae oder Brucellaceae, wie Pasteurella-Bak-terien, z.B. Pasteurella multocida, Past.pestis (Yersinia), Past.pseudotuberculosis, Past.tularensis (Past. = Pasteurella), Brucella-Bakterien, z.B. Brucella abortus, Br.melitensis, Br.suis (Br. = Brucella), Haemophilus-Bakterien, z.B. Haemophilus influenzae, H.ducreyi, H.suis, H.canis, H.aegyp-ticus (H. Haemophilus), Bordetella-Bakterien, z.B. Bordetella pertussis, B.bronchiseptica (B. = Bordetella), Moraxella-Bakterien, z.B. Moraxella lacunata;

Bacteroidacea, wie Bacteroides-Bakterien, z.B. Bacteroides fragilis, B.serpens (B. = Bacteroides), Fusiforme-Bakterien, z.B. Fusobacterium fusiforme, Sphaerophorus-Bakterien, z.B. Sphaerophorus necrophorus, Sph.necroticus, Sph.pyro-genes (Sph. = Sphaerophorus);

Bacillaceae, wie Aerobe Sporenbildner, z.B. Bacillus anthracis, B.subtilis, B.cereus (B. = Bacillus), Anaerobe Spo-renbildner-Clostridien, z.B.. Clostridium perfringens, Cl.sep-ticium, Cl.oedematiens, Cl.histolyticum, Cl.tetani, Cl.botu-linum (Cl. = Clostridium);

Spirochaetaceae, wie Borrelia-Bakterien, z.B. Borrelia recurrentia, B.vincentii (B. = Borrelia), Treponema-Bakterien, z.B. Treponema palladium, Tr.pertinue, Tr.carateum (Tr. = Treponema), Leptospira-Bakterien, Leptospira inter-rogans, z.B. Leptospira icterohaemorrhagiae, L.canicola,

8

5

10

15

20

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40

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65

9

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L.grippotyphosa, L.pomona, L.mitis, L.bovis (L. = Leptospira);

Die obige Aufzählung von Erregern ist lediglich beispielhaft und keineswegs beschränkend aufzufassen.

Als Krankheiten, die durch die erfindungsgemässen Wirkstoffe verhindert, gebessert und/oder geheilt werden können, seien beispielsweise genannt:

Erkrankungen der Atmungswege und des Rachenraumes;

Otitis; Pharyngitis, Pneumonie; Peritonitis; Pyelonephritis; Cystitis; Endocarditis; Systeminfektionen, Bronchitis; Arthritis.

Pharmazeutische Zubereitungen enthalten gewöhnlich neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erfindungsgemäss hergestellte Wirkstoffe.

Dosierungseinheiten sind Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppo-sitorien und Ampullen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1,2,3 oder 4 Einzeldosen oder Vi, Vi oder Vi einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.

Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen sind gewöhnlich feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.

Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Supposito-rien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen, Pasten, Salben, Gele, Cremes, Lotions, Puder und Sprays genannt.

Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxymethylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Gly-cerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glyce-rinmonostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Ben-tonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magne-siumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der anter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.

Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate ■cönnen mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinal-traktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbet-tungsmassnahmen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.

Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffe auch in mikroverkapselter Form vorliegen.

Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. Ci4-Alkohol mit Ci6-Fettsäure) und Gemische dieser Stoffe.

Salben, Pasten, Cremes und Gele können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silicone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Gemische dieser Stoffe.

Puder und Sprays können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Milchzucker, s Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Sprays können zusätzlich die üblichen Treibmittel, z.B. Chlorfluorkohlenwasserstoffe enthalten.

Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den io Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, Äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzyl-alkohol, Benzylbenzoat, Propylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erd-15 nussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Ricinusöl und Sesamöl, Gly-cerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und 20 Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen.

Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, 25 z.B. äthoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyäthylensorbit-und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminium-metahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.

Die genannten Formulierungsformen können auch Färbe-30 mittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel, z.B. Saccharin enthalten.

Die therapeutisch wirksamen Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vor-35 zugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.

Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den neuen Wirkstoffen auch weitere pharma-40 zeutische Wirkstoffe enthalten.

Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann in üblicher Weise nach bekannten Methoden erfolgen, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe nach dem oder den Trägerstoffen.

45 Die Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös und intramusculös appliziert werden.

Im allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch so in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erfindungsgemäss hergestellten Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 6 bis etwa 800, vorzugsweise 15 bis 300 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer, z.B. von 3 Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergeb-55 nisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die neuen Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 2 bis etwa 300, insbesondere 10 bis 150 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art 60 und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit 65 weniger als der oben genannten Menge Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Wirkstoffmenge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applika

628056

10

tionsart der Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.

Im Falle der Anwendung als Futterzusatzmittel können die neuen Verbindungen in üblicher Weise zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen oder mit dem Trinkwasser gegeben werden. Dadurch kann eine Infektion durch gram-negative oder gram-positive Bakterien verhindert und ebenso eine bessere Verwertung des Futters erreicht werden.

Die neuen ß-Lactam-Antibiotika zeichnen sich durch starke antibakterielle Wirkungen, die in vivo und in vitro geprüft wurden, und durch orale Resorbierbarkeit aus.

Die erfindungsgemäss hergestellten ß-Lactam-Antibiotika können zum Zwecke der Erweiterung des Wirkungsspektrums oder zur Wirkungssteigerung z.B. auch in Aminoglyko-sidantibiotika wie Gentamicin, Sisomicin, Kanamicin, Ami-kacin oder Tobramicin kombiniert werden.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen kann beispielhaft durch die folgenden in vitro-Versuche demonstriert werden:

a) In vitro-Versuch

Die Verbindungen der Beispiele 1 bis 5, welche als typische Vertreter der erfindungsgemässen Verbindungen betrachtet werden können, wurden mit Müller-Hinton-Nährbrühe unter Zusatz von 0,1 Gew.-% Glucose auf einen Gehalt von 100 jig/ml verdünnt. In der Nährlösung befanden sich jeweils 1 x 105 bis 2 x 105 Bakterien pro Milliliter. Die Röhrchen mit diesem Ansatz wurden jeweils 24 Stunden bebrütet und anschliessend wurde der Trübungsgrad bestimmt. Trübungsfreiheit gibt Wirkung an. Bei der Dosierung von 100 ng/ml waren die folgenden Bakterienkulturen trübungsfrei (sp. = species):

Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes sp.; Serratia marcescens; Escherichia coli BE; Salmonella sp.; Shigella sp.; Proteus, indolnegativ und indolpositiv sp.; Pasteurella pseu-dotuberculosis; Brucella sp.; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica; Staphylococcus aureaus 133; Neisseria catarrhalis sp.; Diplococcus pneumoniae sp.; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus sp.;

Lactobacillus sp.; Corynebacterium diphtheriae gravis; Cory-nebacterium pyogenes M; Clostridium botulinum; Clostridium tetani; Borrelia sp.

Das erfindungsgemässe Verfahren soll anhand der folgenden Beispiele erläutert werden.

Die NMR-Spektren der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, in CD30D-Lösung aufgenommen. Dabei bedeuten die Bezeichnungen in den Klammern:

m = Multiplett s = Singulett d = Dublett t = Triplett q = Quartett

IS

Die IR-Spektren der genannten Verbindungen wurden, wenn nicht anders angegeben, in Paraffinöl-(Nujol)-Suspen-sionen aufgenommen.

Erläuterung der in den Beispielen verwendeten Abkür-20 zungen:

Vol.

Gew.-Tle. Vol.-Tle.

25 Std.

Stde.

THF DMF Äther 30 Essigester

Raumtemperatur abs.

Zers.-p.

= Volumen = Gewichtsteile = Volumenteile = Stunden = Stunde

= Tetrahydrofuran = Dimethylformamid = Diäthyläther = Essigsäureäthylester = ca. 20° C = absolut

= Zersetzungspunkt.

