CH621787A5 - Process for the preparation of 4-acyl-2-oxohexahydro-4H-pyrazinoisoquinoline derivatives - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer 2-Acyl-4-oxo-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]isochinolin-Derivate der allgemeinen Formel I
CO-R
worin COR einen Acylrest einer Carbonsäure bedeutet, in welchem der Rest R Wasserstoff bedeutet oder bis zu 25 C-Atome enthält und eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloal-kyl- oder Cycloalkenylgruppe, die ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Keto-Sauerstoff, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen, Amino, Carboxy, Phenyl, Halophenoxy und/oder Thienylmercapto substituiert sein kann; eine 4-Oximinocyclohexylgruppe; eine Phenoxy-oder Äthoxycarbonylgruppe; eine ein- oder mehrfach durch Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Amino, Monoalkylamino mit bis zu 4 C-Atomen, Dialkylamino mit Alkylgruppen mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Acylamino mit bis zu 18 C-Atomen, Alkylmer-capto mit bis zu 4 C-Atomen, Nitro, Trifluormethyl, Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 C-Atomen im alkoholischen Bestandteil, Benzylidenamino, Benzylamino, o-Hydro-xybenzylidenamino und/oder 2-Hydroxybenzylamino substituierte Phenylgruppe; eineNapththylgruppe; einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit jeweils 5 oder 6 Ringgliedern, der ein- oder mehrfach durch Oxo- oder N-Oxido-Sauerstoff, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Amino und/oder Nitro substituiert und/oder mit einem Benzolring kondensiert sein kann, oder eine 1-Formylpiperidyl-gruppe bedeutet, sowie der physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Eine ähnliche Verbindung (entsprechend Formel I, aber mit R = CôHs) ist aus der DE-OS 23 12 134 bekannt.
Der Kürze halber soll nachstehend die Bezeichnung «-HPI» für «-4-oxo-l,2,3,6,7,llb-hexahydro-4H-pyrazino[2,l-a]-isochinolin» verwendet werden. Demnach können die Verbindungen der Formel I als <2-Acyl-HPI» bezeichnet werden.
Sie besitzen bei guter Verträglichkeit hervorragende parasi-tologische und pharmakologische Eigenschaften. Sie sind u.a. als wertvolle Anthelmintica wirksam und entfalten insbeson5
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dere ein breites Wirkungsspektrum gegen Cestoden und Trema-toden. Ferner können psychotrope und blutdruckbeeinflussende Eigenschaften auftreten. Die Verbindungen der Formel I können daher als Arzneimittel in der Human- und/oder Veterinärmedizin, insbesondere zur Erzielung von anthelminti-schen Wirkungen, und auch als Zwischenprodukte für die Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.
Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein neues vorteilhaftes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I aufzufinden.
Es wurde gefunden, dass diese Verbindungen mit Hilfe des nachstehend beschriebenen Verfahrens hergestellt werden können.
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel II
ch2-n-(co-r)-ch2-co-e worin
E OH, Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen, Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen, Acyloxy mit 1-7 C-Atomen, wobei sich der Acylrest von einer Carbonsäure ableitet, Tetrahydropyra-nyl-2-oxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Cl, Br oder J bedeutet und
COR die bei Formel I angegebene Bedeutung hat,
unter HE-abspaltenden Bedingungen cyclisiert.
In dem erhaltenen Produkt kann eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert und/oder eine Aminogruppe zu einer Acylaminogruppe mit bis zu 18 C-Atomen acyliert oder zu einer Monoalkylaminogruppe mit bis zu 4 C-Atomen oder zu einer Dialkylaminogruppe mit Alkylgruppen mit jeweils bis zu 4 C-Atomen alkyliert und/oder eine Oxogruppe zu einer Hydroxygruppe oder eine Oximinogruppe zu einer Aminogruppe oder eine C-C-Doppelbindung zu einer C-C-Einfach-bindung reduziert werden und/oder eine erhaltene Base der Formel I in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt werden.
In den Verbindungen der Formel II bedeutet der Rest E eine Gruppe, die bei der Reaktion eliminiert wird. Die Bedeutung dieses Restes ist daher nicht kritisch. Vorzugsweise bedeutet der Rest E OH, Cl oder Br.
