CH626894A5 - Process for the preparation of quinolinecarboxylic acid derivatives - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Chinolincarbonsäurederivate, die als Harnantiseptika wertvolle pharmakologische Wirkungen haben.
Die erfindungsgemäss herstellbaren Chinolincarbonsäurede- 25 rivate weisen die folgende Formel auf
CO OR,
30
35
(I),
worin Ri eine ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2-6 C-Atomen und R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 bzw. 2-6 C-Atomen bedeutet sowie, wenn R2 Wasserstoff bedeutet, die physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
Unter den genannten geradkettigen oder verzweigten ungesättigten Alkylgruppen mit 2-6 C-Atomen sollen Gruppen, wie Vinyl, Allyl, 1-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Propadienyl, Butadienyl, Hexadienyl, Isopropenyl, 1-Methylpropenyl, 2-Methylpropenyl, 2-Methylallyl, Isopen-tenyl, 3.3-Dimethylallyl, Äthinyl, Propargyl, Butinyl, Hexinyl, 1 -Methyl-2-propinyl, 2-Methyl-3-pentinyI, 2-Penten-4-inyl, 1-Methyl-2-penten-4-inyl und 2-Methyl-1.3-butadienyl verstanden werden, wobei solche Gruppen mit 1-4 C-Atomen bevorzugt sind.
Unter den genannten geradkettigen oder verzweigten gesättigten Alkylgruppen sollen Gruppen wie Methyl, Äthyl, Pro-pvl. Isopropyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Isobutyl, Pentyl,
OH
0 X COORp
. * V
Isopentyl, Neopentyl, Hexyl verstanden werden, wobei solche Gruppen mit 1-4 C-Atomen bevorzugt sind.
Wenn R2 Wasserstoff darstellt, können die neuen Verbindungen in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorgnischen oder organischen Basen angewendet werden.
Zur Salzbildung kommen anorganische und organische Basen, wie sie vom Fachmann in üblicher Weise verwendet werden, in Frage.
Als Basen, die zur Salzbildung bekanntermassen bevorzugt verwendet werden, kommen beispielsweise in Betracht: Kaliumhydroxid,
N atriumhydroxid,
Lithiumhydroxid,
Calciumhydroxid,
Magnesiumhydroxid,
Glukamin,
N-Methylglukamin,
N.N-Dimethylglukamin,
Dimethylglukamin,
Äthanolamin,
Diäthanolamin,
Morpholin,
N-Methylmorpholin,
Tris-(hydroxymethyl)-methylaminusw.
Aus der DOS 20 30 899.0 ist bekannt, dass 2.3-Dihydro-furo[2,3-g]chinolin-7-carbonsäuren gute Hemmwerte gegen grampositive und gramnegative Bakterien zeigen und sich damit als Harnwegstherapeutika eignen. Verbindungen für diese Indikation müssen eine ausreichende Ausscheidung über den Harn zeigen, weil davon die Dosierung abhängt. Nur bei einer Erhöhung des Harnspiegels kann die Verabreichung eines Wirkstoffes in niedrigerer Dosierung erfolgen.
Es wurde nun gefunden, dass die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I bei guter Hemmwirkung gegen grampositive und gramnegative Bakterien gegenüber z.B. 5-Äthyl-2,3,5,8-tetrahydro-8-oxo-furo[2,3-g]chinolin-7-carbonsäure (aus P 20 30 899.0) eine erhöhte Harnausscheidung zeigen, wie die nachfolgende Tabelle am Beispiel der Verbindungen gemäss Beispiel 3 und Beispiel 4 im Vergleich zu 5-Äthyl-2.3.5.8-tetrahydro-8-oxo-furo[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure ausweist. Die Zahlenwerte geben den Prozentgehalt einer verabreichten Dosis an, der innerhalb von 6 Stunden bei Ratten im Harn ausgeschieden wird, bei einer Dosierung von 100 mg/kg per os.
