DK142949B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-oxo2,3,5,8-tetrahydro-furo (2,3-g)quinolin-7-carboxylsyrederivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-oxo2,3,5,8-tetrahydro-furo (2,3-g)quinolin-7-carboxylsyrederivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK142949B DK142949B DK300076AA DK300076A DK142949B DK 142949 B DK142949 B DK 142949B DK 300076A A DK300076A A DK 300076AA DK 300076 A DK300076 A DK 300076A DK 142949 B DK142949 B DK 142949B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- furo
- carboxylic acid
- tetrahydro
- quinoline
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- YGWDIBNOEHFRGA-UHFFFAOYSA-N 8-oxo-3,5-dihydro-2h-furo[2,3-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical class C1=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=CC2=C1OCC2 YGWDIBNOEHFRGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 15
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 15
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- WXXVQWSDMOAHHV-UHFFFAOYSA-N quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=NC2=CC(C(=O)O)=CC=C21 WXXVQWSDMOAHHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 22
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- -1 propadienyl Chemical group 0.000 description 20
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 11
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- ODWRTXNLLQLQJC-UHFFFAOYSA-N 5-ethenyl-8-oxo-2,3-dihydrofuro[2,3-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(=CN(C=2C=C3C(=CC12)OCC3)C=C)C(=O)O ODWRTXNLLQLQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 6
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- NFTOEHBFQROATQ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCO1 NFTOEHBFQROATQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229960000321 oxolinic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 2
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- HEMDPIGTOILTGK-UHFFFAOYSA-N 5-but-2-enyl-8-oxo-2,3-dihydrofuro[2,3-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C(C=CC)N1C=C(C(C=2C=C3C(=CC12)CCO3)=O)C(=O)O HEMDPIGTOILTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- DVQWQNSHEZSKCI-UHFFFAOYSA-N but-2-enyl 5-but-2-enyl-8-oxo-2,3-dihydrofuro[2,3-g]quinoline-7-carboxylate Chemical compound C(C=CC)OC(=O)C1=CN(C=2C=C3C(=CC2C1=O)OCC3)CC=CC DVQWQNSHEZSKCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical class 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 2
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N (e)-1-bromobut-2-ene Chemical compound C\C=C\CBr AVMHMVJVHYGDOO-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- YYKUOTCQXCSHTL-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrofuro[2,3-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound O1CCC2C1=CC=1C=C(C=NC=1C2)C(=O)O YYKUOTCQXCSHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZHWBKZPINQYHS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuro[2,3-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical class O1CCC=2C1=CC=1C=C(C=NC=1C=2)C(=O)O DZHWBKZPINQYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006053 2-methyl-3-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- MMQMAHBERLVYDP-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enyl 5-(2-methylprop-2-enyl)-8-oxo-2,3-dihydrofuro[2,3-g]quinoline-7-carboxylate Chemical compound CC(COC(=O)C1=CN(C=2C=C3C(=CC2C1=O)OCC3)CC(=C)C)=C MMQMAHBERLVYDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylprop-1-ene Chemical compound CC(=C)CBr USEGQJLHQSTGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDMUKTPPJPIMHD-UHFFFAOYSA-N 5-(2-fluoroethyl)-8-oxo-2,3-dihydrofuro[2,3-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound FCCN1C=C(C(C=2C=C3C(=CC1=2)CCO3)=O)C(=O)O BDMUKTPPJPIMHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCJCXNFQMAPXEE-UHFFFAOYSA-N 5-(2-methylprop-2-enyl)-8-oxo-2,3-dihydrofuro[2,3-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound CC(CN1C=C(C(C=2C=C3C(=CC12)CCO3)=O)C(=O)O)=C SCJCXNFQMAPXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMTONOUVVJIQJH-UHFFFAOYSA-N 5-but-1-enyl-8-oxo-2,3-dihydrofuro[2,3-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound C(=CCC)N1C=C(C(C=2C=C3C(=CC12)CCO3)=O)C(=O)O RMTONOUVVJIQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOINXMDIGUFLAR-UHFFFAOYSA-N 8-oxo-5-prop-1-enyl-2,3-dihydrofuro[2,3-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(=CN(C=2C=C3C(=CC12)OCC3)C=CC)C(=O)O OOINXMDIGUFLAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHDBAQPMINKQEB-UHFFFAOYSA-N 8-oxo-5-prop-2-ynyl-2,3-dihydrofuro[2,3-g]quinoline-7-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(=CN(C=2C=C3C(=CC12)OCC3)CC#C)C(=O)O YHDBAQPMINKQEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- YNRMPBXICATSSG-UHFFFAOYSA-N O=C1C(=CN(C=2C=C3C(=CC12)OCC3)C=C=C)C(=O)O Chemical compound O=C1C(=CN(C=2C=C3C(=CC12)OCC3)C=C=C)C(=O)O YNRMPBXICATSSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005949 ethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000006462 rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
- C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
- C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
142949
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]qui= nolin-7-carboxylsyrederivater med den almene formel I
0 I1 5 hvori R"^ betyder en umættet, ligekædet eller forgrenet hy= 2 drocarbongruppe med 2-6 carbonatoroer, og R betyder hydro= gen eller en mættet eller umættet ligekædet eller forgrenet hydrocarbongruppe med 1-6 carbonatomer, eller, når R betegner hydrogen, fysiologisk acceptable salte deraf med uor-10 ganiske eller organiske baser.