Die Verbindungen der Formel II werden vorzugsweise in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Katalysators, vorzugsweise eines basischen oder sauren Katalysators, sowie vorzugsweise in Anwesenheit oder Abwesenheit eines zusätzlichen inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa —20 und +300° cyclisiert.
Die Auswahl der zu verwendenen Katalysatoren richtet sich im wesentlichen nach der Konstitution des Augangsmaterials und der abzuspaltenden Verbindung HE. Im einzelnen eignen sich als Basen z. B. Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide (z. B. NaOH, KOH, Ba(OH)2, Ca(OH)2), -carbonate (z. B. NaîC03, K2CO3), -bicarbonate (z. B. NaHCTb,
KHCO3), -hydride (z.B. NaH, KH), -amide (z.B. NaNH2, KNH2, Lithium-, Natrium- oder Kaliumpiperidid oder -diiso-propylamid) oder -alkoholate (z.B. Natrium- oder Kaliumme-thylat, Natrium- oder Kaliumäthylat, Kalium-tert.-butylat), Organoalkalimetallverbindungen (z.B. Butyllithium, Phenylli-thium, Naphthylnatrium), ferner die Alkalimetallsalze schwacher Säuren (z.B. Natriumacetat), weiterhin Ammoniak und primäre, sekundäre und insbesondere tertiäre Amine (z.B. Triäthylamin, Dimethylanilin, Pyridin) und quartäre Basen (z.B. Benzyl-trimethylammonium-hydroxid). Als Säuren sind z.B. geeignet Halogenwasserstoffsäuren wie HF, HCl oder HBr, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Polyphosphorsäure, ferner Lewis-Säuren wie AICI3, AlBrc, BF3, ZnCk, SiCk, GaCb, GaBr3, ferner anorganische Säurehalogenide wie PCI3, PCls, SOCI2, POQ3, oder wasserabspaltende Mittel, z.B. Carbodi-imide wie Dicyclohexylcarbodiimid. Die genannten Säuren und Lewis-Säuren kommen insbesondere für die Cyclisierung der Verbindungen IIb in Betracht, die nach den Methoden der Friedel-Crafts-Alkylierung verläuft.
Als inerte Lösungsmittel eignen sich für die Cyclisierung von IIa insbesondere Alkohole wie Methanol, Äthanol, Iso-propanol, n-Butanol oder tert.-Butanol; Äther wie Diäthyl-äther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran (THF), Dioxan; Glykoläther wie Äthylenglykolmonomethyl- oder -äthyläther (Methylglykol, Äthylglykol), Äthylenglykoldimethyläther (Diglyme); Ketone wie Aceton; Amide wie Dimethylformamid (DMF) oder Hexamethyl-phosphorsäuretriamid (HMPT); Nitrile wie Acetonitril; Nitroverbindungen wie Nitromethan oder Nitrobenzol; Sulfoxide wie Dimethylsulfoxid; Schwefelkohlenstoff; tertiäre Basen wie Pyridin; chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Chloroform, Trichloräthylen. Kohlenwasserstoffe wie Petroläther, Hexan, Benzol, Toluol oder Xylol. Ferner eignen sich Gemische von Wasser mit einem der genannten Alkohole, z.B. 60%iges Äthanol, ferner Gemische von Wasser mit Aceton oder Dioxan. Für die Cyclisierung von IIb sind die typischen für Friedel-Crafts-Alkylie-rungen geeigneten Lösungsmittel wie Petroläther, Hexan, Nitrobenzol oder Schwefelkohlenstoff bevorzugt. Diese Verbindungen können auch durch Einwirkung tertiärer Amine in hochsiedenden Alkoholen wie Cyclohexanol cyclisiert werden.