45
so
SS
Verbindung
5-Äthyl-2.3.5.8-
8-Oxo-5-(l-pro-
8-0x0-2.3.5.8-tetra-
tetrahydro-8-oxo-
penyl)-2.3.5.8-
hydro-5-vïnyl-furo-
furo[2.3-g]chinolin-
tetrahydro-furo-
[2.3-g]chinoIin-7-
7-carbonsäure
[2.3-g]chinolin-7-
carbonsäure
carbonsäure
(Beispiel3)
(Beispiel 4)
Ausschei
dung (%)
0,48%
2,1%
3,4%
Die neuen Verbindungen können in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen, wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, Lösungen usw. verabfolgt werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel II, die in den tautomeren Formen A oder B vorliegen kann.
(IIA)
(IIB)
(II)
5
626894
mit einer Verbindung der Formel
RiX
worin X die Bedeutung eines Halogenatoms, einer Alkansulfonyloxygruppe mit 1-4 C-Atomen im Alkylrest oder einer Benzolsulfonyloxygruppe, die durch Halogenatome oder durch 1-4 C-Atome enthaltende Alkylgruppen substituiert sein kann, hat, umsetzt und erhaltene Verbindungen, in denen R2 Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Ein weiteres Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel Et, die in den oben angegebenen tautomeren Formen A oder B vorliegen kann, mit einer Verbindung der Formel
RaX
worin R3 für einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2-6 C-Atomen steht, der mit 1 oder 2 Halogenatomen substituiert ist, und X die weiter oben angegebenen Bedeutungen hat, umsetzt und aus dem Rest R3 Halogenwasserstoff abspaltet und erhaltene Verbindungen, in denen R2 Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
Die Verbindungen der Formel I werden ebenfalls erfin-dungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II, die in den oben angeführten tautomeren Formeln A oder B vorliegen kann, mit einer Verbindung der Formel
R4X
umsetzt, worin X die weiter oben angegebene Definition hat und R4 für einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2-6 C-Atomen steht, der mit 1 oder 2 Hydroxy-gruppen substituiert ist, und aus dem Rest R4 Wasser abspaltet.
Schliesslich werden die neuen Verbindungen der Formel I erfindungsgemäss erhalten, indem man eine Verbindung der Formel II, die in der oben beschriebenen tautomeren Formel A und B vorliegen kann, mit einer Verbindung der Formel
RsX
umsetzt, wobei X weiter oben definiert ist und Rs für einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2-6 C-Atomen steht, der als Substituenten 1 oder 2 Acyloxygrup-pen mit 2-4 C-Atomen, Benzoyloxygruppen, Alkansulfonyl-oxygruppen mit 1-4 C-Atomen im Alkylrest oder Benzolsulfo-nyloxygruppen, die am Kern durch Halogenatome oder durch 1-4 C-Atome enthaltende Alkylgruppen substituiert sein können, enthält und die entsprechende Säure aus dem Rest Rs abspaltet.
Wenn R3, R4 oder Rs einen gesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 oder 2 Substituenten, die zur Einführung von Mehrfachbindungen eliminiert werden, darstellt, hat der Alkylrest die obengenannte, für geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkylgruppen angegebene Bedeutung. Als Substituenten kommen in Betracht: die Halogene Fluor, Chlor, Brom, Jod, wobei Fluor, Chlor und Brom besonders bevorzugt sind, die Hydroxygruppe, die Acyloxyreste Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy-, Pentanoyl-oxy-, Hexanoyloxy-, wobei Reste mit 1-4 C-Atomen besonders bevorzugt sind, Alkansulfonyloxygruppen, wie Methanoder Äthansulfonyloxy, wobei der Methanrest bevorzugt ist, o-, m- oder p-Halogenbenzolsulfonyloxygruppen, wobei die p-Stellung und unter den Halogenen Fluor, Chlor, Brom und Jod die Halogene Chlor und Brom besonders bevorzugt sind, und o-, m- oder p-Alkylbenzolsulfonyloxygruppen, wobei die p-Stellung besonders bevorzugt ist und unter den Alkylgruppen Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl solche mit 1-2 C-Atomen den Vorrang haben. Was die Anzahl der Substituenten betrifft, so ist 1 Substituent am Alkyl der Rest R3, R4 oder Rs bevorzugt.
