CH619950A5 - Process for the preparation of condensed pyrimidines - Google Patents

Description

Cette invention concerne la préparation de composés à noyaux hétérocycliques condensés dans lesquels un noyau quino-léine, naphtalène ou Pyridine est condensé à un dérivé d'acide pyrimidine-4-(3H)-one-2-carboxylique.

Les réactions allergiques, dont les symptômes résultent d'une interaction antigène-anticorps, se manifestent de diverses façons et dans des organes et tissus très différents. L'une des réactions allergiques les plus affaiblissantes et débilitantes est l'asthme, qui est un état fonctionnel des bronches, caractérisé par des crises périodiques et spasmodiques d'oppression, de respiration pénible et bruyante, de toux et d'expectoration de mucosités.

Les efforts pour découvrir des agents médicaux permettant de soulager les symptômes de l'état physiologique anormal ont été considérables. Dès 1910, Matthews, «Brit. Med. J.», 1, 441

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

(1910), décrit l'effet bronchodilatateur de l'épinéphrine. Depuis cette date, Chen et Schmidt, «J. Pharmacol. Exper. Therap.», 24, 339 (1924), décrivent l'utilisation de l'éphédrine alcaloïde comme bronchodilatateur efficace par voie orale, avec le même spectre d'activité que l'épinéphrine. En 1940, Konzett, «Arch. Exp. Path. Pharmk.», 197, 27 (1940), souligne les effets de l'iso-protérénol qui est un bronchodilatateur puissant par aérosol. Cullum et al., «Brit. J. Pharmacol. Exp.», 35,141 (1969),

décrivent la pharmacologie du solbutamol, bronchodilatateur puissant de durée d'action prolongée, et actif par administration orale et par administration par aérosol. De nombreuses préparations bronchodilatatrices contiennent de la théophylline. Elles sont généralement moins puissantes que les aminés sympathomi-métiques, comme l'isoprotérénol et le solbutamol, et sont inefficaces par administration par aérosol.

Récemment, Cox et ses coéquipiers, «Adv. in Drug Res.», 5, 115, (1970), ont décrit la pharmacologie du cromoglycate disodique [1,3-bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxy-propane, Intal], qui est un agent utile dans le traitement de l'asthme bronchique. Ce n'est pas un bronchodilatateur, mais il donne un effet thérapeutique par un mécanisme d'action unique. Il a pour défaut le manque d'efficacité par voie orale et, pour obtenir des résultats optimaux, il doit être administré par inhalation sous la forme d'un composé inhalant solide.

Un certain nombre de pyrimido-[4,5-b]-quinoléines (1,3-diazaacridines) sont décrites dans la technique [«J. Chem. Soc.», 727 (1927); «J. Hetero. Chem.», 7, 99 (1970); «J. Am. Chem. Soc.», 78, 5108 (1956); et « J. Chem. Soc.», 552 (1948)]. Cependant, aucune d'entre elles ne contient un groupement carboxyle ou un de ses dérivés fonctionnels, c'est-à-dire un ester, un amide, un chlorure d'acide, à l'exception de l'acide 2,4-dihy-droxypyrimido-[4,5-b]-quinoléine-5-carboxylique, de son ester méthylique, de son amide et de son chlorure d'acide; de l'ester méthylique de l'acide-l,3-diméthyl-l,2,3,4-tétrahydropyrimido-[4,5-b]-quinoléine-2,4-dione-5-carboxylique; et de l'acide I0-méthyl-2,3,4,10-tétrahydropyrimido-[4,5-b]-quinoléine-2,4-dione-5-carboxylique et de son ester méthylique. Ces produits ont été étudiés comme antagonistes potentiels de la riboflavine.

Taylor et al., « J. Am. Chem. Soc.», 78, 5108 (1956), décrivent la 2-méthylpyrimido-[-4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one. Dans la littérature, il n'est décrit aucun dérivé substitué en position 2 par un groupement carboxyle.

La pyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one connue, quand on l'essaie par le test cutané passif d'anaphylaxie (PCA) décrit ici, donne seulement une protection de 33% chez les rats, à une dose de 3,0 mg/kg administrée par voie intraveineuse. Elle a par rapport aux composés de cette invention un intérêt marginal comme agent antiallergique.

Dans la série benzo-[g]-quinazoline-4-(3H)-one de composés de formule II, aucun homologue où un groupement carboxyle (ou un ester ou un amide) est fixé directement au noyau ne semble être décrit dans la technique. Cependant, la 2-carbéthoxy-méthyIbenzo-[g]-quinazoline-4-(3H)-one est décrite par Reid et al., «Ber.», 96,1218 (1963). Aucune utilité n'est indiquée pour le composé. Il fournit 49% de protection dans l'essai PCA, quand on l'administre par voie intraveineuse à 3,0 mg/kg. Par hydrolyse acide, il subit une décarboxylation facile à la température ambiante en donnant la 2-méthylbenzo-[g]-quinazoline-4-(3H)-one [Reid et al., «Ber.», 95, 3042, (1962)], qui présente peu ou pas d'activité dans le test PCA.

La benzo-[g]-quinazoline-4-(3H)-one, composé apparenté de formule II, est indiquée dans le brevet indien N° 74.146 du 2 mars 1963 («C.A.», 60, 1773f, 1964) comme étant active comme bronchodilatateur. Quand on l'essaie dans le test PCA décrit ci-dessous, on observe qu'il donne une protection de 31 % chez les rats à une dose de 3,0 mg/kg administrée par voie intraveineuse. Il a au mieux un intérêt marginal dans le traitement des allergies bronchiques.