Im einzelnen gelingt die Cyclisierung der Verbindungen der Formel IIa besonders vorteilhaft in Abwesenheit eines Lösungsmittels durch Erhitzen auf Temperaturen zwischen etwa 120 und 200, vorzugsweise zwischen 140 und 180°, wobei man bei normalem oder auch vermindertem Druck arbeiten kann. Als Katalysatoren für die Cyclisierung der Verbindungen der Formel IIb sind Flusssäure und AlCb bevorzugt,
wobei man entweder einen Überschuss des Cyclisierungsmit-tels (z.B. HF) als Lösungsmittel oder auch eines der oben genannten zusätzlichen inerten Lösungsmittel verwenden kann. Verbindungen der Formel IIb werden vorzugsweise zwischen etwa 0 und 150°, insbesondere zwischen 20 und 80° cyclisiert.
Es ist auch möglich, eine Verbindung der Formel II (E = OH) zu cyclisieren, indem man sie intermediär, z.B. mit SOCI2, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base wie Triäthylamin oder Pyridin zu dem entsprechenden Chlorid der Formel II (E = Cl) umsetzt und diese Verbindung dann in situ zu einer Verbindung der Formel I weiterreagieren lässt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind nach an sich bekannten Methoden herstellbar.
Verbindungen der Formel II (E = OH) sind beispielsweise erhältlich durch selektive Acylierung entsprechender 1-Carb-oxymethylaminomethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinoline; durch Abwandlung der Carboxylgruppe sind daraus Verbindungen der Formel II, in denen der Rest E eine andere Bedeutung hat, erhältlich. Weiterhin können Verbindungen der Formel II nach verschiedenen Varianten der Pictet-Spengler-Synthese erhalten werden. So kann man z.B. entsprechend substituierte 2-Phenyläthylamine mit Derivaten des 2-Aminoacetaldehyds umsetzen, z.B. mit Verbindungen der allgemeinen Formel E— CO—CH2—N(CO-CH3)-CH2-CH(OAlkyl)2, worin die Alkylgruppen vorzugsweise bis zu 4 C-Atomen enthalten.
In einem erhaltenen Produkt der Formel I ist es möglich, Nitrogruppen zu Aminogruppen zu reduzieren, zweckmässig s
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durch katalytische Hydrierung unter den oben angegebenen Bedingungen oder auch auf chemischem Wege, z.B. mit Metallen (wie Eisen, Zink) in Gegenwart von Säuren (wie Salzsäure, Essigsäure) oder mit Zinn(H)chIorid. Eine Oxogruppe im Rest R kann durch Hydrierung oder Umsetzung auf chemischem Wege (z.B. mit Natriumborhydrid) in eine Hydroxygruppe übergeführt werden. Ferner kann man unter an sich bekannten Bedingungen Doppelbindungen zu Einfachbindungen hydrieren.
Erhaltene Verbindungen der Formel I, die eine oder mehrere freie Aminogruppen als Substituenten enthalten, können zu den entsprechenden Monoalkylamino- oder Dialkylamino-verbindungen alkyliert oder zu den entsprechenden Acylver-bindungen acyliert werden. Die Alkylierung bzw. Acylierung gelingt z.B. mit den entsprechenden Alkyl- bzw. Acylhalogeni-den in Gegenwart von Basen wie Kaliumcarbonat oder Pyridin.
Weiterhin kann man Ketone mit Hydroxylamin in die entsprechenden Oxime überführen und daraus durch Reduktion die entsprechenden Amine erhalten.
Verbindungen der Formel I, die basische Substituenten enthalten, können durch Behandeln mit einer Säure in ihre physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze übergeführt werden, z.B. in ihre Hydrochloride, Sulfate, Citrate oder Methansulfonate.
Die Verbindungen der Formel I enthalten ein Asymmetriezentrum und können daher in racemischer oder in optischaktiver Form vorliegen. Zu optisch aktiven Verbindungen der Formel I gelangt man zweckmässig, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.
Die Verbindungen der Formel I können als solche oder kombiniert mit pharmazeutisch annehmbaren inerten Trägern als Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin angewendet werden. Derartige Träger können z.B. aus Kapseln, festen Verdünnungsmitteln oder Füllstoffen, sterilen wässerigen Medien und/oder nicht toxischen organischen Lösungsmitteln bestehen.