Der Rest X in den Verbindungen R3X, R4X oder RsX ist bevorzugt Fluor, Brom oder Jod, eine Alkansulfonyloxygruppe mit Alkan als Methan oder Ethan, wobei Methan bevorzugt ist oder eine Benzolsulfonyloxygruppe, o-, m- oder p-Alkylphenyl (Alkyl = Methyl, Ethyl), o-, m- oder p-Halogenphenyl usw.
Die erfindungsgemässen Umsetzungen werden insbesondere in alkalischem Medium, vorzugsweise in Wasser oder in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Alkohol, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Tetrahydrofuran u. ä. oder deren Gemische mit Wasser bei 0 bis 150°C, vorzugsweise bei 0-100°C, bei einer Reaktionszeit von 0,5 Std. bis 5 Tagen, durchgeführt. Als alkalisches Medium verwendet man z.B. 1-10 Äquivalente Alkali, vorzugsweise NaOH oder KOH, auf eingesetztes Alkylierungs-reagenz, insbeosndere 2-6 Äquivalente in wässrigem Alkohol oder Dimethylsulfoxid.
Die erfindungsgemässen Umsetzungen erfolgen mit einer Verbindung der Formeln RiX, R3X, R4X oder RsX, wobei bei Umsetzungen mit einer Verbindung der Formel RiX Ri bereits die letztlich gewünschte Bedeutung für Ri in Verbindungen der Formel I vorliegt. Falls man mit Verbindungen der Formeln R3X, R4X oder RsX umsetzt, worin R3, R4 und Rs gesättigte Alkylreste, die entsprechend substituiert sind, bedeuten, so werden diese Alkylsubstituenten unter Ausbildung der letztlich ungesättigten C-C-Bindung in Ri eliminiert.
Geht man von solchen substituierten Alkylverbindungen aus, verlaufen die Eliminierungen in der Regel unter den Reaktionsbedingungen spontan zu den gewünschten Endprodukten der allgemeinen Formel I. Werden anwesende Substituenten in Verbindungen der Formeln R3X, R4X oder RsX unter den Reaktionsbedingungen nicht gleichzeitig abgespalten, wird die sich anschliessende Eliminierung vor allem mit basischen Reagenzien, wie NaOH, KOH, K-tert.-Butylat, NaH, K2CO3, Pyridin, Amine in Lösungsmitteln wie Wasser, Alkohol, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen zwischen 0 und 150°C, bevorzugt zwischen 20 und 100°C, in 0,5 bis 10 Stunden, bevorzugt in 0,5 bis 5 Stunden, durchgeführt.
Enthält das Primärprodukt des erfindungsgemässen Verfahrens die ungesättigte C-C-Bindung im Rest Ri noch nicht in der letztlich gewünschten Position, so kann deren Verschiebung nach Methoden, wie sie dem Fachmann für solche Umla-gerungsreaktionen allgemein bekannt sind, erfolgen.
Die Reaktion kann unter alkalischen Reaktionsbedingungen erfolgen. Als basische Umlagerungskatalysatoren kommen z.B. Alkalien wie NaOH, KOH oder K-tert.-Butylat in Frage.
Bevorzugt ist die basische Umlagerung. Sie erfolgt z.B. bei Temperaturen zwischen 0 und 180°C, bevorzugt bei 0-130°C, in 0,5 bis 24 Stunden, bevorzugt in 2 bis 4 Stunden, mit 3-7 n NaOH oder KOH in Lösungsmitteln, wie Wasser, Ethylengly-kol, Dimethylformamid oder ähnlichen.