35 Die Ausbeuteangaben in % bedeuten Ausbeuten in % der Theorie. Alle Temperaturangaben sind °C.

a)

Beispiel 1

0

f^-n^nconh-ch-conh-,—>, n - n

W (C) 0G^ch2-SA-N

coona ch3

Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-3-cyclopropyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[( 1 -methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat.

Das Gemisch aus 1,2 Gew.Tln. Natrium-7- {D-a-[(2-Oxo-3-cyclopropylimidazolidin-1 -yl)-carbonylamino]-phenylace- 55 tamido}- -3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat und 0,4 Gew.Tln. l-Methyl-tetrazol-5-thiol wird in 15 Vol.Tln. Phosphatpuffer bei pH = 5 unter Stickstoffatmosphäre 5 Std. bei 70°C gerührt. Anschliessend lässt man auf Raumtemperatur erkalten, stellt pH = 7 ein, extrahiert 2 x mit je 10 Vol.Tln. 60 Essigester, der verworfen wird und säuerte die wässrige Phase mit 2 n HCl auf pH = 2 an, nachdem mit 20 Vol.Tln. frischem Essigester überschichtet worden ist.

Die Essigesterphase wird abgetrennt, die wässrige Phase noch 2x mit je 20 Vol.Tln. Essigester extrahiert, die ver- 65 einigten organischen Lösungen mit Wasser gewaschen und über MgSÜ4 getrocknet. Anschliessend versetzt man mit 2 Vol.Tln. einer 1 molaren Lösung von Natrium-2-äthyl-hexa-

noat in methanolhaltigen Äther, dampft am Rotationsverdampfer nahezu zur Trockene ein, löst in wenig Methanol und giesst unter heftigem Rühren in 50 Vol.Tle. eines eiskalten 10:1 Gemisches aus Äther und Methanol ein.

Das Produkt wird abgesaugt, mit 1. Äther/Methanol 10:1 und anschliessend mit reinem Äther gewaschen und über Nacht im Vakuumexsiccator getrocknet.

Ausbeute an Natrium-7- -(D-a-[(2-Oxo-3-cyclopropyl-imidazolidin-1 -yl)-carbonylamino]-phenylace-tamido}-3-[(l-methyl-tetrazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat: 55%.

ß-Lactamatgehalt nach IR- und NMR-Spektrum: 60%.

IR-Banden bei 3400,3250,1763, 1710, 1655, 1610,1535 und 1284 cm-' (in Nujol).

NMR-Signale bei x = 2,3-2,8(5H), 4,25(1 H), 4,4(1H), 5,0(1H), 5,6(2H), 5,9(3H), 6,0-6,8(6H), 7,35(1H) und 9,1 ppm (4H), (in CD3OD).

11

628056

b)

t>

X (D)

—N N-CO-NH-CH-CO-NH-i

\ /

C*iiOCOC»3

COONa

Zur Suspension von 1,5 Gew.Tln. Cephaloglycin-Dihydrat in 50 Vol. Tin. 80% wässrigem Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren so viel Triäthylamin, bis bei etwa pH 8,0 erreicht ist. Unter Kühlung mit Eis/Wasser trägt man dann 0,94 Gew.Tle. 1 -Chlorcarbonyl-2-oxo-3-cyclopropylimidazolidin ein und hält dabei den pH der Mischung durch entsprechendes Zugeben von Triäthylamin bei 7,0-7,5. Man rührt so lange nach, bis zur Aufrechterhaltung dieses pH kein Triäthylamin mehr zugegeben werden muss. Dann wird mit 40 Vol.Tln. Wasser verdünnt, der pH gegebenenfalls auf 7,0 gebracht, das Tetrahydrofuran weitgehend am Rotationsverdampfer entfernt, die verbleibende Lösung einmal mit Essig- : ester gewaschen, dann mit frischem Essigester überschichtet, unter Rühren und Kühlung mit verdünnter Salzsäure bis auf pH 2,0 angesäuert, die organische Phase abgetrennt, die wässrige Phase nochmal mit Essigester ausgeschüttelt und dann die vereinigten Essigester-Extrakte nach Waschen mit gesättigter Kochsalz-Lösung über MgSCU getrocknet. Nach Entfernen des Trockenmittels wird mit dem gleichen Volumen Äther verdünnt und dann durch Zugeben einer etwa 1-molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in Äther (der ca. 10% Methanol enthält) das Cephalosporin-Natriumsalz gefällt.