Als Darreichungsformen eignen sich z.B. Tabletten und Dragees, Brausetabletten, Kapseln, Granulate, wässerige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Emulsionen und Suspensionen, Elixiere, Sirupe oder Pasten. Die Formulierungen hierfür werden in bekannter Weise z. B. durch Zusatz der Wirkstoffe zu Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen hergestellt. Die Verbindungen I können in den Formulierungen auch im Gemisch mit anderen Wirkstoffen vorliegen.
Die Applikation der Wirkstoffe der Formel I erfolgt vorzugsweise oral; eine parenterale oder dermale Applikation ist jedoch auch möglich. Die Verbindungen werden vorzugsweise in Dosierungen von etwa 0,01 bis 2500 mg pro Dosierungseinheit appliziert. Die tägliche Dosierung liegt vorzugsweise zwischen 0,01 und 250, insbesondere zwischen 0,5 und 100 mg/kg Körpergewicht.
In den nachfolgenden Beispielen bedeutet [a] = [a]5° in Chloroform;
IR = Infrarotspektrum in KBr.
Beispiel 1
a) Man erhitzt l-(N-Carboxymethyl-N-cyclohexylcarbonyla-minomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochmolin-hydrochlorid (erhältlich durch Reaktion von l-Aminomethyl-l,2,3,4-tetra-hydroisochinolin-monohydrochlorid und Chloressigsäure in DMF und anschliessende Acylierung mit Cyclohexancarbon-säurechlorid) 2 Stunden bei 12 Torr auf 150°, kühlt ab und arbeitet mit Wasser und Chloroform auf. Nach dem Abtrennen und Eindampfen der organischen Phase erhält man 2-Cyclohe-xyl-carbonyl-HPI, F. 136-138°.
Analog erhält man durch Cyclisierung der entsprechenden l-(N-Carboxymethyl-N-acyl-aminomethyl)-l,2,3,4-tetrahy-droisochinolin-hydrochloride:
2-Formyl-HPI, F 206°
2-Acetyl-HPI, F. 139°
2-Isobutyryl-HPI, F. 120°
2-Trimethylacetyl-HPI, F. 150° 2-(3,3-Dimethyl-n-butyryl)-HPI, F. 113° 2-(Heptanoyl-HPI, F. 90-91°
2-(2,2-Dimethylvaleryl)-HPI, F. 129° 2-(2-n-Butylhexanoyl)-HPI, F. 96°
2-Hexadecanoyl-HPI, F. 101-102°
2-Dichloracetyl-HPI, F. 151-152°
2-Trichloracetyl-HPI, F. 184-185° 2-Tris-(chlormethyl)-acetyl-HPI, F. 133-135° 2-(2-Methoxyacetyl)-HPI, F. 135°
2-(2-Phenylacetyl) -HPI, F. 123-124° 2-(2-Acetoxy-2-phenylacetyl)-HPI, F. 101-102° 2-(4-Chlorphenoxyacetyl)-HPI, F. 159-160° 2-(Thienyl-2-mercaptoacetyl)-HPI, F. 89-90° 2-Cinnamoyl-HPI, F. 152°
2-Phenylpropioloyl-HPI, F. 155°
2-Phenoxycarbonyl-HPI, F. 136-137°
2-Äthoxalyl-HPI, F. 126°