Med de nævnte ligekædede eller forgrenede umættede hydro= carbongrupper med 2-6 carbonatomer skal forstås grupper såsom vinyl-, allyl-, 1-propenyl-, 1-butenyl-, 2-butenyl-, pentenyl-, hexenyl-, propadienyl-, butadienyl-, hexadienyl-, 15 isopropenyl-, 1-methylpropenyl-, 2-methylpropenyl-, 2-methyl= allyl-, isopentenyl-, 3,3-dimethylallyl-, ethynyl-, propar= gyl-, butynyl-, hexynyl-, l-methyl-2-propynyl-, 2-methyl-3-pentenyl-, 2-penten-4-ynyl-, l-methyl-2-penten-4-ynyl- og 2-methyl-l,3-butadienylgruppen, idet sådanne grupper med 20 2-4 carbonatomer foretrækkes.
Blandt de nævnte ligekædede eller forgrenede mættede hydro= carbongrupper foretrækkes grupper som methyl-, ethyl-, pro= pyl-, butyl-, sek.-butyl-, tert,-buty1-, isobutyl-, pentyl-, isopentyl-, neopentyl- og hexylgruppen, idet sådanne grup-25 per med 1-4 carbonatomer foretrækkes.
Når R betegner hydrogen, kan de omhandlede forbindelser anvendes i form af deres fysiologisk acceptable salte med uorganiske eller organiske baser.
2 U2949
Til saltdannelse kommer uorganiske og organiske baser/ såsom de af fagmanden på sædvanlig måde benyttede, på tale.
Som baser, der som bekendt foretrækkes til saltdannelse, kommer eksempelvis følgende i betragtning: Natriumhydroxid, 5 kaliumhydroxid, lithiumhydroxid, calciumhydroxid, magnesium= hydroxid, glucamin, N-methylglucamin, N,N-dimethylglucamin, ethanolamin, diethanolamin, morfolin, N-methylmorfolin og tris-(hydroxymethyl)-methylamin osv..
Era beskrivelsen til tysk patentansøgning nr. P 20 30 899.0 er det kendt, 10 at 2,3-dihydrofuro [2,3-g] quinolin-7-carboxylsyrer, scm i 5-stillingen eventuelt indeholder en mættet hydrocarbongruppe, har gode hæiningsværdier mod grampositive og gramnegative bakterier og derfor egner sig som urinvejsterapeutika. Forbindelser til denne indikation må have en tilstrækkelig udskillelse i urin, og doseringen afhæn-15 ger heraf. Kun i tilfælde af en forøgelse af urinspejlet kan indtagelsen af et virksomt stof foregå i lavere dosering, for så vidt som dets virkning ikke reduceres i tilsvarende grad, som udskillelsen forøges.
Det har nu vist sig, at de omhandlede forbindelser med den 20 almene formel I samtidig med at have en god hæmningsvirkning over for grampositive og gramnegative bakterier viser en forøget urinudskillelse i forhold til de tilsvarende kendte forbindelser, som indeholder en mættet hydrocarbongruppe i 5-stillingen, f.eks. 5-ethyl-2,3,5,8-tetrahydro-8-oxo-furo-25 [2,3-g]quinolin-7-carboxylsyre (kendt fra beskrivelsen til ovennævnte tyske patentansøgning nr. P 20 30 899.0), hvilket den efterfølgende tabel med forbindelserne fremstillet ifølge eksempel 3 og eksempel 4 som eksempel viser i sammenligning med 5-ethyl-2,3,5,8-tetrahydro-8-oxo-furo[2,3-g]-30 quinolin-7-carboxylsyre. Talværdierne angiver det procentuelle indhold af en indtaget dosis, som i løbet af 6 timer udskilles i rotters urin efter en dosering på 100 mg/kg pr. os.