Die 7-ständige — COOR2-Gruppe im Verfahrensprodukt kann eine freie oder veresterte Carboxylgruppe sein. Ist R2 im Ausgangsprodukt ein H-Atom, kann unter den Alkylierungs-bedingungen auch gleichzeitig eine Veresterung der freien Carboxylgruppe stattfinden, insbesondere wenn man als Alky-lierungsmittel die Verbindungen der Formel RiX verwendet.
Ist — COOR2 im Ausgangsprodukt eine veresterte Carboxylgruppe, ist die Beständigkeit dieser Estergruppe abhängig von den Bedingungen der Alkylierungs- und/oder Eliminie-rungsreaktion. Werden diese Umsetzungen bei insbesondere höherer Reaktionstemperatur vorgenommen, wird die Estergruppe gewöhnlich ganz oder zumindest teilweise mit verseift.
5
xo
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
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6
Je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R2 kann nach an sich bekannten Methoden eine freie Carboxylgruppe verestert oder nachverestert und eine veresterte Carboxylgruppe verseift werden.
Die Salzbildung wird gewöhnlich in an sich bekannter Weise vorgenommen, z.B. mit 1 normaler Lösung der entsprechenden anorganischen oder organischen Basen, wobei die erhaltene Lösung eingedampft wird und der verbleibende Rest z.B. aus Alkohol/Wasser-Gemischen (5-9:5-1) umkristallisiert wird.
Gewöhnlich fallen die Reaktionsprodukte auf Grund der Mehrfachbildungen in Ri und gegebenenfalls auch in R2 in Form ihrer cis/trans-Isomeren-Gemische an, die in üblicher Weise in die eis- und trans-Form getrennt werden können, z.B. durch fraktionierte Kristallisation oder Chromatographie.
Die neuen Verbindungen können in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen wie Tabletten, Dragées, Kapseln, Pillen, Lösungen, Suspensionen usw. verabfolgt werden.
Die neuen Verbindungen sollen insbesondere in Verbindung mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen zum Beispiel zur Herstellung von Mitteln gegen Harnwegsinfektionen dienen.
Die Anwendung kann in den pharmazeutisch üblichen Applikationsformen erfolgen. Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen sind besonders für die orale Applikation geeignet, z.B. in Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Suspensionen. Tabletten enthalten beispielsweise 0,1 bis 1 g Wirkstoff und 0,1 bis 5 g eines pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffes. Als Hilfsstoffe werden beispielsweise für Tabletten verwendet: Milchzucker, Stärke, Talkum, Gelatine, Magnesiumstearat usw.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind sowohl im human- wie auch vetérinârmedizinischen Bereich anwendbar.
Die neuen Wirkstoffe sollen vorzugsweise in Mengen zwischen 0,1 und 4,0 g pro Patient und pro Tag angewendet werden.
Die folgenden Beispiele sollen die erfindungsgemässen Verfahren näher erläutern.
Beispiel 1
5-Allyl-8-oxo-2.3.5.8-tetrahydro-furo[2.3-g]chinolin-7-car-bonsäure a) 5-Allyl-8-oxo-2.3.5.8-tetrahydro-furo[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure-allylester
3,8 g pulverisiertes Natriumhydroxyd werden in 27 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, dann 3,1 g 8-Hydroxy-2.3-dihydro-furo[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure eingetragen und 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend werden 5,67 ml Allylbromid zugesetzt, 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann in Wasser gegossen. Das Festprodukt wird abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 100 C. Ausbeute 2,5 g.
b) 5-Allyl-8-oxo-2.3.5.8-tetrahydro-furo[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure
1,0 g 5-AUyl-8-oxo-2.3.5.8-tetrahydro-furo[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure-allylester werden mit 10 ml 2n NaOH 10 Min. unter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird filtriert und angesäuert. Das gefällte Produkt wird aus DMF umkristallisiert. Schmelzpunkt 264-279°C. Ausbeute 0,55 g.