619 950

La préparation de pyrido-[2,3-d]-pyrimidines contenant un groupement carboxyle ou carbalcoxy en position 5 est décrite par Fatutta, «Gazz. Chim. Ital.», 93, (5), 576-84 (1963); «C.A.», 59, 6401 (1963). Aucune utilité n'est indiquée pour les produits. Mulvey et al., «J. Org. Chem.», 29, 2903-7 (1964), indique la synthèse de pyrido-[2,3-d]-pyrimidines ayant un groupement carboxyle, carboxamido ou carbalcoxy en position 6. Il n'apparaît, dans la littérature, aucune étude sur les acides, esters ou amides pyrido-[2,3-d]-pyrimidine-4-(3H)-one-2-carboxyliques de formule III ci-dessous. La préparation de la 2-méthylpyrido-[2,3-d]-pyrimidine-4-(3H)-one et son utilisation comme agent stimulant salurétique et circulatoire sont décrites dans le brevet sud-africain N° 69/02561, délivré le 21 octobre 1969 («C.A.», 72, 125071s, 1970).

Bien que les agents susmentionnés contribuent de façon remarquable au traitement de l'asthme, de nombreux d'entre eux présentent l'effet secondaire indésiré de stimulation cardiaque.

On a maintenant trouvé que les pyrimidines condensées ayant les formules ;

—H

R

3

cor

R

4

R

COR

(III)

cor et leurs sels cationiques pharmaceutiquement acceptables ont des effets antiallergiques puissants chez les mammifères, y compris l'homme, par un mécanisme du type Intal. Au contraire de rintal, grand nombre de ces composés sont efficaces par administration intrapéritonéale et orale, ainsi que par administration intraveineuse et par inhalation.

Dans les formules précédentes :

R° est un groupement alcoxy ou amino;

Ri est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou phényle;

R2, R3, R4 et Rs sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle, alcoxy, des atomes d'halogène, des groupements benzyloxy, méthylthio ou méthylsulfinyle, ou bien R2 et R3 ou R3 et R4, pris ensemble, représentent des radicaux méthylènedioxy ou éthylènedioxy.

3

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

619 950

4

Les termes alkyle et alcoxy, tels qu'utilisés ici, comprennent de préférence les groupements alkyle et alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone; le terme hydroxyalcoxy comprend de préférence les groupements hydroxyalcoxy ayant de 2 à 4 atomes de carbone, et les termes alcanoyle et carbalcoxy comprennent de préférence où Ri, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, avec a) un Oxalate de dialkyle;

b) un halogénure (chlorure, bromure) monoacide d'un monoester alkylique de l'acide oxalique;

c) un ester alkylique de l'acide oxamidique;

d) un cyanoformiate d'alkyle; dans ce dernier cas, on hydrolyse le groupe cyano dans des conditions acides pour obtenir le reste carboxamide.

Quand R° est un groupement alcoxy, on peut faire réagir l'ester obtenu avec l'hydroxylamine pour transformer R° en groupement hydroxyamino.

On peut faire réagir le composé obtenu avec un réactif apte à introduire un groupe alkyle ou alkyle substitué à l'atome d'azote en position 3.

Ces réactions sont définies dans les revendications 18 et 20, respectivement.

Par l'expression sels cationiques pharmaeeutiquement acceptables, on désigne les sels comme les sels de métaux alcalins, par exemple de potassium et de sodium; les sels de métaux alcalino-terreux comme le calcium et le magnésium; les sels d'aluminium, les sels d'ammonium, et les sels formés avec des bases organiques, par exemple des aminés comme la triéthylamine, la tri-n-butyl-amine, la pipéridine, la triéthanolamine, la diéthylaminoéthyl-amine, la N,N-dibenzyléthylènediamine et la Pyrrolidine.

Les composés suivants sont d'un intérêt particulier dans l'invention :

Formule r°

ri

R2

R3

rt rs i

Alcoxy h

h h

h h

iii

Alcoxy h

h h

h h

i

Alcoxy h

h

OCH3

OCH3

h iii

Alcoxy h

h och3

OCH3

h i

Alcoxy h

h

OCH3

OC2H5

h les groupements alcanoyle et carbalcoxy ayant de 2 à 5 atomes de carbone. Le terme halogène comprend le chlore, le brome, le fluor et l'iode.

Les composés de formules précédentes sont des nouveaux 5 composés.

Le procédé selon l'invention est défini dans la revendication 1.

20 Les composés de formules I, II et III, où R° est un groupement alcoxy, sont également des intermédiaires intéressants pour la production de composés où R est un groupement carboxyle ou carbamyle. Cela est particulièrement vrai pour les composés de formule II, car ceux où R° est un groupement alcoxy ont un 25 intérêt minime comme agents antiallergiques.

On détermine la propriété antiallergique des composés obtenus selon cette invention par le test cutané passif d'ana-phylaxie (PCA) (Ovary, «J. Immun.», 81, 335, 1958). Dans le test PCA, on injecte, par voie intradermique (i.d.), à des animaux 30 normaux des anticorps contenus dans du sérum obtenu à partir d'animaux sensibilisés de manière active. Puis on administre aux animaux, par voie intraveineuse, un antigène mélangé avec un colorant comme le bleu d'Evans. La perméabilité capillaire accrue provoquée par la réaction antigène-anticorps fait que le 35 colorant se propage à partir du site de l'injection de l'anticorps. Puis on asphyxie les animaux d'essai et l'on détermine l'intensité de la réaction en mesurant le diamètre et l'intensité de la coloration du bleu sur la surface intérieure de la peau des animaux.