142949 3
Forbindelse 5-ethyl-2,3,5,8- 8-oxo-5-(l-pro= 8-oxo-2,3,5,8- tetrahydro-8-oxo- penyD-2,3,5,8- tetrahydro-5- furo [2,3-g] quino= tetxahydro-furo- vinyl-furo[2, lin-7-carboxylsyre [2,3-g]guinolin- 3-g]quinolin- 5 7-carboxylsyre 7-carbcotylsyre (eksecpel 3) (eksempel 4)
Udskillelse% 0,48% 2,1% 3,4%
For urinvejsterapeutika, såsom de ifølge opfindelsen frem-10 stillede forbindelser, er foruden virkningen (udtrykt som den minimale haanningskoncentration MHK) også den aktive forbindelses udskillelsesgrad i urinen (i procent af den administrerede dosis) af betydning. Begge størrelser afviger stærkt indbyrdes blandt forskellige forbindelser, 15 så at kvotienten mellem udskillelse og MHK er at anbefale til en meningsfuld vurdering af urinvejsterapeutika, idet MHK-værdien for den vigtigste kim Eschericcia coli blev benyttet. For oxolinsyre, som er det bedste for tiden i handelen gående urinvejsterapeutikum, og for forbindelsen 20 5-ethyl-2,3,5,8-tetrahydro-8-oxo-furo[2,3-g]guinolin-7- carboxylsyre blev følgende værdier fastslået og sammenlignet med de tilsvarende værdier for nogle af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser. Talværdierne for udskillelsen angiver procentdelen af en indtaget dosis, som udskilles 25 i rotters urin inden for 6 timer i tilfælde af en dosering på 100 mg/kg pr. os.
4 142949
Forbindelse MHK E.coli Udskil- Kvotient _mg/ml_lelse %_
Oxolinsyre 0,1 0,32 3,2 5-ethyl-2,3,5,8-tetrahydro-8-5 oxo-furo[2,3-g]quinolin-7- carboxylsyre (kendt fra tysk offentliggørelsesskrift nr.
20 30 899) 0,05 0,48 9,6 8-ΟΧΟ-5-(1-propenyl)-2,3,5,8-10 tetrahydro-furo[2,3-g]quinolin- 7- carboxylsyre (eksempel 3) 0,2 2,1 10,5 8- OXO-2,3,5,8-tetrahydro-5-vinyl-furo[2,3-g]quinolin-7- carboxylsyre (eksempel 4) 0,05 3,4 68 15 8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-5- vinyl-furo[2,3-g]quinolin-7-carboxylsyre, Na-salt (eksempel li) 0,05 4,1 82
Af sammenligningen mellem de terapeutiske kvotienter for de 20 urinvejsvirksomme forbindelser fremgår overlegenheden af de ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser i forhold til oxolinsyre samt de fra tysk offentliggørelsesskrift nr.
20 30 899 kendte dermed strukturanaloge forbindelser énty digt.
De omhandlede forbindelser kan administreres i de farmaceu-25 tisk sædvanlige administrationsformer, såsom tabletter, dragéer, kapsler, piller, opløsninger osv..
De omhandlede forbindelser fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II, som kan fore-30 ligge i de tautomere former A eller B, /0 coor2 ^ 0 j ^ i—CX i (ii)
H
II A II B
2 142949 5 hvori R har den ovenfor anførte betydning, med en forbindelse med den almene formel R"X, hvori R" har den for R1 ovenfor anførte betydning eller betyder en mættet, ligekædet eller forgrenet alkylgruppe med 2-6 carbonatomer, som indehol-5 der et eller to halogenatomer, hydroxygrupper, acyloxygrup-per med 1-4 carbonatomer, benzoyloxygrupper, alkansulfonyl= oxygrupper med 1-4 carbonatomer i alkyldelen eller benzen= sulfonyloxygrupper, som i kernen kan være substitueret med halogenatomer eller med alkylgrupper indeholdende 1-4 car= 10 bonatomer, og X har betydningen et halogenatom, en alkansul= fonyloxygruppe med 1-4 carbonatomer i alkyldelen eller en benzensulfonyloxygruppe, som kan være substitueret med ha= logenatomer eller med alkylgrupper indeholdende 1-4 carbon= atomer, og derpå eller samtidig på i og for sig kendt måde fraspalter i 15 R" tilstedeværende substituenter under dannelse af umættede bindinger og derefter i vilkårlig rækkefølge fores trer en fri carboxylgzrppe til dannelse af en ester af den i kravets indledning angivne art eller hydrolyserer en fores tret carboxylgruppe og/eller på i og for sig kendt måde alt efter det til sidst ønskede slutprodukt endej rer carbon- carbon- fler-20 dobbeltbindingen i R1 og cm ønsket overfører en fri carboxylsyre til et fysiologisk acceptabelt salt deraf med en uorganisk eller organisk base.