Beispiel 2
8-Oxo-5-(l-propenyl)-2.3.5.8-tetrahydro-furo-[2.3 -g)chinolin-7-carbonsäure
500 mg 5-Allyl-8-oxo-2.3.5.8-tetrahydro-furo[2.3-g]chino-lin-7-carbonsäure werden in 5 ml 5n NaOH und 2,5 ml Äthy-lenglykol 3 Std. auf 130° erhitzt. Es wird mit Wasser und konzentrierter Salzsäure versetzt, das gefällte Material aus
Dimethylformamid umkristallisiert. Schmelzpunkt 263°C. Ausbeute 0,30 g.
Beispiel 3
8-Oxo-5-(l-propenyl)-2.3.5.8-tetrahydro-furo-[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure, Natriumsalz
0,30 g 7-Oxo-5-(l-propenyl)-2.3.5.8-tetrahydro-furo[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure werden in 1,1 ml In NaOH gelöst. Es wird eingedampft und der Rückstand aus Isopropanol/ Wasser 8:2 umkristallisiert. Schmelzpunkt 235°C. Ausbeute 0,20 g.
Beispiel 4
8-0x0-2.3.5.8-tetrahydro-5-vinyl-furo[2.3-g]-chinolin-7-carbonsäure a) 6,0 g pulverisiertes Natriumhydroxyd werden in 45 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, 5,0 g 8-Hydroxy-2.3-dihydro-furo[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure eingetragen und 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 8,2 g l-Brom-2-fluor-äthan zugesetzt, anschliessend 2 Std. gerührt. Es wird in Wasser gegossen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das erhaltene Festprodukt wird über 200 g Kieselgel mit Dioxan/
konz. NHtOH/Wasser 8:1:2 chromatographiert, die Reinsubstanz aus Dimethylformamid umkristallisiert. Schmelzpunkt 300-304°C (Zers.). Ausbeute 0,3 g.
b) 2,8 g pulverisiertes Natriumhydroxyd werden in 20 ml Dimethylsulfoxid suspendiert, 2,3 g 8-Hydroxy-2.3-dihydro-furo[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure eingetragen und 10 Min. bei Raumtemperatur gerührt. Es werden 2,6 ml 1.2-Dibromäthan zugesetzt und 24 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Es wird in Wasser gegossen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das erhaltene Festprodukt wird über Kieselgel mit Dioxan/konz. NH<iOH:Wasser 8:1:2 chromatographiert, die Reinsubstanz aus Diemthylformamid umkristallisiert. Schmelzpunkt 300-304°C (Zers.). Ausbeute 0,04 g.
c) 2,3 g 8-Hydroxy-2,3-dihydro-furo[2,3-g]chinolin-7-carbonsäure werden in eine Mischung aus 2,04 g Kaliumhydroxid, 14,8 ml Wasser, 46 ml Äthanol und 7,5 g 1.2-Brom-fluoräthan gegeben und 5 Tage unter Rückfluss gekocht. Das erhaltene Festprodukt wird abfiltriert und über 200 g Kieselgel mit Dioxan/konz. NH-tOH/Wasser 8:1:2 chromatographiert, anschliessend aus Äthanol umkristallisiert. Es werden 0,36 g 5-(2-Fluoräthyl)-8-oxo-2.3.5.8-tetrahydrofuro[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure mit dem Zersetzungspunkt 308-314 °C erhalten. 0,36 g 5-(2-Fluoräthyl)-8-oxo-2.3.5.8-tetrahydro-furo[2.3-gJ-chinolin-7-carbonsäure werden in ein Gemisch aus 4,8 g NaOH und 3,5 ml Dimethylsulfoxid eingetragen und 2 Std. bei 25°C gerührt. Es wird in Wasser gegossen, mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das erhaltene Festprodukt über Kieselgel mit Dioxan/konz. NHiOH/Wasser 8:1:2 chromatographiert. Es werden 0,20 g 8-Oxo-2.3.5.8-tetrahydro-5-vinylfuro[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure vom Schmelzpunkt 300-304°C (Zersetzung) erhalten.