On peut préparer des composés de cette invention par divers 40 procédés. Comme les formules développées I, II et III ont en commun le noyau pyrimidine condensé, on peut utiliser les mêmes réactions pour faire cette partie de chaque molécule. De même, on peut obtenir les noyaux Pyridine condensés des structures I et III par le même type de réaction, en utilisant évidem-45 ment dans chaque cas le précurseur approprié.

On peut préparer les composés de formule I par des procédés dans lesquels on utilise le noyau carbocyclique intact et les systèmes quinoléine et pyrimidine construits de diverses manières. Ces procédés ont comme base commune la construction du 50 2-aminoquinoléine-3-carboxamide, ou de l'acide 3-carboxylique ou de son ester, à partir du noyau carbocyclique intact et l'utilisation ultérieure du système quinoléine comme base de construction du noyau pyrimidine. L'aspect général de ces procédés est résumé dans la suite de réactions ci-dessous où R" représente un 55 groupement alcoxy ou amine:

5

619 950

Le procédé préféré en ce qui concerne le rendement et la qualité du produit final de formule I est illustré par la route A. On peut également utiliser d'autres procédés, par exemple la route B, comme décrit ci-dessous.

Dans chacune des routes A et B, la condensation met en jeu l'aldéhyde ou la cétone carbocyclique avec un composé nucléo-phile à groupement méthylène actif. Par nucléophile à groupement méthylène actif, on désigne un composé ayant un groupement méthylène relativement acide, c'est-à-dire un groupement méthylène lié à un et de préférence à deux groupements attrac-teurs d'électrons, comme les groupements — CN, — COC1, -(NH)NH2, COR", — C(NH) — O—alkyl et -CO-alkyl.

On effectue généralement la condensation en présence d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, c'est-à-dire un solvant qui n'est pas modifié par suite de la réaction, bien qu'il puisse participer à la réaction comme catalyseur ou dans la formation d'un sel avec un réactif ou un produit.

Les solvants appropriés sont les alcanols, comme le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol, le n-butanol et le n-hexanol; les solvants chlorés comme le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le chloroforme et le tétrachlorure de carbone; la pyridine; les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, l'hexane et le N,N'-diméthylformamide. On trouve d'autres solvants par simple expérience. Le méthanol est un solvant préféré, en particulier quand on utilise la pipéridine comme catalyseur, en raison des rendements satisfaisants, de la facilité de la séparation et de la pureté des produits. Un système solvant pipéridine-pyridine est souvent un système utile.

On utilise souvent un catalyseur pour faciliter la condensation, même lorsque les composés nucléophiles possèdent deux groupements d'activation, comme les dérivés de l'acide cyano-acétique. Les catalyseurs appropriés sont l'ammoniac, les aminés primaires, secondaires et tertiaires, comme la n-butylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la pipéridine, Pyrrolidine, les alcoolates et les fluorures de métaux alcalins, le fluorure stanneux, et les résines basiques échangeuses d'ions du type amine, par exemple Amberlite IR-45 (polystyrène faiblement basique contenant des groupements polyamine, disponible chez Rohm et Haas Co.), et De-Acidite G (résine polystyrène comportant des groupements diéthylamine, disponible chez Permutit Co., Ltd., Londres).

La quantité de catalyseur utilisée n'est pas déterminante et peut varier selon une large gamme, c'est-à-dire d'environ 0,1 à environ 100%, en poids, par rapport au réactif aldéhyde carbocyclique. La gamme favorite de catalyseur va d'environ 10 à environ 30% du poids du réactif aldéhyde carbocyclique.

On peut effectuer la réaction à une température d'environ 0 à environ 50° C, et généralement au voisinage de la température ambiante, pendant environ Vi à 5 h. Les produits se séparent généralement des mélanges réactionnels sous forme de solides et sont recueillis par filtration. On recueille ceux qui ne se séparent pas sous forme de solides, par évaporation du solvant ou en 25 versant le mélange dans un grand volume d'un composé qui est un non-solvant du produit.

L'utilisation comme réactif d'un o-nitrobenzaldéhyde ou d'une Ri-(2-nitrophényl)cétone (route A) produit un dérivé d'a-cyano-P-(2-nitrophényl)acrylamide, c'est-à-dire un amide 30 quand le groupement R" du réactif à groupement méthylène actif est NH2, qui doit ensuite être réduit et cyclisé pour donner le dérivé désiré d'acide 2-aminoquinoléine-3-carboxylique. La réduction (du groupement nitro en groupement amine) est effectuée par divers réactifs. En bref, on peut utiliser un quelconque 35 réactif qui réduit sélectivement ou préférentiellement le groupement nitro en groupement amine. Comme exemples de ces réactifs, citons les combinaisons métal-acide comme les combinaisons fer-acide acétique, fer-acide chlorhydrique, étain ou chlorure stanneux-acide chlorhydrique; la combinaison poudre de 40 zinc-alcali, et l'hydrogénation catalytique utilisant des catalyseurs comme le platine, le palladium et le nickel de Raney.