2-Cyclopropyl-carbonyl-HPI, F. 148° 2-Cyclobutyl-carbonyl-HPI, F. 154-155° 2-Cyclopentyl-carbonyl-HPI, F. 127° (+)-2-Cyclohexylcarbonyl-HPI, F. 108-110°; [a] 145,2° (—)-2-Cyclohexylcarbonyl-HPI, F. 107-108°; fa] -146,9° 2-(3-Cyclohexenyl-carbonyl)-HPI, F. 126° cis-2-(4-Hydroxycyclohexylcarbonyl)-HPI, F. 162-163° 2-(3,4-cis-Dihydroxycyclohexylcarbonyl)-HPI, Hydrat, F. 100-102° 2-(4-Oxocyclohexyl-carbonyl)-HPI, F. 154° 2-(2-cis-Carboxy-cyclohexylcarbonyl)-HPI, F. 194-196° 2-(2-trans-Carboxy-cyclohexylcarbonyl)-HPI, F. 208-210° 2-(l-Aminocyclohexyl-l-carbonyl)-HPI, F. 146° cis-2-(4-Aminocyclohexylcarbonyl)-HPI,
amorph: IR: 3500,3300 und 1645 cm-1 trans-2-(4-Aminocyclohexylcarbonyl)-HPI, F. 284° 2-Cycloheptylcarbonyl-HPI, F. 91° 2-Cyclooctylcarbonyl-HPI, F. 109° 2-Cycloundecylcarbonyl-HPI, F. 150-151° 2-(Adamantyl-carbonyl)-HPI, F. 159-160° 2-(3-Methylbenzoyl)-HPI, F. 124° 2-(4-Methylbenzoyl)-HPI, F. 183-184° (+)-2-(4-Methylbenzoyl)-HPI, F. 180-181°; [cx]+29,2° (—)-2-(4-Methylbenzoyl)-HPI, F. 181-182°; [a]-28,5° 2-(4-tert.-Butylbenzoyl)-HPI, F. 198° (+)-2-(4-tert.-Butylbenzoyl)-HPI, F. 181-182°; [a]+21,5° (—)-2-(4-tert.-Butylbenzoyl)-HPI, F. 168-169°; [et]-20,5° 2-(2-Fluorbenzoyl)-HPI, F. 129° (+)-2-(2-Fluorbenzoyl)-HPI, F. 155-156°; [a]+49,1° (—)-2-(2-Fluorbenzoyl)-HPI, F. 159-161°; [a]-49,9° 2-(3-Fluorbenzoyl)-HPI, F. 164-166° (+)-2-(3-Fluorbenzoyl)-HPI,F. 156-158°; [a]+40,2° (—)-2-(3-Fluorbenzoyl)-HPI, F. 156°; [a]—41,6° 2-(4-Fluorbenzoyl)-HPI, F. 181-182° (+)-2-(4-Fluorbenzoyl)-HPI, F. 200-201°; [a]+33,5° (—)-2-(4-Fluorbenzoyl)-HPI, F. 202-203°; [a]-32,6° 2-(3-Chlorbenzoyl)-HPI, F. 181-182° 2-(4-Chlorbenzoyl)-HPI, F. 214-215° (+)-2-(4-Chlorbenzoyl)-HPI, F. 231-232°; [a]+20,4° (—)-2-(4-Chlorbenzoyl)-HPI, F. 233-234°; [a]-20,7° 2-(3,5-Dichlorbenzoyl)-HPI, F. 165-166° 2-(2,3,4,5,6-Pentafluorbenzoyl)-HPI, F. 156° 2-(3-Hydroxybenzoyl)-HPI, F. 153° 2-(4-Hydroxybenzoyl)-HPI, F. 243-245° 2-(3,5-Dihydroxybenzoyl)-HPI, F. 250-254° (Zersetzung) 2-(4-Methoxybenzoyl)-HPI, F. 204-205° ( +)-2-(4-Methoxybenzoyl)-HPI, F. 215°; [a] + 19,8°
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(—)-2-(4-Methoxybenzoyl)-HPI, F. 216°; [a]-18,7° 2-(2-Aminobenzoyl)-HPI, Hydrobromid, F. 279-280° 2-(3-Aminobenzoyl)-HPI, F. 161-162° (+)-2-(3-Aminobenzoyl)-HPI, F. 164-165°; [a]+35,9° (—)-2-(3-Aminobenzoyl)-HPI, F. 164-165°; [a]-36,5° 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI, F. 212-213° (+)-2-(4-Aminobenzoyl)-HPI, F. 231-232°; [a]+23,l° (—)-2-(4-Aminobenzoyl)-HPI, F. 231-232°; [<x]-23,0° 2-(3,4-Diaminobenzoyl)-HPI, F. 143° 2-(3,5-Diaminobenzoyl)-HPI, F. 235-236° 2-(4-Methylaminobenzoyl)-HPI, F. 220° 2-(4-Dimethylaminobenzoyl)-HPI, F. 225-226° 2-(3-Formamidobenzoyl)-HPI, F. 176° 2-(4-Formamidobenzoyl)-HPI, F. 207-208° (+)-2-(4-Formamidobenzoyl)-HPI, F. 193°; [a]+8,6° (-)-2-(4-Formamidobenzoyl)-HPI, F. 193°; [a] —8,4° 2-(4-Acetamidobenzoyl)-HPI, F. 247-248° 2-(4-Methoxyacetamidobenzoyl)-HPI, F. 172° 2-(4-Methylmercaptobenzoyl)-HPI, F. 195° 2-(2-Nitrobenzoyl)-HPI, F. 188-189°