Beispiel 5
8-Oxo-5-propargyl-2.3.5.8-tetrahydro-furo-[2.3 -g]chinolin-7-carbonsäure
2,31 g 8-Hydroxy-2.3-dihydro-furo[2.3-g]chinolin-7-car-bonsäure und 4,7 ml 3-Brompropin werden in einer Lösung aus 1,96 g KOH in 14,2 ml Wasser und 40 ml Äthanol 5 Tage unter Rückfluss gekocht. Das nach Erkalten auskristallisierte Produkt wird aus Essigsäure umkristallisiert. Schmelzpunkt 308-310°C. Ausbeute 1,7 g.
Beispiel 6
8-Oxo-5-propadienyl-2,3.5.8-tetrahydro-furo-[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure a) 0,54 g 8-Oxo-5-propargyl-2.3.5.8-tetrahydro-furo[2.3-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7
626 894
g]chinolin-7-carbonsäure werden in eine Suspension aus 0,56 g pulverisiertem Kaliumhydroxyd und 11 ml Dimethylformamid bei 0°C eingetragen. Es wird 2 Std. bei 0°C gerührt, in Wasser gegossen, mit Salzsäure angesäuert und das erhaltene Festprodukt aus Dimethylformamid umkristallisiert. Schmelzpunkt 257-261°C. Ausbeute 0,16 g.
b) 0,20 g 8-Oxo-5-propargyl-2.3.5.8-tetrahydro-furo[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure werden in 10 ml Trifluoressigsäure 20 Std. bei Raumtemperatur gerührt, es wird in Wasser gegossen und das erhaltene Festprodukt aus Dimethylformamid umkristallisiert. Schmelzpunkt 257-261°C. Ausbeute 0,10 g.
Beispiel 7
5-(2-Butenyl)-8-oxo-2.3.5.8-tetrahydro-furo-[2.3 -g]chinolin-7-carbonsäure a) 5-(2-Butenyl)-8-oxo-2.3.5.8-tetrahydro-furo[2.3-g]chi-nolin-7-carbonsäure-2-butenylester
2,5 g 8-Hydroxy-2.3-dihydro-furo[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure werden bei Raumtemperatur in eine Suspension aus 3,0 g Natriumhydroxid in 21,8 ml Dimethylsulfoxid eingetragen, anschliessend werden 4,4 g Crotylbromid zugesetzt. Es wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, in Wasser gegossen und das erhaltene Festprodukt aus Äthanol umkristallisiert. Schmelzpunkg 111°C. Ausbeute 0,85 g.
b) 5-(2-Butenyl)-8-oxo-2.3.5.8-tetrahydro-furo[2.3-g]chi-nolin-7-carbonsäure
0,75 g 5-(2-Butenyl)-8-oxo-2.3.5.8-tetrahydro-furo[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure-2-butenylester werden in 10 ml 2n NaOH 10 Min. unter Rückfluss gekocht. Es wird filtriert, mit Salzsäure angesäuert und das erhaltene Festprodukt aus Dimethylformamid umkristallisiert. Schmelzpunkt 276-286°C. Ausbeute 0,43 g.
Beispiel 8
5-(l-Butenyl)-8-oxo-2.3.5.8-tetrahydro-furo-[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure
0,30 g 5-(2-Butenyl)-8-oxo-2.3.5.8-tetrahydro-furo[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure werden in 3 ml 5n NaOH und 1,5 ml Äthylenglykol 4 Std. auf 130 cC erhitzt. Es wird mit etwas Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und das erhaltene
Festprodukt aus Dimethylsulfoxid/Wasser umkristallisiert. Schmelzpunkt 270-271°C. Ausbeute 0,11 g.