Når R" betyder en mættet ligekædet eller forgrenet alkyl= gruppe med 1 eller 2 substituenter, som elimineres til indføring af flerdobbelte bindinger, har alkylgruppen den ov-25 ennævnte for ligekædede eller forgrenede mættede alkylgrupper anførte betydning,bortset fra methyl.Søm substituenter kommer følgende i betragtning: Halogenerne fluor, chlor, brom og jod, hvoraf fluor, chlor og brom er særlig foretrukne, hydroxygruppen, acyloxygrupperne formyloxy-, acetoxy-, propionyloxy- og 30 butyryloxygruppen, alkansulfonyloxygrupper, såsom methan- eller ethansulfonyloxygruppen,hvoraf methansulfonyloxygruppen foretrækkes, o-, m- eller p-halogenbenzensulfonyloxygrupper, hvoraf p-stillingen og blandt halogenerne fluor, chlor, brom og jod halogenerne chlor og brom er særlig foretrukne, 35 og o-, m- eller p-alkylbenzensulfonyloxygrupper, hvor p-stillingen er særlig foretrukken, og blandt alkylgrupperne 142949 6 methyl, ethyl, propyl, butyl, hvoraf sådanne med 1-2 carbon« atomer har forrang. Hvad antallet af substituenter angår foretrækkes 1 substituent i alkylgruppen i resten R".
Resten X i forbindelsen R"X kan være halogenatomerne fluor, 5 chlor, brom og jod, idet fluor, chlor og jod foretrækkes, en alkansulfonyloxygruppe med 1-4 carbonatomer, f.eks. med methan eller ethan som alkan, hvorhos methan foretrækkes, eller en arylsulfonyloxygruppe med aryl som phenyl, o-, m- eller p-alkylphenyl (alkyl = methyl eller ethyl), o-, m- eller 10 p-halogenphenyl osv..
Alkyleringen gennemføres fortrinsvis i alkalisk medium, fortrinsvis i vand eller i organiske opløsningsmidler, såsom eksempelvis alkohol, dimethylsulfoxid, dioxan, tetra= hydrofuran o.a. eller blandinger deraf med vand ved 0-150°C, 15 fortrinsvis ved 0-100°C med en reaktionstid fra 0,5 timer til 5 dage. Som alkalisk medium anvender man f.eks. 1-10 ækvivalenter alkali, fortrinsvis NaOH eller KOH, i forhold til benyttet alkyleringsreagens, især 2-6 ækvivalenter i vandig alkohol eller dimethylsulfoxid.
20 N-alkyleringen kan foregå med et alkyleringsreagens R"X, hvori R" allerede foreligger i den til sidst ønskede betydning for R^·, eller også - hvilket af eksperimentelle grunde kan være hensigtsmæssigt eller også nødvendigt (f.eks.
R·*· i betydningen en vinylgruppe) - gennemføres med et alky= 25 leringsmiddel R"X, hvori R" betyder en mættet alkylgruppe, som er substitueret med en af ovennævnte substituenter, der er let at eliminere under dannelse af den til sidst ønskede umættede C-C-binding i Rx. Går man ud fra sådanne substituerede R"X-alkylerings-reagenser, forløber elimineringen under alkyleringsbeting-30 eiserne i reglen spontant til dannelse af de ønskede slutprodukter med den almene formel I. Fraspaltes tilstedeværende substituenter i R" ikke samtidig under alkyleringsbetingelserne, gennemføres den påfølgende eliminering,f.eks. med basiske reagenser, såsom NaOH, KOH, K-tert.-butylat, NaH, ^CO^, 142949 7 pyridin, aminer i opløsningsmidler, såsom vand, alkohol, di= methylformamid eller dimethylsulfoxid, ved temperaturer mellem 0 og 150°C, fortrinsvis mellem 20 og 100°C, i løbet af 0,5 til 10 timer, fortrinsvis i løbet af 0,5-5 timer.
5 Hvis primærproduktet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen endjnu ikke indeholder den umættede C-C-binding i gruppen R1 i den til sidst ønskede stilling, foretages dens forskydning ved hjælp af metoder, βομ for fagmanden er almindelig kendt til sådanne omlejringsreaktioner.
10 ' Reaktionen kan foregå under alkaliske eller sure reaktionsbetingelser. Som basiske omlejringskatalysatorer kommer f.eks. alkalier såsom NaOH, KOH eller K-tert.-butylat på tale, og som sur katalysator f.eks, trifluoreddikesyre.
Den basiske omlejring foretrækkes. Den foregår f.eks. ved 15 temperaturer mellem 0 og 180°C, fortrinsvis ved 0-130°C, i løbet af 0,5-24 timer, fortrinsvis i løbet af 2-4 timer, med 3-7 N NaOH eller KOH i opløsningsmidler, såsom vand, ethylenglycol, dimethylformamid eller lignende.