2-(3-Nitrobenzoyl)-HPI, F. 172°
(+)-2-(3-Nitrobenzoyl)-HPI, F. 139°; [a]+2,9° (—)-2-(3-Nitrobenzoyl)-HPI, F. 139°; [a]-2,9° 2-(4-Nitrobenzoyl)-HPI, F. 212-213° (+)-2-(4-Nitrobenzoyl)-HPI, F. 223-224°; [a] +18,5° (—)-2-(4-Nitrobenzoyl)-HPI, F. 223-224°; [a]-21,4° 2-(3,4-Dinitrobenzoyl)-HPI, F. 219° 2-(3,5-Dinitrobenzoyl)-HPI, F. 251-252° 2-(3-Trifluormethylbenzoyl)-HPI, F. 148-149° 2-(4-Cyanbenzoyl)-HPI, F. 214-215° 2-(4-Carboxybenzoyl)-HPI, F. 251° 2-(4-Methoxycarbonylbenzoyl)-HPI, F. 178° 2-(2-Chlor-4-aminobenzoyl)-HPI, F. 145° 2-(3-Amino-4-chlorbenzoyl)-HPI, Hydrobromid, F. 208-210° 2-(2-Chlor-4-nitro-benzoyl)-HPI, F. 176-177° 2-(3-Nitro-4-chlor-benzoyl)-HPI, F. 192-194° 2-(2-Hydroxy-5-chlor-benzoyl)-HPI, F. 180° 2-Naphthyl-l-carbonyl-HPI, F. 135° 2-Naphthyl-2-carbonyl-HPI, F. 178°.
b) Eine Lösung von 67,7 g 2-(4-Nitrobenzoyl)-HPI in 1500 ml Methanol wird an 12 g 5%iger Palladiumkohle bei 200 unter Normaldruck hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft. Aus dem Rückstand erhält man 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI, F. 212-213° (aus Äthanol).
c) Zu 9,6 g 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI und 3,1g Triäthyl-amin in 300 ml Chloroform gibt man 2,4 g Acetylchlorid in 100 ml Chloroform und lässt 2 Stunden bei 20° stehen. Dann gibt man nochmals 2,4 g Acetylchlorid und 3,1 g Triäthylamin zu und kocht 3 Stunden. Das Reaktionsgemisch wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen. Nach Abdampfen des Lösungsmittels erhält man 2-(4-Acetamidobenzoyl)-HPI, F. 247-148° (aus Aceton).
d) Ein Gemisch von 4,8 g 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI und 1,5 g 33%iger Formaldehydlösung in 200 ml Methanol wird an 0,5 g 5%iger Palladiumkohle hydriert. Man filtriert, dampft ab und erhält 2-(4-Methylaminobenzoyl)-HPI, F. 220°.
e) Innerhalb von 2 Stunden werden unter Feuchtigkeitsaus-schluss 3,2 g 2-(4-Aminobenzoyl)-HPI in 100 ml Dioxan mit 2,5 g Dimethylsulfat versetzt und anschliessend bei 100° 15 Stunden gerührt. Dann kühlt man ab, gibt 1,4 g Kaliumhydroxid in 5 ml Wasser zu und extrahiert mit Chloroform. Nach dem Eindampfen erhält man 2-(4-Dimethylaminobenzoyl)-HPI, F. 225-226°.