Beispiel 9
s 5-(2-Methyl-2-propenyl)-8-oxo-2.3.5.8-tetrahydro-furo-[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure a) 5-(2-Methyl-2-propenyl)-8-oxo-2.3.5.8-tetrahydro-furo-[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure-(2-methyl-2-propenyl)-ester 2,3 g 8-Hydroxy-2.3-dihydrofuro[2.3-g]chinolin-7-carbon-
xo säure werden in eine Suspension aus 3,0 g Natriumhydroxid und 20 ml Dimethylsulfoxid eingetragen, anschliessend 6,0 g Methallylbromid. Es wird 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, auf Wasser gegossen und das erhaltene Festprodukt aus Ätha-'nol umkristallisiert. Schmelzpunkt 169-172°C. Ausbeute ls 0,80 g.
b) 5-(2-Methyl-2-propenyl)-8-oxo-2.3.5.8-tetrahydro-f uro [2.3 -g]chinolin-7-carbonsäure
0,75 g 5-(2-Methyl-2-propenyl)-8-oxo-2.3.5.8-tetrahydro-furo[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure-(2-methyl-2-propenyl)-»o ester werden in 10 ml 2n NaOH suspendiert und 10 Min. unter Rückfluss gekocht. Es wird filtriert, mit Salzsäure angesäuert und das erhaltene Festprodukt aus Dimethylformamid umkristallisiert. Schmelzpunkt 265-272)C. Ausbeute 0,30 g.
25 Beispiel 10
5-(2-Methyl-1 -propenyl)-8-oxo-2.3.5 -8-tetrahydro-furo-[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure
0,25 g 5-(2-Methyl-2-propenyl)-8-oxo-2.3.5.8-tetrahydro-furo[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure werden in 3 ml 5n NaOH 30 und 1,5 ml Äthylenglykol 3 Std. auf 130°C erhitzt. Es wird mit etwas Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und das erhaltene Festprodukt aus Dimethylformamid umkristallisiert. Schmelzpunkt 293-295 °C. Ausbeute 0,16 g.
35 Beispiel 11
8-0x0-2.3.5.8-tetrahydro-5-vinyl-furo[2.3-g]-chinolin-7-carbonsäure, Natriumsalz
0,23 g 8-Oxo-2.3.5.8-tetrahydro-5-vinyl-furo[2.3-g]chino-lin-7-carbonsäure werden in 0,9 ml In NaOH gelöst. Es wird « im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Isopropanol/ Wasser 8:2 umkristallisiert. Schmelzpunkt 253-257°C. Ausbeute 0,13 g.
Claims (9)
- 6268942PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolincarbonsäurederivaten der FormelCOOR,(I)worin Ri eine ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2-6 C-Atomen und R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 bzw. 2-6 C-Atomen bedeutet sowie, wenn R2 Wasserstoff bedeutet, dieOH0 ^ COORo* Vphysiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, die in den tautomeren Formen A oder B vorliegen kann,20(IIA) (IIB)mit einer Verbindung der FormelRiXH(II)tetrahydro-furo[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure herstellt.
- 6. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolincarbonsäurederivaten der Formel35worin X die Bedeutung eines Halogenatoms, einer Alkansulfo-nyloxygruppe mit 1-4 C-Atomen im Alkylrest oder einer Benzolsulfonyloxygruppe, die durch Halogenatome oder durch 1-4 C-Atome enthaltende Alkylgruppen substituiert sein kann, hat, umsetzt und erhaltene Verbindungen, in denen R2 Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene Verbindungen, die als freie Säure vorliegen, entsprechend verestert.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass man erhaltene Verbindungen, die als Ester vorliegen, zur freien Säure verseift.
- 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,dass man in erhaltenen Verbindungen die Doppelbindung im Rest Ri basisch bei 0-180°C während 0,5-24 Stunden mit 3-7 n Alkalihydroxid-Lösung unter Zusatz von organischen Lösungsmitteln umlagert.