Le produit réduit semble se cycliser immédiatement, ou presque immédiatement, en donnant le dérivé acide 2-amino-quinoléine-3-carboxylique.

45 Quand on utilise un o-aminobenzaldéhyde comme réactif (route B), le produit de condensation avec le dérivé d'acide cyanoacétique se cyclise très rapidement en dérivé d'acide 2-aminoquinoléine-3-carboxylique, comme noté précédemment pour le produit de réaction de la route A.

50 On peut effectuer, par un certain nombre de procédés, la formation du noyau pyrimidine condensé avec un substituant en position 2, qui est un dérivé d'acide carboxylique (ester ou amide). Pour des raisons de commodité, ces procédés sont considérés par rapport à la structure du réactif A-Z qui fournit le 55 fragment à un atome de carbone permettant de compléter le noyau pyrimidine en partant du dérivé approprié de l'acide 2-aminoquinoléine-3 carboxylique :

Réaction d'un 2-aminoquinoléine-3-carboxamide (formule V, R"=NH2) avec:

60 a) un Oxalate de dialkyle;

b) un halogénure monoacide (chlorure, bromure) d'un monoester alkylique de l'acide oxalique;

c) un cyanoformiate d'alkyle, et d) un ester alkylique de l'acide oxamidique.

(>5 Le réactif A-Z (un dérivé de l'acide oxalique) de l'étape commune aux routes A et B fournit le fragment à un atome de carbone nécessaire pour compléter le noyau pyrimidine condensé. Il peut, selon le choix des réactifs, fournir également le groupe

619 950

6

ment — NH. Il représente le cyanogène et A—COR0 où A est -COC1, -CN, -COR0, — CO—alkyl, — C(NH)NH2 et —C(NH)0—alkyl. Quand A-Z est un ester alkylique de l'acide oxamidique, par exemple H5C2OOC—CONH2, la réaction de cyclisation a lieu en donnant l'amide (R= CONH2) de formule I.

Il est évident que l'un des deux réactifs de l'étape finale des routes A et B précédentes doit fournir la partie — NH. Quand le réactif sur lequel on doit former le noyau pyrimidine condensé contient un groupement carboxamide (par exemple, la formule V où —COR' est — CONH2), le réactif A-Z peut être l'une quelconque des substances énumérées précédemment, c'est-à-dire le cyanogène ou A—COR". Cependant, quand le réactif sur lequel on doit former le noyau pyrimidine condensé ne contient pas de groupement carboxamide, c'est-à-dire quand —COR' est un groupement carboxy, carbalcoxy ou haloformyle, le réactif A-Z doit fournir le groupement —NH.

Le procédé favori consiste à utiliser le 2-amino-3-carboxamide approprié comme réactif que l'on condense avec le réactif A-Z pour fournir seulement le fragment à un atome de carbone nécessaire pour compléter le noyau pyrimidine.

On effectue la réaction du dérivé d'acide 2-aminoquinoléine-3-carboxylique avec le réactif A-Z dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et, de préférence, quand A est —COR0 ou C(NH)—0—alkyl, dans un solvant qui permet l'élimination par distillation de l'alcool et de l'eau formés comme sous-produits. Des solvants représentatifs pour cette cyclisation sont les hydrocarbures aromatiques comme le xylène, le toluène, le benzène, un excès de l'oxalate de dialkyle choisi comme réactif ; la tétra-line et la décaline.

On détermine facilement par l'expérience les solvants appropriés. Un solvant préféré, quand A-Z est un Oxalate de dialkyle, est un excès de l'oxalate de dialkyle en raison de son aptitude à solubiliser les réactifs et de l'élimination simple qu'il permet de l'alcool et de l'eau formés comme sous-produits. Bien que la température de réaction ne soit pas déterminante, on effectue généralement la réaction à une température élevée pour faciliter l'élimination de l'alcool et de l'eau. Des températures d'environ 150 à environ 185°C sont utilisables quand on utilise comme solvant un Oxalate de dialkyle. On peut utiliser des températures inférieures avec les dérivés d'acide oxalique plus réactifs (A-Z) comme l'ester éthylique du chlorure d'oxalyle. Une période finale de fusion ou de chauffage est quelquefois intéressante pour obtenir une cyclisation maximale et un rendement maximal en dérivé désiré d'acide pyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylique. L'addition d'une petite quantité d'une base, comme l'hydrure de sodium et les alcoolates de métaux alcalins, est fréquemment utile pour activer la cyclisation, en particulier dans la fabrication de composé de formule II.

Quand le réactif A-Z contient un groupement — CN, on produit le dérivé 2-cyano plutôt qu'un dérivé 2-COR0. On peut le transformer en 2-carboxamide correspondant par hydrolyse acide. Quand A-Z est un halogénure monoacide d'un monoester alkylique de l'acide oxalique, on utilise un accepteur d'acide, c'est-à-dire une base organique ou minérale, comme la triéthyl-amine, la pyridine, le méthylate de sodium, l'hydroxyde de sodium, pour neutraliser l'acide formé comme sous-produit.