2
Den 7-stiIlede -COOR -gruppe i fremgangsmådeproduktet kan 20 være en fri eller forestret carboxylgruppe. Hvis R i udgangsproduktet er et H-atom, kan der under alkyleringsbetingelserne også samtidig finde en forestring af den frie carboxylgruppe sted, især når R" i alkyleringsmidlet er lig med R1.
2 25 Hvis -COOR i udgangsproduktet er en forestret carboxyl= gruppe, afhænger bestandigheden af denne estergruppe af betingelserne ved alkylerings- og/eller elimineringsreaktionen. Hvis disse omsætninger foretages ved særlig høj reaktionstemperatur, medhydrolyseres estergruppen helt 30 eller i det mindste delvis. Alt efter den til sidst ønske- o de betydning af R forestres eller efterforestres en fri carboxylgruppe på i og for sig kendt måde, og en forestret carboxylgruppe hydrolyseres.
8 142949
Saltdannelsen foretages på i og for sig kendt måde, f.eks. ved omsætning med en 1 normal opløsning af de tilsvarende uorganiske eller organiske baser, idet den opnåede opløs-5 ning inddampes, og den tilbageblivende rest omkrystalliseres, f.eks. fra alkohol/vand-blandinger (5-9:5-1).
Sædvanligvis udfældes reaktionsproduktet på grund af den 1 2 flerdobbelte binding i R og eventuelt også i R i form af cis/trans-isomere blandinger deraf, som på sædvanlig 10 måde kan separeres i cis- og trans-formen, f.eks. ved hjælp af fraktioneret krystallisation eller kromatografi.
De omhandlede forbindelser skal i forbindelse med de i den galeniske farmaci sædvanlige tilsætninger tjene til eksempelvis fremstilling af midler mod urinvejsinfektioner. An-15 vendeisen kan foregå i de farmaceutisk sædvanlige administrationsformer. Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er særlig egnede til oral administration, f.eks. i tabletter, dragéer, kapsler, piller og suspensioner. Tabletter indeholder eksempelvis 0,1-1 g virksomt stof og 0,1 til 5 g 20 af - et farmakologisk indifferent hjælpestof. Som hjælpestof fer anvendes eksempelvis til tabletter: mælkesukker, stivelse, talkum, gelatine, magnesiumstearat osv..
Forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen er anvendelig på såvel det humanmedicinske som det veterinærmedicinske 25 område.
De omhandlede aktive stoffer skal anvendes i mængder mellem 0,1 og 4,0 g pr. patient og pr. dag.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler.
1429AO
9
Eksempel 1.
5-allyl-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-furo f 2,3-g]quinolin-7-carboxylsyre.
a) 5-allyl-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]quinolin-7- 5 carboxylsyre-allylester.
3,8 g pulveriseret natriumhydroxid suspenderes i 27 ml di= methylsulfoxid, derpå indføres 3,1 g 8-hydroxy-2,3-dihydro-furo[2,3-g]quinolin-7-carboxylsyre, og der pmrøres i 10 minutter ved stuetemperatur. Derpå tilsættes 5,67 ml allylbro-10 mid, der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur og der udhældes i vand. Det faste produkt frafiltreres og omkrystalliseres fra ethanol. Smeltepunkt 100°C, udbytte 2,5 g.
b) 5-allyl-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]quinolin-7-carboxylsyre.
15 1/0 g 5-allyl-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]quinolin- 7- carboxylsyre-allylester koges under tilbagesvaling med 10 ml 2n NaOH i 10 minutter. Opløsningen filtreres og syrnes.
Det udfældede produkt omkrystalliseres fra DMF. Smeltepunkt 264-279°C. Udbytte 0,55 g.
20 Eksempel 2.
8- ΟΧΟ-5-(1-propeny1)-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]quinolin- 7-carboxylsyre.
500 mg 5-allyl-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]qulnolin-7-carboxylsyre opvarmes til 130°C i 5 ml 5n NaOH og 2 1/2 25 ml ethylenglycol i 3 timer. Der tilsættes vand og koncentreret saltsyre, og det fældede materiale omkrystalliseres fra dimethylformamid. Smeltepunkt 263°C. Udbytte 0,30 g.
10 1429Α9
Eksempel 3.
8-oxo-5-(l-propenyl) -2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]quinolin- 7- carboxylsyre.
500 mg 5-allyl-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]quinolin-5 7-carboxylsyre opløses i 1,1 ml In NaOH. Der inddampes, og resten omkrystalliseres fra isopropanol/vand 8:2. Smeltepunkt 235°C. Udbytte 0,20 g.
Eksempel 4.