- 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das Natriumsalz der 8-Oxo-5-(l-propenyl)-2.3.5.8-45COOR,(I)worin Ri eine ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2-6 C-Atomen und R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten so geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 bzw. 2-6 C-Atomen bedeutet sowie, wenn R2 Wasserstoff bedeutet, die physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, die in den tautomeren Formen A ss oder B vorliegen kann,(IIA)(IIB)(II)3626 894mit einer Verbindung der Formel rederivaten der FormelR3Xworin R3 für einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten s Alkylrest mit 2-6 C-Atomen steht, der mit 1 oder 2 Halogenatomen substituiert ist, und X die Bedeutung eines Halogenatoms, einer Alkansulfonyloxygruppe mit 1-4 C-Atomen im Alkylrest oder einer Benzolsulfonyloxygruppe, die durch Halogenatome oder durch 1-4 C-Atome enthaltende Alkyl- io gruppen substituiert sein kann, hat, umsetzt und aus dem Rest R3 Halogenwasserstoff abspaltet und erhaltene Verbindungen, in denen R2 Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, is dass man zur Herstellung von 8-Oxo-2.3.5.8-tetrahydro-5-vinyl-furo[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure 8-Hydroxy-2.3-dihy-dro-furo[2.3-g]chinolin-7-carbonsäure entweder mit 1-Brom-2-fluoräthan, 1.2-Dibromäthan oder mit 1.2-Bromfluoräthan •umsetzt und anschliessend jeweils den entsprechenden Halo- 20 genwasserstoff abspaltet.
- 8. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolincarbonsäu-COOR,CO OR,R1(I)worin Ri eine ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2-6 C-Atomen und R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 bzw. 2-6 C-Atomen bedeutet sowie, wennR2 Wasserstoff bedeutet, die physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, die in den tautomeren Formen A oder B vorliegen kann,(IIA)mit einer Verbindung der FormelR4Xworin R4 für einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 2-6 C-Atomen steht, der mit 1 oder 2 Hydroxy-gruppen substituiert ist, und X die Bedeutung eines Halogenatoms, einer Alkansulfonyloxygruppe mit 1-4 C-Atomen im Alkylrest oder einer Benzolsulfonyloxygruppe, die durch Halogenatome oder durch 1-4 C-Atome enthaltende Alkyl-gruppen substituiert sein kann, hat, umsetzt und aus dem Rest R4 Wasser abspaltet und erhaltene Verbindungen, in denen R2 Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.
- 9. Verfahren zur Herstellung von neuen Chinolincarbonsäurederivaten der FormelCOOR,so(I)worin Ri eine ungesättigte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2-6 C-Atomen und R2 Wasserstoff oder einen gesättigten oder ungesättigten geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1-6 bzw. 2-6 C-Atomen bedeutet sowie, wenn R2 Wasserstoff bedeutet, die physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Basen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II, die in den tautomeren Formen A oder B vorliegen kann,55C00H2(IIA)(IIB)H(Ii)626894mit einer Verbindung der FormelRsXworin R5 für einen gesättigten, geradkettigen oder verzweigten s Alkylrest mit 2-6 C-Atomen steht, der als Substituenten 1 oder 2 Acyloxygruppen mit 1-4 C-Atomen, Benzoyloxygrup-pen, Alkansulfonyloxygruppen mit 1-4 C-Atomen im Alkylrest oder Benzolsulfonyloxygruppen, die am Kern durch Halogenatome oder durch 1-4 C-Atome enthaltende Alkylgruppen i« substituiert sein können, enthält und X die Bedeutung eines Halogenatoms, einer Alkansulfonyloxygruppe mit 1-4 C-Atomen im Alkylrest oder einer Benzolsulfonyloxygruppe, die durch Halogenatome oder durch 1-4 C-Atome enthaltende Alkylgruppen substituiert sein kann, hat, umsetzt, und die is entsprechende Säure aus dem Rest R5 abspaltet und erhaltene Verbindungen, in denen R2 Wasserstoff bedeutet, gegebenenfalls in die entsprechenden Salze überführt.20
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