On prépare également les composés substitués en position 5 de formule I à partir du 2-aminoquinoléine-3-carboxamide substitué en position 4 de façon appropriée, que l'on prépare à son tour par réaction du malonitrile avec la Ri-(2-aminophényl)-cétone appropriée, par exemple la 2-aminobenzophénone (Ri = phényle) et l'aminoacétophénone (Ri = CH3). On hydrolyse la 2-amino-3-cyanoquinoléine substituée en position 4 ainsi obtenue en 2-aminoquinoléine-3-carboxamide substitué en position 4, par chauffage avec de l'acide sulfurique à 95%, suivi d'un traitement aqueux. Le procédé est celui décrit par Campaigne et al, « J. Hetero. Chem.», 8, 111-120 (1971).

Un autre procédé comprend la condensation d'un o-nitro-benzaldéhyde approprié avec un malonate de dialkyle pour produire un a-carbalcoxy-P-(2-nitrophényl)acrylate d'alkyle que l'on réduit ensuite en a-carbalcoxy-p-(2-aminophényl)acrylate d'alkyle correspondant selon des modes opératoires décrits précédemment. Le produit réduit se cyclise spontanément en donnant un 2-oxo-quinoléine-3-carboxylate d'alkyle. On chauffe le dérivé 2-oxo directement avec une l-carbalcoxyformamidine dans l'éthanol en utilisant l'éthylate de sodium pour obtenir des composés de formule I. Ou bien on chlore le dérivé 2-oxo avec un agent de chloration approprié, comme le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction comme un hydrocarbure aromatique ou un hydrocarbure aliphatique ou aromatique halogéné (benzène, toluène, xylène, chlorure de méthylène, chlorure d'éthylène, chloroforme, chlorobenzène) à une température d'environ 50 à 100° C.

On fait réagir le 2-chloroquinoléine-3-carboxylate d'alkyle ainsi obtenu avec un 1-guanylformiate d'alkyle pour obtenir le pyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'alkyle correspondant. Cette cyclisation est effectuée selon des modes opératoires connus.

Encore un autre procédé comprend la construction du noyau pyridine central. Il comprend la condensation d'un o-nitro-benzaldéhyde approprié avec un ester, par exemple un ester alkylique de l'acide 4,6-dioxo-(3H, 5H)-tétrahydropyrimidine-2-carboxylique, en présence d'une base, pour obtenir l'ester correspondant de l'acide 4,6-dioxo-(3H, 5H)-5-(2-nitrobenzylidène)-tétrahydropyrimidine-2-carboxylique qui, par réduction ultérieure de la manière décrite précédemment, se cyclise spontanément en donnant un composé de formule I. Une variante de ce procédé comprend la condensation de l'o-nitrobenzaldéhyde et du malo-diamide, suivie de la réaction du produit avec un Oxalate de dialkyle pour former le dérivé de nitrobenzylidène précédent.

On prépare les composés de formule II par des procédés similaires à ceux décrits précédemment pour les composés de formule I, mais on utilise évidemment, au lieu d'un 2-aminoquino-léine-3-carboxamide, un 2-aminonaphtalène-3-carboxamide. Les conditions de réaction permettant d'obtenir la formation du noyau pyrimidine sont pratiquement les mêmes que celles décrites pour les composés de formule I.

On prépare de même les composés de formule III à partir du 2-aminonicotinamide approprié ou de ses précurseurs, par exemple l'acide 2-aminonicotinique, les 2-nitropyridine-3-carbo-xamides ou les acides 2-nitropyridine-3-carboxyliques, les 2-nitro-ou 2-aminopyridine-3-carboxaldéhydes. Dans la préparation des composés de formules II et III, les routes favorites comprennent la réaction de A-Z avec le réactif approprié 2-amino-3-carbo-xamide.

On prépare les dérivés de l'acide hydroxamique de formules I, II et III (R°=NHOH) par des procédés décrits précédemment, par réaction de l'ester alkylique de formules I, II et III avec l'hydroxylamine. Le mode opératoire, quand on utilise le procédé à l'hydroxylamine, consiste à faire réagir l'ester approprié avec le chlorhydrate d'hydroxylamine, généralement en excès, en présence d'un accepteur d'acide comme la triéthylamine. La réaction est facilitée par chauffage sous pression, c'est-à-dire que l'on effectue la réaction dans une bombe, dans un solvant comme l'éthanol pendant environ 4 à environ 20 h, et on récupère ensuite le produit par des moyens appropriés.

On prépare commodément les esters d'alkylèneglycol de formules I à III (R° est un groupement hydroxyalcoxy) par un procédé de transestérification catalysée par une base. Le procédé consiste à traiter un composé de formules I à III où R° est un groupement alcoxy avec un alkylèneglycol, de préférence en présence d'une quantité catalytique d'une base (c'est-à-dire d'environ 5 à environ 20%, en poids, par rapport à l'alkylèneglycol utilisé), comme la triéthylamine ou l'hydroxyde de calcium, à l'air et à

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7

619 950

une température d'environ 20 à environ 50° C. On peut utiliser des températures plus élevées, mais il semble qu'elles n'offrent pas d'avantages.

On prépare les composés de formule I substitués sur l'azote en position 3, par alkylation des composés de formule I à III. Le mode opératoire comprend la formation du sel de sodium par réaction du composé approprié de formules I à III avec l'hydrure de sodium dans un solvant approprié, par exemple le N,N-di-méthylformamide. La réaction du sel de sodium avec I-Y, Br-Y (ou Cl-Y) fournit le dérivé alkylé. Quand on utilise Cl-Y comme agent d'alkylation, la présence d'une petite quantité d'iodure de sodium ou de potassium (d'environ 10 à 20% par rapport au poids de Cl-Y) sert à accélérer la réaction.