Ausbeute: 1,6 Gew.Tle. Natrium-7- {D-a- [(3-cyclopropyli-midazolidin-2-on-1 -yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat.

ß-Lactamgehalt: 89%.

1790,1735 (Schulter), (i. Nujol)

NMR-Signale bei t = (i. CDsOD)

IR-Spektrum (Carbonylbereich):

1715, 1680 (Schulter), 1615 und 1550-1530 cm-1 2,35-2,75(5H), 4,2-4,5(2H), 4,95-5,2 (3H), 6,1-6,7(6H), 7,3-7,7(lH), 7,95(3H)

und 9,15-9,35 ppm (4H).

25

30

Die Substanz enthält etwa 2 Moläquivalente Wasser und 0,35 Moläquivalente Essigester. Dieses wurde bei den berechneten Analysenwerten berücksichtigt:

Ber.: C48,0 H 5,1 N 10,8 S 5,0 Gef.: C48,l H5,0N11,5 S 5,1

Beispiel 2

0

t^N^NCONH-ÇH-CO:

^ w

"s-

ïCj-CH2

COONa n- n s-VS

CH,

Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-3-cyclopropyl-imidazolidin-1 -yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-[(2-MethyI-l,3,4-thia-diazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat.

Dieses Cephalosporin wird in der im Beispiel 1 beschrie- 4S benen Weise aus 1,2 Gew.Tln. Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-3-cyclopropylimidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylaceta-mido}-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat und 0,53 Gew.Tln. 2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-thiol in 69% Ausbeute hergestellt. ß-Lactamgehalt nach IR- und NMR-Spektrum: 65-70%.

IR-Banden bei 3250, 1761,1714,1659,1605,1536 und 1283 cm-1 (in Nujol).

NMR-Signale bei t = 2,4-2,8(5H), 4,3(1 H), 4,4(1 H), 5.05(1 H), 5,4(1 H), 5,8(1 H), 6,0-6,8(6H), 7,3(3H), 7,4(1H) und 9,2 ppm (4H) (in CD3OD).

Beispiel 3

0

P>N NCONH-CH-CONH-j—fS N

^—/ 0^Nv^CH2S_^

qh3

n

COONa

Natrium-7-<D-a-[(2-Oxo-3-cyclopropyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylacetamido)-3-[(3-methyl-1,2,4-thia-diazol-5-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat.

Dieses Cephalosporin wird in der im Beispiel 1 beschriebenen Weise aus 1,2 Gew.Tln. Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-3-cyclopropyl-imidazolidin-l-yl)carbonylamino]-phenylaceta-mido-3-acetoxymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat und 0,53

Gew.Tln. 3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-thiol in 62% Ausbeute hergestellt. ß-Lactamgehalt nach IR- und NMR-Spektrum ca. 85-90%. IR-Banden bei 3250, 1762, 1715, 1658, 1618, 1540 und 1288 cm-1 (in Nujol).

NMR-Signale bei t - 2,4-3,0(5H), 4,25-4,6(2H), 5,1(1H), 5,6(2H), 6,0-7,0(6H), 7,5(3H), 7,6(1H) und 9,3 ppm (in CD3OD).

628 056

12

Beispiel 4

O

P>N ^ NC ONH-CH-C O-NH-

^ J

0

T-f ì N_I?