8- OXO-2,3,5,8-tetrahydro-5-vinyl-furo[2,3-g]quinolin-7-10 carboxylsyre.
a) 6,0 g pulveriseret natriumhydroxid suspenderes i 45 ml dimethylsulfoxid, 5,0 g 8-hydroxy-2,3-dihydro-furo[2,3-g]-quinolin-7-carboxylsyre indføres deri, og der omrøres i 10 minutter ved stuetemperatur. 8,2 g l-brom-2-fluor-ethan til- 15 sættes, og der omrøres derpå i 2 timer. Der udhældes i vand, og der syrnes med koncentreret saltsyre. Det opnåede faste produkt kromatograferes over 200 g kiselgel med dioxan/ koncentreret NH^OH/vand 8:1:2, og det rene materiale omkrystalliseres fra dimethylformamid. Smeltepunkt 300-304°C (de-20 komponering). Udbytte 0,3 g. 1 2,8 g pulveriseret natriumhydroxid suspenderes i 20 ml dimethylsulfoxid, 2,3 g 8-hydroxy-2,3-dihydro-furo[2,3-g]-quinolin-7-carboxylsyre indføres deri, og der omrøres i 10 minutter ved stuetemperatur. 2,6 ml 1,2-dibrom-ethan tilsæt- 25 tes, og der omrøres i 24 timer ved stuetemperatur. Der udhældes i vand og syrnes med koncentreret saltsyre. Det opnåede faste produkt kromatograferes over kiselgel med dioxan/ koncentreret NH^OH/vand 8:1:2, og det rene materiale omkry-stalliseres fra dimethylformamid. Smeltepunkt 300-304°C (de-30 komponering). Udbytte 0,04 g.
142949 11 c) 2,3 g 8-hydroxy-2,3-dihydro-furo[2,3-g]quinolin-7-carb= oxylsyre Indføres i en blanding af 2,04 g kaliumhydroxid, 14,8 ml vand, 46 ml ethanol og 7,5 g l-brom-2-fluorethan, og der koges i 5 dage under tilbagesvaling. Det opnåede faste 5 produkt frafiltreres og kromatograferes over 200 g kiselgel med dioxan/koncentreret NH^OH/vand 8:1:2, hvorefter der om»-krystalliseres fra ethanol. Der opnås 0,36 g 5-(2’fluorethyl)- 8-OXO-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]qulnQlin-7-carboxylsyr© med dekomponeringspunktet 308-314°C. 0,36 g 5-(2-fluor-ethyl)-10 8-ΟΧΟ-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]quinolin-7-carboxylsyre indføres i en blanding af 4,8 g NaOH og 3,5 ml dimethylsulf-oxid, og der omrøres i 2 timer ved 25°C. Der udhældes i vand, syrnes med koncentreret saltsyre, og det opnåede faste produkt kromatograferes over kiselgel med dioxan/koncentreret 15 NH4OH/vand 8:1:2. Der opnås 0,20 g 8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro- 5-vinylfuro[2,3-g]quinolin-7-carboxylsyre med smeltepunkt 300-304°C (dekomponering).
Eksempel 5.
8-oxo-5-propargyl-2,3,5,8-tetrahydro-furp[2,3-g] guinolin-,7-20 carboxylsyre.
2,31 g 8-hydroxy-2,3-dihydro-furo[2,3-g]quinolin-7-carboxyl= syre og 4,7 ml 3-brompropyn koges i en opløsning af 1,96 g KOH i 14,2 ml vand og 40 ml ethanol i 5 dage under tilbagesvaling. Det efter køling udkrystalliserede produkt omkrystal-25 liseres fra eddikesyre. Smeltepunkt 308-310°C. Udbytte 1,7 g.
Eksempel 6.
8-oxo-5-propadienyl-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]quinolin-7-carboxylsyre.
a) 0,54 g 8-oxo-5-propargyl-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]-30 quinolin-7-carboxylsyre indføres i en suspension af 0,56 g pulveriseret kaliumhydroxid i 11 ml dimethylformamid ved 142949 12 0°C. Der omrøres i 2 timer ved 0°C, udhældes i vand, syrnes med saltsyre, og det opnåede faste produkt omkrystalliseres fra dimethylformamid. Smeltepunkt 257-261°C. Udbytte 0,16 g.
b) 0,20 g oxo-5-propargy1-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]-5 quinolin-7-carboxylsyre omrøres i 10 ml trifluoreddikesyre i 20 timer ved stuetemperatur, der udhældes i vand, og det opnåede faste produkt omkrystalliseres fra dimethylformamid. Smeltepunkt 257-261°C. Udbytte 0,10 g.
Eksempel 7.
10 5-(2-butenyl)-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]quinolin- 7-carboxylsyre.
a) 5-(2-butenyl)-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]quinolin-7-carboxylsyre-2-butenylester.