On prépare facilement les composés de formules I à III où l'un quelconque des groupements R2, R3, R4 ou R5 est un groupement méthylsulfinyle, à partir des composés correspondants méthylthio par oxydation à l'aide d'un agent d'oxydation approprié comme le peroxyde d'hydrogène ou un peracide comme l'acide m-chloroperbenzoïque, selon des procédés connus de l'homme de l'art.

Les dérivés méthylthio sont à leur tour facilement préparés par réaction du composé chloré correspondant de formule IV, c'est-à-dire un a-cyano-P-(2-nitro-chlorophényl)acrylamide, avec le méthylmercaptide de sodium. Les modifications de ce procédé sont évidentes pour l'homme de l'art. Par exemple, on peut former le dérivé méthylthio de formule IV par formation in situ du sel de méthylmercaptide.

Les produits obtenus selon cette invention et leurs sels catio-niques pharmaceutiquement acceptables sont utiles pour le traitement (prophylactique et thérapeutique) des symptômes et réactions allergiques chez les mammifères, et peuvent être administrés soit comme agents thérapeutiques séparés, soit sous forme de mélanges d'agents thérapeutiques, par exemple avec la théophil-line ou des aminés sympathomimétiques. On peut les administrer seuls, mais ils sont généralement administrés avec un support pharmaceutique choisi en fonction de la voie choisie pour l'administration et l'usage pharmaceutique courant. Par exemple, on peut les combiner avec divers supports inertes pharmaceutiquement acceptables sous forme de comprimés, de capsules, de pastilles, de dragées, de bonbons durs, de poudres, de pulvérisations aérosols, de suspensions ou solutions aqueuses, de solutions injectables, d'élixirs, de sirops, etc. Ces supports comprennent des diluants ou charges solides, des milieux aqueux stériles et divers solvants organiques non toxiques. En outre, les compositions pharmaceutiques de cette invention destinées à une administration par voie orale peuvent être édulcorées et aromatisées de façon appropriée à l'aide de divers agents du type couramment utilisé dans ce but.

Le support particulier choisi et la proportion d'ingrédient actif au support sont influencés par la solubilité et la nature chimique des composés thérapeutiques, la voie choisie pour l'administration et les exigences de l'usage pharmaceutique courant. Par exemple, quand les composés de cette invention sont administrés par voie orale sous forme de comprimés, on peut utiliser des excipients comme le lactose, le citrate de sodium, le carbonate de calcium et le phosphate dicalcique. On peut également utiliser dans la production de comprimés pour l'administration orale de ces composés divers désintégrants comme l'amidon, les acides alginiques et certains silicates complexes,

ainsi que des agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium, le laurylsulfate de sodium et le talc. Pour une administration orale sous forme de capsules, le lactose et les polyéthylèneglycols à poids moléculaire élevé sont parmi les substances préférées utilisées comme supports pharmaceutiquement acceptables. Quand on veut utiliser des suspensions aqueuses pour l'administration par voie orale, on peut combiner les composés de cette invention avec des agents émulsionnants ou des agents de mise en suspension. On peut utiliser des diluants comme l'éthanol, le propylène-

glycol, la glycérine, le chloroforme et leurs combinaisons, ainsi que d'autres substances.

Pour les besoins de l'administration par voie parentérale et de l'inhalation, on peut utiliser des solutions ou des suspensions de ces composés dans l'huile de sésame ou l'huile d'arachide ou dans des solutions aqueuses de propylèneglycol, ainsi que des solutions aqueuses stériles de sels pharmaceutiquement acceptables solubles décrits ici. Ces solutions particulières sont spécialement appropriées pour une injèction intramusculaire ou sous-cutanée si l'on désire cette méthode d'administration. Les solutions aqueuses, comprenant celles de sels dissous dans de l'eau distillée pure, sont également utiles pour une injection intraveineuse, pourvu que leur pH soit ajusté de façon correcte auparavant. Ces solutions doivent également être tamponnées de façon appropriée, si nécessaire, et le diluant liquide doit d'abord être rendu isotonique avec suffisamment de glucose ou de solution saline.

On peut administrer les composés à des sujets asthmatiques souffrant de constriction bronchique, à l'aide d'inhalateurs ou d'autres dispositifs qui permettent aux composés actifs de venir en contact direct avec les zones des tissus du sujet subissant la constriction.

Quand on les administre par inhalation, les compositions peuvent comprendre (1) une solution ou une suspension de l'ingrédient actif dans un milieu liquide du type mentionné précédemment pour l'administration à l'aide d'un nébulisateur; (2) une suspension ou une solution de l'ingrédient actif dans un agent propulsant liquide comme le dichlorodifluorométhane ou le chlorotrifluorométhane pour l'administration à partir d'un conteneur sous pression, ou (3) un mélange de l'ingrédient actif et d'un diluant solide (par exemple, le lactose) pour l'administration à l'aide d'un dispositif d'inhalation à partir d'une poudre. Les compositions convenant à l'inhalation à l'aide d'un nébulisateur classique comprendront d'environ 0,1 à environ 1% de l'ingrédient actif, et celles utilisées dans des récipients sous pression comprendront d'environ 0,5 à environ 2% d'ingrédient actif.

Les compositions utilisées comme composés inhalants en poudre peuvent comporter des rapports d'ingrédient actif au diluant d'environ 1:0,5 à environ 1:1,5.