J—N ^1CH2-S—^ slL-

CF,

1,0 Gew.Tle. Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-3-cyclopropyl-imi-dazolidin-1 -yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-aceto-xymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat werden in 10 Vol.Tln.

einer Phosphatpufferlösung von pH 7,0 gelöst, 0,35 Gew.Tle. 2-Mercapto-5-trifiuormethyl-l,3,4-thiadiazol zugegeben und die Mischung 6 Stdn. auf70°C erwärmt. Mit Hilfe eines Autotikators wird dabei 0,1 n Natronlauge in der Weise zugegeben, dass der pH bei 5,1 konstant bleibt. Dann wird auf 0°-5°C abgekühlt, eine kleine Menge ungelöstes durch Filtration entfernt und das Filtrat mit 2 n Salzsäure bis auf pH 1,0 bis 1,5 angesäuert. Dabei fällt die freie Säure des Cephalosporins aus. Sie wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und gut abgepresst.

Dieses Produkt wird dann in wenig Dimethylformamid gelöst, zu dieser Lösung 1,7 Vol.Tle. einer etwa 1-molaren Lösung von Natrium-2-äthylhexanoat in methanolhaltigem Äther gegeben und dann sofort noch viel Äther zugegeben.

COONa

Das gebildete Natriumsalz setzt sich zunächst in öliger Form ab.

Die überstehende Lösung wird abdekantiert. Gibt man is dann zu dem öligen Natriumsalz etwas Isopropanol, so wird es fest. Nach dem Verdünnen mit Äther saugt man ab, wäscht mit Äther nach und trocknet im Exsiccator über P4O10.

Ausbeute: 0,5 Gew.Tle. Natrium-7-{D-cc-[(2-Oxo-3-cyclo-propyl-imidazolidin-1 -yl)-carbonylamino]-phenylaceta-20 mido}-3-[(2-trifluormethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-thio-methyl]-ceph-3-em-4-carboxylat.

ß-Lactamgehalt: 89% (jodometrisch bestimmt).

IR-Banden bei: 3400(Schulter), 3230, 1770(Schulter), 1760, 1715,1660,1600,1530 und 1280 cm-' (in Nujol). 2s Schmelzpunkt: ab etwa 208°C klebrig und dunkel werdend. Beim Aufstreuen bei etwa 260°C zunächst klare Schmelze, die aber infolge rascher Zersetzung sofort dunkel und wieder fest wird (Kofler-Heizbank).

Beispiel 5

COONa

2,0 Gew.Tle. Natrium-7--(D-a-[(2-Oxo-3-cyclopropyl-imi- mido}-3-[(2-pyridyl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat.

dazolidin-1 -yl)-carbonylamino]-phenylacetamido}-3-aceto- Fp.: Zersetzung rasch ab 260°, aber keine klare Schmelze.

xymethyl-ceph-3-em-4-carboxylat werden in 40 Vol. Tin. ß-Lactamgehalt: 87%.

einer Phosphatpufferlösung vom pH 7 gelöst, 0,8 Gew.Tle. « IR-Spektrum (Carbonylbereich): 1760,1725-30,1660,1600

2-Mercaptopyridin zugegeben und die Mischung 7 Stdn. auf und 1530 cm-' (Nujol).

70°C erwärmt. Der anfängliche pH von 7,0 sinkt dabei auf Nach dem NMR-Spektrum enthält die Substanz etwa 0,26

6,0. Es wird auf 20°C abgekühlt, der ausgeschiedene Nieder- Moläquivalente Natrium-2-äthylhexanoat und 5 Moläquiva-

schlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Aus- lente Wasser. Dieses wurde bei den folgenden berechneten beute: 1,0 Gew.Tle.) und wie im Beispiel 4 beschrieben in das 50 Analysenzahlen berücksichtigt:

Natriumsalz übergeführt.

Ausbeute: 0,95 Gew.Tle. Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-3-cyclo- berechnet: C 47,3 H 5,4 N 11,0 S 8,4

propyl-imidazolidin-l-yl)-carbonylamino]-phenylaceta- gefunden: C 47,3 H 5,3 N 11,0 S 8,3

N JL ll>)

I >—N N-CO-NH-CH-CO-NH-r—S S"l

0^-f~CH=-s-O

COONa

Dieses Cephalosporin wird erhalten, wenn man 2,0 Gew.Tle. des Ausgangscephalosporins vom Beispiel 6 mit 0,8 Gew.Tln. 4-Mercaptopyridin in der dort beschriebenen Weise miteinander umsetzt. Der pH sinkt dabei von 7,0 auf 5,1.