2,5 g 8-hydroxy-2,3-dihydro-furo[2,3-g]quinolin-7-carboxyl= 15 syre indføres ved stuetemperatur i en suspension af 3,0 g natriumhydroxid i 21,8 ml dimethylsulfoxid, hvorpå der tilsættes 4,4 g crotylbromid. Der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, udhældes i vand, og det opnåede faste produkt omkrystalliseres fra ethanol. Smeltepunkt 111°C. Udbytte 20 0,85 g.
b) 5-(2-butenyl)-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]quino= lin-7-carboxylsyre.
0,75 g 5-(2-butenyl)-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]-quinolin-7-carboxylsyre-2-butenylester koges i 10 ml 2n NaOH 25 i 10 minutter under tilbagesvaling. Der filtreres, syrnes med saltsyre og det opnåede faste produkt omkrystalliseres fra dimethylformamid. Smeltepunkt 276-286°C. Udbytte 0,43 g.
Eksempel 8.
5-(1-butenyl)-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]quinolin- 7-carboxylsyre.
142949 13 0,30 g 5-(2-butenyl)-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]-quinolin-7-carboxylsyre opvarmes 1 3 ml 5n NaOH og 1,5 ml ethylenglycol i 4 timer til 130°C- Der fortyndes med vand, 5 syrnes med saltsyre, og det opnåede faste produkt omkrystalliseres fra dimethylsulfoxid/vand. Smeltepunkt 270-271°C. Udbytte 0,11 g.
Eksempel 9.
5-(2-methyl-2-propenyl)-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]-10 quinolin-7-carboxylsyre.
a) 5-(2-methyl-2-propenyl)-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-furo-[2,3-g]quinolin-7-carboxylsyre-(2-methyl-2-propenyl)-ester.
2,3 g 8-hydroxy-2,3-dihydrofuro[2,3“g]quinolin-7-carboxyl*= syre indføres i en suspension af 3,0 g natriumhydroxid i 20 15 ml dimethylsulfoxid, hvorpå der tilsættes 6,0 g methallyl-bromid. Der omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, udhældes i vand, og det opnåede faste produkt omkrystalliseres fra methanol. Smeltepunkt 169-172°C. Udbytte 0,80 g.
b) 5-(2-methyl-2-propenyl)-8-ΟΧΟ-2,3,5,8-tetrahydro-furo- 20 [2,3-g]quinolin-7-carboxylsyre.
0,75 g 5-(2-methyl-2-propenyl)-8-ΟΧΟ-2,3,5,8-tetrahydro-furo [2,3-g]quinolin-7-carboxylsyre-(2-methyl-2-propenyl)-ester suspenderes i 10 ml 2n NaOH og koges i 10 minutter under tilbagesvaling. Der filtreres, syrnes med saltsyre, og 25 det opnåede produkt omkrystalliseres fra dimethylformamid. Smeltepunkt 265-272°C. Udbytte 0,30 g.
Eksempel 10.
5-(2-methyl-l-propenyl)-8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-furo[2,3-g]-
Claims (2)
- 8-OXO-2,3,5,8-tétrahydro-5-vinyl-furo[2,3-g]quinolin-7-10 carboxylsyre, natriumsalt. 0,23 g 8-ΟΧΟ-2,3,5,8-tetrahydro-5-vinyl-furo[2,3-g]quinolin-7-carboxylsyre opløses i 0,9 ml ln NaOH. Der inddampes i vakuum og resten omkrystalliseres fra isopropanol/vand 8:2. Smeltepunkt 253-257°C. Udbytte 0,13 g.