f) Zu 6,5 g 2-(Oxocyclohexylcarbonyl)-HPI in 100 ml Äthanol gibt man bei 0° portionsweise 1,15 g Natriumborhydrid. Man rührt 12 Stunden bei 20°, giesst auf Eis und erhält 2-(4-Hydroxycyclohexylcarbonyl)-HPI als Isomerengemisch.
g) Man hydriert 3,1 g 2-(4-Oximinocyclohexyl-carbonyl)-HPI [F. 194°; erhältlich aus 2-(4-Oxocyclohexyl-carbonyl)-HPI und Hydroxylamin] in 100 ml Äthanol bei 20° und 5 at in Gegenwart von 4 g Raney-Nickel bis zur Sättigung. Man erhält beim Einengen 2-(4-Aminocyclohexyl-carbonyl)-HPI (Isomerengemisch).
h) Man hydriert 3,1 g 2-(3-Cyclohexenyl-l-carbonyl)-HPI an 300 mg Platinoxid in 100 ml Methanol bei 20° und Normaldruck bis zum Stillstand, filtriert, dampft ein und erhält 2-Cyclohexylcarbonyl-HPI, F. 136-138°.
Beispiel 2
Rohes l-(N-Carboxymethyl-N-cyclohexylcarbonyl-amino-methyl)-l,2,3,4-tetrahydro-isochinolin, erhalten durch Reaktion von 1,21 g 2-Phenyläthylamin und 2,73 g N-(2,2-Dimeth-oxyäthyl)-N-carboxymethyl-cyclohexancarbonsäureamid (herstellbar durch Umsetzung von N-Cyclohexylcarbonyl-glycin-trimethylsilylester mit Timethylsilylchlorid/Triäthylamin und Chloracetaldehyd-dimethylacetal) in 20 ml konzentrierter Salzsäure bei 70°, wird über Nacht unter Wasserabscheidung in Toluol gekocht. Beim Abkühlen kristallisiert 2-Cyclohexylcar-bonyl-HPI vom F. 136-138° aus.
Änalog erhält man durch Cyclisierung der entsprechenden
1-(N-Carboxymethyl-N-acyl-aminomethyl)-l,2,3,4-tetrahy-dro-isochinoline:
2-(Pyrrolyl-2-carbonyl)-HPI, F. 174° 2-(Thienyl-2-carbonyl)-HPI, F. 132-133° 2-(Thienyl-3-carbonyl)-HPI, F. 142-143° 2-(5-Nitro-thienyl-2-carbonyl)-HPI, F. 172-173° 2-(5-Methyl-thienyl-2-carbonyl)-HPI, F. 134-136° 2-(Furyl-2-carbonyl)-HPI, F. 120° 2-(5-Brom-furyl-2-carbonyl)-HPI, F. 209° 2-(5-Nitro-furyl-2-carbonyl)-HPI, F. 182° 2-(Indolyl-5-carbonyl)-HPI, F. 235° 2-(5-Methyl-pyrazolyl-3-carbonyl)-HPI, F. 201° 2-(Thiazolyl-4-carbonyl)-HPI, F. 154° 2-(2,4-Dimethyl-thiazolyl-5-carbonyl)-HPI, F. 162-163° 2-(5-Methyl-isoxazolyl-3-carbonyl)-HPI, F. 173-174° 2-Picolinoyl-HPI, Hydrobromid, F. 163°
2-Nicotinoyl-HPI, F. 172°
(+)-2-Nicotinoyl-HPI, F. 148°; [a]+25,5°
(—)-2-Nicotinoyl-HPI, F. 156°; [et]-28,4°
2-Nicotinoyl-HPI- l'-N-oxid, F. 178°
2-(4-Chlormcotinoyl)-HPI, F. 158°
2-Isonicotinoyl-HPI, F. 140-141° 2-Isonicotinoyl-HPI-l'-N-oxid, F. 250° 2-(2,6-Dichlor-isonicotinoyl)-HPI, F. 207-208° 2-(Chinolyl-2-carbonyl)-HPI, F. 198-200° 2-(Isochinolyl-l-carbonyl)-HPI, F. 157° 2-(Pyrazinyl-2-carbonyl)-HPI, F. 153-154° 2-(4-Methyl-piperazinyl-l-carbonyl)-HPI,
Hydrochlorid, F. 290°
2-(l-Methyl-l,2,5,6-tetrahydropyridyl-3-carbonyl)-HPI, Hydrochlorid, F. 211°
2-(Piperidyl-4-carbonyl)-HPI, Monohydrat, F. 146-147° 2-(l-Formylpiperidyl-4-carbonyl)-HPI, F. 160° 2-(Tetrahydropyranyl-4-carbonyl)-HPI, F. 172° 2-(Chromon-2-carbonyl)-HPI, F. 155-156° 2-(Tetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-HPI, F. 168° 2-(Tetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-HPI-S-oxid,
F. 175-180°
2-(Tetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-HPI-S,S-dioxid, F.253-255°
2-(4-Aminotetrahydrothiopyranyl-4-carbonyl)-HPI, F. 157-158°
2-(2,l,3-Benzothiadiazolyl-5-carbonyl)-HPI,
F. 144.
5
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B
Claims (8)
- 621787
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine Nitrogruppe zu einer Aminogruppe reduziert.2PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen FormelCO-Rworin COR einen Acylrest einer Carbonsäure bedeutet, in welchem der Rest R Wasserstoff bedeutet oder bis zu 25 C-Atome enthält und eine Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloal-kyl- oder Cycloalkenylgruppe, die ein- oder mehrfach durch Halogen, Hydroxy, Keto-Sauerstoff, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Acyloxy mit bis zu 4 C-Atomen, Amino, Carboxy, Phenyl, Halophenoxy und/oder Thienylmercapto substituiert sein kann; eine 4-Oximinocyclohexylgruppe; eine Phenoxy-oder Äthoxycarbonylgruppe; eine ein- oder mehrfach durch Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Hydroxy, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, Amino, Monoalkylamino mit bis zu 4 C-Atomen, Dialkylamino mit Alkylgruppen mit jeweils bis zu 4 C-Atomen, Acylamino mit bis zu 18 C-Atomen, Alkylmer-capto mit bis zu 4 C-Atomen, Nitro, Trifluormethyl, Cyan, Carboxy, Alkoxycarbonyl mit bis zu 4 C-Atomen im alkoholischen Bestandteil, Benzylidenamino, Benzylamino, o-Hydro-xybenzylidenamino und/oder 2-Hydroxybenzylamino substituierte Phenylgruppe; eine Naphthylgruppe; einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Rest mit jeweils 5 oder 6 Ringgliedern, der ein- oder mehrfach durch Oxo- oder N-Oxido-Sauerstoff, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Amino und/oder Nitro substituiert und/oder mit einem Benzolring kondensiert sein kann, oder eine 1-Formylpiperidyl-gruppe bedeutet sowie von deren physiologisch unbedenklichen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IINHworinE OH, Alkylsulfonyloxy mit 1-6 C-Atomen, Arylsulfonyloxy mit 6-10 C-Atomen, Acyloxy mit 1-7 C-Atomen, wobei sich der Acylrest von einer Carbonsäure ableitet, Tetrahydropyra-nyl-2-oxy, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen, Cl, Br oder J bedeutet undCOR die bei Formel I angegebene Bedeutung hat,unter HE-abspaltenden Bedingungen cyclisiert.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine Aminogruppe zu einer Acylaminogruppe mit bis zu 18 C-Atomen acyliert.
- 4 C-Atomen oder zu einer Dialkylaminogruppe mit Alkylgruppen mit jeweils bis zu 4 C-Atomen alkyliert.4. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine Aminogruppe zu einer Monoalkylaminogruppe mit bis zu
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine Oxogruppe im Rest R zu einer Hydroxygruppe reduziert.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine Oximinogruppe zu einer Aminogruppe reduziert.
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer erhaltenen Verbindung der Formel I eine C-C-Doppelbindung im Rest R zu einer C-C-Einfachbin-dung reduziert.
- 8. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine erhaltene Base der Formel I in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Säureadditionssalze überführt.Verfahren zur Herstellung von 2-Acyl-4-oxo-hexahydro-4H-pyrazino-isochinolin-Derivaten
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