Es wird warm von einer klebrigen Ausscheidung abge-65 gössen, diese Lösung nach dem Abkühlen bis pH 1,5 angesäuert, die ausgeschiedene Cephalosporinsäure abgesaugt, mit Wasser gewaschen und gertrocknet. Ausbeute: 0,7 Gew.Tle.

13

628 056

Fp.: 242° Zersetzung. Diese Substanz wurde, wie im Beispiel 4 beschrieben, in das Natriumsalz übergeführt.

Ausbeute: 0,6 Gew.Tle. Natrium-7-{D-a-[(2-Oxo-3-cyclo-propyl-imidazolidin-1 -yl)-carbonylamino]-phenylaceta-mido}-3-[(4-pyridyl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat.

Fp.: 260° Zersetzung. ß-Lactamgehalt: 67%. IR-Spektrum (Carbonylbereich): und 1535 cm'1 (Nujol).

1760, 1710, 1600, 1605

B

Claims

628056

^ 1 / I l ch -ch- b

* * O

in welcher

A für Wasserstoff oder Methoxy steht;

B für Phenyl; durch Hydroxy, Halogen, Methoxy-, -CN und/oder CH3-S02-substituiertes Phenyl; für Thienyl; Cyclo-hexenyl oder 1,4-Cyclohexadien-l-yl steht;

T die Gruppe -S-Het bedeutet, in welcher Het für einen gegebenenfalls substituierten heterocyclischen 5- oder 6-glied-rigen Ring steht,

U für Sauerstoff, Schwefel oder die-CH2-Gruppe steht; und 20 Z für gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Cycloal-kenyl, oder Cycloalkadienyl steht, wobei -CH2-Gruppen der Cycloalkylreste auch durch ein Sauerstoff- und/oder worin

A, B, U, Z und fc die oben angegebene Bedeutung haben bzw. 3S deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III

T-H III

40

wobei

T die oben angegebene Bedeutung hat, bzw. deren Salze mit anorganischen oder organischen Basen, in Gegenwart eines Lösungsmittels umsetzt, und die erhaltenen ß-Lactamantibio-tika in ihre nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen 4S Salze überführt oder aus den gegebenenfalls erhaltenen Salzen gewünschtenfalls die freien Säuren herstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei A für Wasserstoff steht;

B für Phenyl, Hydroxyphenyl oder 1,4-Cyclohexadien-l-yl s0 steht;

U für Schwefel steht;

T l-Methyl-tetrazol-5-yl-thio, 2-Methyl-l, 3,4-thiadiazol-5-yl-thio, 3-Methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl-thio oder 2-Trifluor-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl-thio bedeutet; ss

Z für Cyclopropyl, Furyl, Pyridyl oder Pyrimidinyl steht und t in der D- = R-Konfiguration vorliegt, sowie die Verbindungen als Natriumsalze vorliegen.

Schwefelatom und/oder eine -SO- oder -SCh-Gruppe und/ oder eine oder zwei -CO-Gruppen ersetzt sein können und wobei an diese Ringe ein Benzo-Ring ankondensiert sein kann; oder für einen gegebenenfalls substituierten pseudoaromatischen heterocyclischen 5-oder 6-gliedrigenRing steht; und wobei die ß-Lactam-Antibiotika der Formel I bezüglich des Chiralitätszentrums in den beiden möglichen Konfigurationen R und S und als Gemische der daraus resultierenden Diastereomeren vorliegen können; sowie deren nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II:

ii

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen ß-Lactam-Antibiotika der Formel I

O

c 0 ♦ £

^c \ I * I

z-n- 2 „n-c-nh-ch-co-nh-c,
3. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 und 2, bei welchen in einem Temperaturbereich von +20 bis 100°C gearbeitet wird.
4. Verfahren gemäss den Ansprüchen 1 bis 3, bei welchem die Umsetzung in einem pH-Wertbereich von 2 bis 9 erfolgt.
5. Verfahren gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Katalysators erfolgt.