- 15 Patentkrav. — —*» — »—* — »·» Analogifremgangsmåde til fremstilling af 8-oxo-2,3,5,8-te= trahydro-furo[2,3-g]quinolin-7-carboxylsyrederivater med den almene formel I .0 COOR2 T T T «> i,1 20 hvori R"*" hetegner en umættet, ligekædet eller forgrenet 2 hydrocarbongruppe med 2-6 carbonatomer, og R betegner hydrogen eller en mættet eller umættet ligekædet eller for-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19752530412 DE2530412A1 (de) | 1975-07-04 | 1975-07-04 | Chinolincarbonsaeurederivate ii |
| DE2530412 | 1975-07-04 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK300076A DK300076A (da) | 1977-01-05 |
| DK142949B true DK142949B (da) | 1981-03-02 |
| DK142949C DK142949C (da) | 1981-10-05 |
Family
ID=5950957
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK300076A DK142949C (da) | 1975-07-04 | 1976-07-02 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-oxo-2,3,5,8-tetrahydro-furo(2,3-g)quinolin-7-carboxylsyrederivater |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5223096A (da) |
| BE (1) | BE843738A (da) |
| CA (1) | CA1071209A (da) |
| CH (1) | CH626894A5 (da) |
| DE (1) | DE2530412A1 (da) |
| DK (1) | DK142949C (da) |
| FR (1) | FR2315932A1 (da) |
| IE (1) | IE43256B1 (da) |
| IL (1) | IL49967A0 (da) |
| LU (1) | LU75294A1 (da) |
| NL (1) | NL7607417A (da) |
| PT (1) | PT65299B (da) |
| SE (1) | SE7607515L (da) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2030899A1 (de) * | 1970-06-18 | 1971-12-23 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Chinolincarbonsäurederivate |
-
1975
- 1975-07-04 DE DE19752530412 patent/DE2530412A1/de not_active Withdrawn
-
1976
- 1976-06-30 CH CH838876A patent/CH626894A5/de not_active IP Right Cessation
- 1976-06-30 PT PT65299A patent/PT65299B/pt unknown
- 1976-07-01 SE SE7607515A patent/SE7607515L/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-02 BE BE168601A patent/BE843738A/xx not_active IP Right Cessation
- 1976-07-02 DK DK300076A patent/DK142949C/da not_active IP Right Cessation
- 1976-07-02 LU LU75294A patent/LU75294A1/xx unknown
- 1976-07-04 IL IL49967A patent/IL49967A0/xx unknown
- 1976-07-05 JP JP51079782A patent/JPS5223096A/ja active Pending
- 1976-07-05 NL NL7607417A patent/NL7607417A/xx not_active Application Discontinuation
- 1976-07-05 FR FR7620428A patent/FR2315932A1/fr active Granted
- 1976-07-05 IE IE1476/76A patent/IE43256B1/en unknown
- 1976-07-05 CA CA256,253A patent/CA1071209A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2315932B1 (da) | 1979-07-20 |
| DK142949C (da) | 1981-10-05 |
| PT65299A (pt) | 1976-07-01 |
| DE2530412A1 (de) | 1977-01-20 |
| JPS5223096A (en) | 1977-02-21 |
| IE43256L (en) | 1977-01-04 |
| FR2315932A1 (fr) | 1977-01-28 |
| IL49967A0 (en) | 1976-09-30 |
| CA1071209A (en) | 1980-02-05 |
| BE843738A (fr) | 1977-01-03 |
| IE43256B1 (en) | 1981-01-14 |
| CH626894A5 (en) | 1981-12-15 |
| NL7607417A (nl) | 1977-01-06 |
| SE7607515L (sv) | 1977-01-05 |
| DK300076A (da) | 1977-01-05 |
| LU75294A1 (da) | 1977-02-23 |
| PT65299B (pt) | 1977-12-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4731358A (en) | β-carbolines and their use as tranquilizers | |
| HU207717B (en) | Process for producing tetrahydro-1-benz/c,d/-indolo-propionic-acid-sulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3960911A (en) | Ferrocene compounds and preparation | |
| IE57057B1 (en) | Carboxamides,process for their preparation and pharmaceutical preparations containing them | |
| JPH0631235B2 (ja) | ピリダジノン誘導体 | |
| HU194227B (en) | Process for preparing 4-alkoxy-pyrido (2,3-d) pyrimidinederivatives and pharmaceuticals containing the same | |
| DK142949B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 8-oxo2,3,5,8-tetrahydro-furo (2,3-g)quinolin-7-carboxylsyrederivater | |
| US3853880A (en) | Pyrrolo (3,4-b) pyridine derivatives | |
| JP2000508299A (ja) | 抗ウイルス作用を有する置換キノリン誘導体 | |
| US3792050A (en) | 2-oxo-2h-pyrimido(2,1-a)isoquinoline | |
| JPS62181278A (ja) | ５，６，７，８―テトラヒドロ―β―カルボリン誘導体及びその製法 | |
| JPS6254308B2 (da) | ||
| JP2744224B2 (ja) | ビス−アザ−二環式抗不安薬の製法 | |
| US3953493A (en) | Substituted sulfonamide derivatives as anthelmintic agents | |
| SU564813A3 (ru) | Способ получени производных индолохинолизина или их солей | |
| US4777181A (en) | Alpha-2-antagonistic substituted 4-fluoro-isoindolines | |
| US3376289A (en) | Novel 5, 6-dihydro-6-oxo-pyrido[2, 3-b] [1, 4]benzoxazepines and process for their preparation | |
| US3314970A (en) | Pykrolidino ketones | |
| CS214806B2 (en) | Method of making the derivatives of the auron | |
| US2641597A (en) | Furans and method of production | |
| US4032528A (en) | 1,4-substituted-quinolin-2(1h)-ones as cns agents | |
| US3876788A (en) | Heterocyclic compounds in the treatment of inflammatory of arthritic conditions | |
| KR790000984B1 (ko) | 8α-에르골린 유도체의 제조방법 | |
| US3635962A (en) | 4 - bis-morpholino- and 2 | |
| PL149694B1 (en) | Method for obtaining novel dipyridinyllactoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |