CH620456A5

CH620456A5 - Process for the preparation of D-homosteroids

Info

Publication number: CH620456A5
Application number: CH282879A
Authority: CH
Inventors: Leo Dr Alig; Andor Dr Fuerst; Marcel Dr Mueller; Ulrich Dr Kerb; Rudolf Prof Dr Wiechert; Klaus Dr Kieslich; Robert Dr Nickolson
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1975-04-03
Filing date: 1979-03-27
Publication date: 1980-11-28
Also published as: AT357701B; SU689621A3; ATA239476A; CH620455A5; BE840346A; ZA761970B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der Formel coon io a_

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in der R9, R11, R17a und R20 die oben genannten Bedeutungen haben, überführt und letzteres katalytisch hydriert.

4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R20 von Wasserstoff verschieden ist, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 eine Verbindung der Formel I herstellt, worin R20 Wasserstoff ist, und diese mit einem eine von Wasserstoff verschiedene Gruppe R20 abgebenden Mittel behandelt.

5. Verfahren zur Herstellung eines A4-D-Homosteroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Anspruchs 1 ein A1'4-D-Homosteroid der Formel I herstellt und die 1,2-Doppelbindung in dem erhaltenen A1,4-D-Homosteroid der Formel I hydriert.

6. Verfahren zur Herstellung eines A14-D-Homosteroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Anspruches 1 ein 1,2-gesättigtes D-Homosteroid der Formel I herstellt und dieses in 1,2-Stellung dehydriert.

7. Verfahren zur Herstellung eines 1 lß-Hydroxy-D-homo-steroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Anspruchs 1 ein 11-Oxo-D-homosteroid der Formel I herstellt und dann die 11-Ketogruppe unter inter-

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in der R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R11 Oxo oder (a-H, ß-OH) bedeutet, wenn R9 Wasserstoff ist, oder Oxo, (a-H, ß-OH), (a-H, ß-Fluor) oder (a-H, ß-Chlor) bedeutet, wenn R9=F, Cl oder Br ist, wobei für die Ordnungszahlen der Substi-tuenten R9 und R11 von 9,11-Dihalogenverbindungen R" = R5 gilt ; R17a Hydroxy oder Acyloxy und R20 Wasserstoff, Niederal-kyl, Halo-niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Acyloxy-niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl und die punktierte 1,2-Bindung eine fakultative C-C-Bindung bedeuten.

Eine Acyloxygruppe kann sich von einer gesättigten oder ungesättigten aliphatischen Carbonsäure, einer cycloaliphati-schen, araliphatischen oder einer aromatischen Carbonsäure mit vorzugsweise bis zu 15 C-Atomen ableiten. Beispiele solcher Säuren sind, Ameisensäure, Essigsäure, Pivalinsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure, önanthsäure, Undecylen-säure, Ölsäure, Cyclopentylpropionsäure, Cyclohexylpropion-säure, Phenylessigsäure und Benzoesäure. Besonders bevorzugt sind C^-Alkanoyloxygruppen. Nieder-alkylgruppen können gerad- oder verzweigtkettig sein und 1 bis 6 C-Atome enthalten. Besonders bevorzugt sind Nieder-alkylgruppen mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl und Äthyl. In gleicher Weise sind die Bezeichnungen Halo-niederalkyl, Hydroxy-nie-

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deralkyl, Acyloxy-niederalkyl und Niederalkoxy-carbonyl-nie-deralkyl zu verstehen. Der Ausdruck «Halo» umfasst, sofern er nicht ausdrücklich enger definiert ist, Fluor, Chlor, Brom und Jod. Beispiele von Halo-nieder-alkylresten sind Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, ß-Fluoräthyl, ß-Chloräthyl und ß-Bromäthyl. Beispiele für Hydroxy-(und Acyloxy-)niederalkyl sind ß-Hydroxyäthyl und ß-Acetoxy-äthyl. Ein Niederalkoxy-carbonyl-niederalkylrest ist beispielsweise Methoxycarbonyl-methyl.

Bei 9,11-Dihalogenverbindungen der Formel I soll, wie erwähnt, das Halogenatom in 11-Stellung eine kleinere oder höchstens gleich grosse Ordnungszahl wie das 9-ständige Halogenatom besitzen. Bei Verbindungen der Formel I mit R9=H soll dagegen R11 nur Oxo oder (a-H, ß-OH) sein.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen der Formel I sind die, in denen R11 (a-H, ß-OH) darstellt. Weiterhin sind solche Verbindungen bevorzugt, in denen R9 Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt. Eine andere, bevorzugte Untergruppe stellen die Verbindungen der Formel I mit einer 1,2-Doppelbin-dung dar.

Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen sind llß,17aa-Dihydroxy-6a-methyl-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17aß-carbonsäure sowie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Bu-tylester dieser Verbindung, sowie die 17aa-Acetate-, "Propionate und -Butyrate.

Die D-Homosteroide der Formel I können erfindungsge-mäss dadurch hergestellt werden, dass man ein D-Homosteroid der Formel in 6-Stellung methyliert.

Die 1,2-Dehydrierung eines D-Homosteroids der Formel I kann in an sich bekannter Weise, z.B. auf mikrobiologischem Wege oder mittels Dehydrierungsmitteln wie Jodpentoxyd, Per-jodsäure oder Selendioxyd, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochi-non, Chloranil oder Bleitetraacetat vorgenommen werden. Geeignete Mikroorganismen für die 1,2-Dehydrierung sind beispielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera Arthrobacter, z.B. A. simplex ATCC 6946 ; Bacillus, z.B. B. lentus ATCC 13805 und B. sphaericus ATCC 7055 ; Pseudomonas, z.B. P. aeruginosa IFO 3505 ; Flavobacterium, z.B. F. flavenscens IFO 3058; Lactobacillus, z.B. L. brevis IFO 3345 und Nocardia, z.B. N. opaca ATCC 4276.

Die erfindungsgemässe Methylierung kann dadurch bewerkstelligt werden, dass man die Ausgangsverbindung der Formel II in einen 3-Enoläther überführt (z.B. durch Behandlung mit einem Orthoameisensäureester, wie Äthyl-orthofor-miat, in Gegenwart einer Säure wie p-Toluolsulfonsäure, gegebenenfalls unter Zusatz des entsprechenden Alkohols ; oder durch Behandlung der Ausgangsverbindung II mit einem Di-alkoxypropan, z.B. 2,2-Dimethoxypropan in Methanol-Dime-thylformamid in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure) und den Enoläther mit einem Tetrahalomethan, z.B. CBr4, CCl2Br2 oder CCl3Br zum Trihalomethyl-A4-3-keton umsetzt. Das Trihalo-methyl-A4-3-keton kann mit Basen wie Collidin zum Dihalome-

thylen-A4-3-keton dehydrohalogeniert werden, das wiederum durch katalytische Hydrierung unter milden Bedingungen, z.B. mit einem Pd/SrC03-Katalysator in das 6a-Methyl-A4-3-keton übergeführt werden kann.

Eine andere Methylierungsmethode besteht darin, dass man ein 1,2-gesättigtes D-Homosteroid der Formel II wie oben beschrieben, in einen 3-Enoläther überführt und diesen in an sich bekannter Weise zu einem entsprechenden 6-Formylderi-vat umsetzt, die Formylgruppe mit Natriumborhydrid zur Hydroxymethylgruppe reduziert und das Reaktionsprodukt schliesslich unter Spaltung des Enoläthers dehydratisiert, wobei ein D-Homosteroid der Formel

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in der R9, R11, R17a und R20 die oben genannten Bedeutungen haben, erhalten wird.

Solche 6-Methylen-Zwischenprodukte können auch durch Überführung von Verbindungen II in ein 3-Enamin, z.B. das 3-Pyrrolidinium-enamin, Hydroxymethylierung mit Formaldehyd unter Spaltung des Enamins und Wasserabspaltung mittels Säuren, wie p-Toluolsulfonsäure hergestellt werden. Die so erhaltenen 6-Methylen-D-homosteroide der Formel III können in an sich bekannter Weise katalytisch, d.h. mittels der bekannten Hydrierungskatalysatoren zu den entsprechenden 6-Methylver-bindungen hydriert werden.

Zur Reduktion der in einer Verbindung I enthaltenen 11-Ketogruppe werden zunächst die Ketogruppe der Verbindung I in 3-Stellung und die Gruppe—COOR20 geschützt. Die 3-Ketogruppe kann durch Ketalisierung oder, falls eine 1,2-Dop-pelbindung anwesend ist, auch durch Bildung eines Enamins geschützt werden. Eine 20-Carboxylgruppe kann durch Umsetzung mit Äthanolamin oder 2,2-Dimethylaziridin [Tetrah. Letters 30, 3031 (1972)] als Oxazolin geschützt werden. Diese Schutzgruppen können durch saure Hydrolyse wieder entfernt werden. Ein A1,4-3-Keton kann mit einem sek. Amin in Gegenwart von TiCl4 in ein Au,5-3-Enamin überführt werden. Die Reduktion der 11-Ketogruppe der so geschützten Verbindung kann mit komplexen Metallhydriden, wie Lithiumaluminiumhy-drid, Natriumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid erfolgen.

Für die Oxydation der in einer Verbindung I enthaltenen 11-OH-Gruppe kommen Oxydationsmittel wie Chromsäure, z.B. Cr03/Schwefelsäure in Aceton oder Cr03/Pyridin in Betracht.

Die Acylierung einer 17a-Hydroxygruppe kann in an sich bekannter Weise, z.B. durch Behandlung mit einem Acylie-rungsmittel wie einem Acylchlorid oder -anhydrid, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z.B. Pyridin oderTriäthyl-amin oder in Gegenwart eines starken Säurekatalysators, z.B. p-Toluolsulfonsäure durchgeführt werden. Als Lösungsmittel für die Acylierung kommen nicht-hydroxylgruppenhaltige organi4

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sehe Lösungsmittel, z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid oder Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, in Betracht. Es ist auch möglich, ein 17aa-Hydroxy-17aß-carbon-säure-D-homosteroid der Formel I mit einem entsprechenden Carbonsäureanhydrid zunächst in ein gemischtes Anhydrid der Steroidcarbonsäure zu überführen und dieses gemischte Anhydrid sauer oder basisch (z.B. mit wässriger Essigsäure bzw. wässrigem Pyridin) zu behandeln, wodurch man das gewünschte 17aa-Acyloxyderivat der Ausgangsverbindung I erhält.

Die funktionelle Abwandlung der Gruppe -COOR20 kann z.B. in einer Veresterung einer 20-Carboxylgruppe, einer Umesterung einer veresterten 20-Carboxylgruppe oder einer Veresterung einer im Rest R20 enthaltenen Hydroxygruppe bestehen. Alle diese Reaktionen können nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Die Veresterung kann z.B. durch Behandlung der freien Säure mit einem Diazoalkan, z.B. Diazomethan in Äther; oder mit einem O-Alkyl-N.N'-dicyclo-hexylisoharnstoff in einem aprotischen Lösungsmittel; oder durch Umsetzung eines Salzes der Säure, z.B. eines Alkalisalzes, mit einem Alkylhalogenid oder -sulfat, z.B. Methyl- oder äthyl-jodid bzw. Dimethyl- oder Diäthylsulfat, erreicht werden.

Die Acylierung einer im Rest R20 enthaltenen Hydroxygruppe kann in Analogie zu der oben beschriebenen Acylierung einer 17acx-Hydroxygruppe bewerkstelligt werden. Die Umesterung einer veresterten Carboxylgruppe, z.B. der Austausch einer durch R20 dargestellten Alkylgruppe gegen eine andere Alkylgruppe kann durch Umsetzung mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Perchlorsäure, durchgeführt werden. Verbindungen, in denen R20 eine Halogen- oder Hydroxy-substituierte Alkylgruppe darstellt, können z.B. dadurch hergestellt werden, dass man ein Salz einer D-Homosteroidcarbonsäure der Formel XII mit einem Sulfonyloxyalkylhalogenid zu einem Sulfonyloxyalkyl-ester umsetzt und letzteren hydrolysiert, um einen Hydroxyal-kylsubstituenten R20 zu erhalten ; oder mit einem Alkali- oder Erdalkalihalogenid, z.B. Lithiumchlorid in Dimethylformamid, behandelt, um einen Halogenalkylsubstituenten R20 zu erhalten. Halogenalkylester können auch dadurch erhalten werden, dass man die D-Homosteroid-carbonsäure mit einem entsprechenden Aldehyd in Gegenwart von Halogenwasserstoff, zweckmässig in Gegenwart eines Katalysators, wie ZnCl2, umsetzt.

Die Hydrierung einer 1,2-Doppelbindung in einem D-Homosteroid der Formel I kann katalytisch, z.B. mit Pd oder Tris-(triphenylphosphin)-rhodiumchlorid vorgenommen werden.

Die Ausgangsstoffe können, soweit sie nicht bekannt oder nachstehend beschrieben sind, in Analogie zu bekannten oder in den Beispielen beschriebenen Methoden dargestellt werden.

Die D-Homosteroide der Formel I sind endokrin, insbesondere antiinflammatorisch wirksam. Dabei weisen sie ein gutes Verhältnis der antiinflammatorischen Wirkung zu Effekten mineralo- oder glucocorticoider Natur auf.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel in Form pharmazeutischer Präparate mit direkter oder verzögerter Freigabe des Wirkstoffs in Mischung mit einem für die enterale, perkutane oder parenterale Applikation geeigneten organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesium-

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stearat, Talk, pflanzliche Öle, Polyalkylenglycole, Vaseline usw. verwendet werden. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln ; in halbfester Form, z.B. als Salben ; oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzoder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffersubstanzen.

Als Richtlinie für die Zusammensetzung topischer Präparate kann etwa 0,01-1 % Gehalt an einer Verbindung der Formel I gelten. Bei systemischen Präparaten können etwa 0,1-10 mg Wirkstoff pro Applikation vorgesehen werden.

Die Herstellung der Arzneimittel kann in an sich bekannter Weise erfolgen, indem man die Verbindungen der Formel I mit zur therapeutischen Verabreichung geeigneten, nicht-toxischen, an sich in solchen Präparaten üblichen festen und/oder flüssigen Trägermaterialien, wie z.B. den vorstehend genanntep, vermischt und gegebenenfalls in die gewünschte Form bringt.

Beispiel

2,0 g 17aa-Acetoxy-llß-hydroxy-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17aa-carbonsäuremethylester wurden in 20 ml Methanol gelöst und nach Zugabe von 1,5 ml Pyrrolidin 10 Minuten unter Stickstoff zum Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde über Nacht bei -10° C gehalten. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert und unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Man erhielt 2,0 g 17aa-Acetoxy-llß-hydroxy-3-pyrrolidino-D-homoandrosta-3,5-dien-17aß-car-bonsäuremethylester; UV: e278 = 19 500.

2,0 g 17aa-Acetoxy-l lß-hydroxy-3-pyrrolidino-D-homo-androsta-3,5-dien-17aß-carbonsäuremethylester wurden mit einer Mischung von 11 ml Benzol, 50 ml Methanol und 4 ml 35%iger Formaldehydlösung 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das durch übliche Aufarbeitung erhaltene Rohprodukt wurde auf Silicagel mit Methylenchlorid/Aceton (9:1) Chromatographien und lieferte 1,1 g reines 17aa-Acetoxy-l lß-hydroxy~6ß-hydroxymethyl-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17aa-carbonsäuremethylester. 1,0 g dieser Substanz wurde in 50 ml Dioxan gelöst und mit 1 ml Wasser und 1 ml konz. Salzsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach üblicher Aufarbeitung und Chromatographie des Rohproduktes wurde reiner 17aa-Acetoxy-llß-hydroxy-6-methylen-3-oxo-D-homoan-drost-4-en-17 aß-carbonsäuremethylester erhalten.

UV: e26I = 11 200.

230 mg 17aa-Acetoxy-llß-hydroxy-6-methylen-3-oxo-D-homoandrost-3-en-17aa-carbonsäuremethylester und 80 mg l,4-Diazobicyclo[2.2.2.]octan wurden in 17 ml Methoxyäthanol gelöst, mit 30 mg 5 %iger Palladiumkohle versetzt und unter Wasserstoff solange geschüttelt bis kein Wasserstoff mehr aufgenommen wurde. Der Katalysator wurde unter Argon abfiltriert und das Filtrat mit 1,3 ml 25%iger Salzsäure versetzt.

Nach 1 Stunde wurde auf Wasser gegossen, mit Methylenchlorid extrahiert, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie an Kieselgel lieferte 17acc-Acetoxy-l lß-hydroxy-6a-methyl-3-oxo-D-homoandrost-4-en-17aß-carbonsäureme-thylester. UV: e232 — 15 000.

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PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der Formel in der R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom ; R11 Oxo oder (a-H, ß-OH) bedeutet, wenn Ry Wasserstoff ist, oder Oxo, tali, ß-OH), a-H, ß-Fluor) oder (a-H, ß-Chlor) bedeutet, wenn R9=F, Cl oder Br ist, wobei für die Ordnungszahlen der Substi-5 tuenten R9 und R11 von 9,11-Dihalogenverbindungen R" ë R9 gilt, R17a Hydroxy oder Acyloxy und R2U Wasserstoff, Niederal-kyl, Halo-niederalkyl, Hydroxy-nideralkyl, Acyloxy-niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der Formel in der R9 Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R11 Oxo oder (a-H, ß-OH) bedeutet, wenn R9 Wasserstoff ist, oder Oxo, (a-

H, ß-OH), (a-H, ß-Fluor) oder (a-H, ß-Chlor) bedeutet, wenn R9=F, Cl oder Br ist, wobei für die Ordnungszahlen der Substi-tuenten R9 und R11 von 9,11-Dihalogenverbindungen R11 R9 gilt, R17a Hydroxy oder Acyloxy und R20 Wasserstoff, Niederal-kyl, Halo-niederalkyl, Hydroxy-niederalkyl, Acyloxyniederal-kyl oder Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl und die punktierte

I,2-Bindung eine fakultative C-C-Bindung bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der Formel in 6-Stellung methyliert, indem man einen dem D-Homosteroid 25 der Formel II' entsprechenden 3-Enoläther in 6-Stellung for-myliert, die Formylgruppe zur Hydroxymethylgruppe reduziert, das Reaktionsprodukt unter Spaltung des Enoläthers zu einem D-Homosteroid der Formel

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in 6-Stellung methyliert, indem man einen dem D-Homosteroid der Formel II entsprechenden 3-Enoläther mit einem Tetraha-lomethan zum Trihalomethyl-A4-3-keton umsetzt, dieses mit einer Base zum DihaIomethylen-A4-3-keton dehydrohaloge-niert und letzteres katalytisch hydriert.
2. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der Formel in der R9, R11, R!7a und R20 die oben genannten Bedeutungen haben, dehydratisiert und letzteres katalytisch hydriert.
3. Verfahren zur Herstellung von D-Homosteroiden der 1 Formel

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in der Rl) Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom; R" Oxo oder (a-H, ß-OH) bedeutet, wenn R9 Wasserstoff ist, oder Oxo, (a-H, ß-OH), (a-H, ß-FIuor) oder (a-H, ß-Chlor) bedeutet, wenn R9=F, Cl oder Br ist, wobei für die Ordnungszahlen der Substi-tuenten R9 und R" von 9,11-Dihalogenverbindungen R" =R9 gilt, R17a Hydroxy oder Acyloxy und R20 Wasserstoff, Niederal-kyl, Halo-niederalkyl, Hydroxy-nideralkyl, Acyloxy-niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl-niederalkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man ein D-Homosteroid der Formel

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mediärem Schutz der 3-Oxogruppe und einer allenfalls vorhandenen freien 17a-Carboxygruppe zur 1 lß-Hydroxygruppe reduziert.
8. Verfahren zur Herstellung eines 11-Oxo-D-homosteroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach dem Verfahren des Anspruchs 1 ein 11-Hydroxy-D-homosteroid der Formel I herstellt, und dann die 11-Hydroxygruppe zur Keto-gruppe oxydiert.
9. Verfahren zur Herstellung eines 17a-acylierten D-Homo-steroids der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass man nach den Verfahren des Anspruchs 1 ein 17a-Hydroxy-D-Homoste-roid der Formel I herstellt und dann die 17a-Hydroxygruppe in dem erhaltenen D-Homosteroid der Formel I acyliert.
10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man D-Homosteroide der Formel I herstellt, in denen R11 (a-H, ß-OH) darstellt.
11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass man D-Homosteroide der Formel I herstellt, in denen R9 Wasserstoff, Fluor oder Chlor darstellt.
12. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1,2-ungesättigte D-Homosteroide der Formel I herstellt.

in 6-Stellung methyliert, indem man einen dem D-Homosteroid der Formel II' entsprechenden 3-Enamin in 6-Stellung hydroxy-methyliert, wobei das Enamin gespalten wird, die erhaltene Verbindung durch Wasserabspaltung in ein D-Homosteroid der Formel