Il est nécessaire que l'ingrédient actif constitue une proportion de la composition telle que l'on puisse obtenir une forme posologique appropriée. Il est évident que l'on peut administrer presque en même temps plusieurs formes posologiques unitaires. Bien que l'on puisse utiliser, dans certains cas, des compositions contenant moins de 0,005%, en poids, d'ingrédient actif, on préfère utiliser des compositions ne contenant pas moins de 0,005% d'ingrédient actif; sinon, la quantité de support devient trop importante. L'activité augmente avec la concentration d'ingrédient actif. La composition peut contenir 10, 50, 75, 95%, en poids, ou même un pourcentage plus élevé d'ingrédient actif.

Le mode opératoire d'essai de réaction PCA, utilisé pour déterminer l'intérêt des composés de la présente invention,

montre une excellente corrélation entre l'activité des composés dans cet essai et leur utilité dans le traitement de l'asthme allergique. L'aptitude des agents à nuire aux réactions PCA est mesurée sur des rats mâles Charles River Wistar de 170-210 g. On prépare l'antisérum réaginique selon Mota, «Immunology», 7, 681 (1964), en utilisant de l'albumine d'oeuf de poule et B. pertussis. On prépare l'hyperimmun-antisérum vis-à-vis de l'albumine de l'œuf de poule selon Orange, et al., « J. Exptl. Med.», 127, 767 (1968). 48 h avant l'essai de l'antigène, on injecte, par voie intradermique (i.d.), l'antisérum réaginique dans la peau rasée du dos d'un rat normal; 5 h avant l'essai, on injecte de la même manière l'hyperimmun-antisérum ; 5 h après, en un troisième site, on injecte i.d. 60 mg de dichlorhydrate d'histamine pour déterminer les types de blocage antihistamini-ques et non spécifiques; on administre alors par voie intraveineuse les composés de la présente invention ou une solution saline,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

619950

puis immédiatement après 2,5 mg de colorant bleu d'Evans et 5 mg d'albumine d'oeuf dans une solution saline. Dans le cas de l'administration orale, on donne le colorant bleu d'Evans et l'albumine de l'œuf 5 mn après l'administration du médicament.

30 mn après, on asphyxie les animaux avec du chloroforme et on enlève la peau de leur dos que l'on retourne pour l'observer.

On attribue à chaque site d'injection une valeur égale au produit du diamètre du site en millimètres et d'une échelle de 0,1, 0,5,

1, 2,3 ou 4, proportionnelle à l'intensité de la coloration donnée par le colorant. On additionne les valeurs pour un site d'injection donné pour chaque groupe de huit animaux et on les compare à des témoins traités par la solution saline. La différence est exprimée en pourcentage de blocage dû au composé utilisé.

Les composés représentatifs de ceux de la présente invention sont essayés par le mode opératoire précédent, et les activités

Tableau I

Activité antiallergique des dérivés de l'acide pyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylique (formule I)

R° R) R2 R3 R4 R5 I.V.* Orale*

mg/kg

%

mg/kg

%

OC2H5

h h

h h

h

10

100

100

80

3

99

60

1003

1

10(H

30

723

0,3

826

10

753

0,1

456

3

692

0,03

30«

1

122

ONa h

h h

h h

1

92

100

96

0,3

68

30

57

10

0

0(n-C4hç>)

h h

h h

h

1

90

30

50

0,03

6

nh2

h h

h h

h

3

98

60

23

oc2h5

h h

OCH3

OCH3

h

1

100

10

8017

0

903

3

7522

0,1

9012

1

5126

0,03

75«

0,03

3020

0,01

7017

0,003

36"

0(n-C4H9)

h h

OCH3

OCH3

h

3

90

30

81

0,3

94

0,03

100

0,003

64

och2ch2oh h

h

OCH3

OCH3

h

3

97

10

65

0,3

94

0,03

92

nh2

H

h

OCH3

OCH3

h

3

87

30

4

nhoh h

h

OCH3

OCH3

h

3

92

60

3

ONa h

h

OCH3

OCH3

h

0,1

100

10

172

0,03

96

0,01

71

oc2h5

h h

OCH3

OQ2H5

h

3

97

30

804

0,3

942

10

737

0,1

942

3

526

0,03

854

1

447

0,01

573

0,3

312

0,003

663

OC2hS

h h

-o

-ch2-o-

h

1

70

30

0

0,1

0

OC2H5

h h

-o-

ch2ch2-o-

h

3

72

1

64

résultantes sont données en pourcentage d'animaux protégés. Le cromoglycate disodique, agent antiallergique commercial, est introduit pour comparaison.

* Les indices supérieurs indiquent qu'une valeur particulière est la moyenne de deux ou plusieurs déterminations.

9

Tableau I (suite)

619950

R° Ri R2 R3 R4 Rs I.V.* Orale*

mg/kg % mg/kg %

OC2H5

h h

OC2H5

OC2H5

h

3

0,1

0,03 0,01 0,003

100 902 603 433 213

10 3 1

0,3

813 646 406 424

OC2H5

h h

oc2h5

OCH3

h

3

0,1 0,03 0,01 0,003

100 992 854 724 504

10 3 1

0,3

924 836 767 565

OC2H5

h h

OC2H5

0—(n-C4h9)

h

3 1

0,3 0,1 0,03

90 95 443 28 0

10 3 1

673 432 32

OC2H5

h h

OC2H5

OC7H7

h

3

0,3 0,1

714 302

32

30 10

0 0

OC2H5

h h

h

OCH3

OCH3

3

0,3

100 39

60 10

26 0

OC2H5

h h

OCH3

h h

3

0,3 0,1

100

87 682

10 3

43 32

OC2H5

h h

h

OCH3

h

3

0,3 0,03

90 20 0

10

43

OC2H5

h

OCH3

h h

OCH3

3

0,3 0,03

100 25 0

30

23

OC2H5

h h

OCH3

h

OCH3

3

0,3 0,03

97 38 14

30

41

OC2H5

h h

sch3

h h

3

0,3 0,03

88 91 8

30 10 3 1

100 66 21 0

OC2H5

h h

SOCH3

h h

3

0,3 0,03

100 58 0

30

12

oc2h5

h h

OCH3

OCH3

OCH3

3

0,3 0,03

88 23 33

10

0

OC2H5

h h

h f

h

0,1

2

OC2H5

h h

f h

h

3 1

0,03

82 90 0

30

17

OC2H5

h h

Cl h

h

1

0,03

70 0

OC2H5

h

Cl h

h h

1

0,03

96 11

30

57

OC2H5

c6h5

h h

h h

3 1

0,3

0,1

100 95 51 9

10 1

0 0

Chromoglycate disodique

100

100

100

0

30

992

10

893

3

78

1

568

>

0,3

295

0,1

193

* Les indices supérieurs indiquent qu'une valeur particulière est la moyenne de deux ou plusieurs déterminations.

619 950

10

Tableau II

Activité antiallergique des dérivés de l'acide benzo-[g]-quinazoline-4-(3H)-one-2-carboxylique (formule H)

R°

r2

r3

R4

Rs

I.V.

mg/kg

%

Orale mg/kg

%

OC2H5

H

H

H

H

10

27

100

38

OH*

H

H

H

H

10

100

100

9

3

36

30

0

1

14

10

33

* Essayé sous forme du sel disodique.

Tableau III

Activité antiallergique des dérivés de l'acide pyrido-[2,3-d]-pyrimidine-4-(3H)-one-2-carboxylique (formule III)

R° R2 R3 R4 I.V. Orale mg/kg % mg/kg %

OC2H5 H H H 10 95 100 0

En tenant pleinement compte des facteurs précédents, on considère qu'une dose orale quotidienne efficace des composés de la présente invention chez l'homme, d'environ 10 à environ 1500 mg/j, avec une gamme préférée d'environ 10 à environ 600 mg/j en une seule dose ou en plusieurs doses séparées, ou d'environ 0,2 à environ 12 mg/kg de poids corporel, soulagera effectivement la constriction bronchique chez l'homme. Ces valeurs sont représentatives et il peut évidemment y avoir des cas individuels où des gammes supérieures ou inférieures sont nécessaires.

Quand on administre le composé par voie intraveineuse ou par inhalation, la dose quotidienne efficace est d'environ 0,5 à environ 400 mg, de préférence environ 0,25 à 200 mg, ou environ 0,05 à 4 mg/kg de poids corporel en une seule dose ou en plusieurs doses séparées.

Le 7,8-diméthoxypyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle est actif par administration par voie orale, intraveineuse, intrapéritonéale et par inhalation. Il est actif par voie intrapéritonéale à 0,3-1 mg/kg, et par voie orale à une dose de 0,3-30 mg/kg. Quand on l'administre par aérosol, on observe des réponses en fonction de la concentration, en utilisant des 50 solutions à 0,3-30 mg/ml. Par voie intraveineuse, il est actif à un taux plus faible que 0,003 mg/kg.

On a observé que le 7,8-diméthoxypyrimido-[4,5-b]-quino-léine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle provoque une hypotension et une bradycardie nette mais temporaire chez les chiens. 55 L'effet semble être spécifique à l'espèce. Il semble être relativement dépourvu de toxicité, car des doses intraveineuses de 1000 mg/kg ne provoquent pas la mort chez des souris.

Exemple I:

60 Pyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4- (3H)-one-2-carboxylate d'éthyle.

A. 2-Aminoquinoléine-3-carboxamide

On ajoute du cyanoacétamide (19,4 g, 0,23 mol) à une solu-65 tion d'éthylate de sodium (6,65 g, 0,29 mol) dans de l'éthanol absolu (460 ml) maintenue à 50° C. On agite le mélange et l'on ajoute de Fo-aminobenzaldéhyde (28,0 g, 0,23 mol) dans de l'éthanol absolu (100 ml). Après 15 mn d'agitation à 50° C, on

11

619 950

refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace, on le filtre et on le sèche, ce qui donne 34,5 g (rendement de 84%) de produit; p.f.: 240-242°C.

B. Pyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4- (3 H)-one-2-carboxylate d'éthyle

On chauffe à reflux pendant 4 h un mélange de 2-amino-quinoléine-3-carboxamide (25,0 g, 0,134 mol) et d'oxalate de diéthyle (500 ml), tout en éliminant par distillation l'éthanol et l'eau formés. Puis on refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on élimine le produit solide par filtration, on le lave avec de l'oxalate de diéthyle et on le sèche à l'air, ce qui donne 22,6 g de solide vert brunâtre; p.f.; 245-246°C. On le purifie par recristallisation, avec décoloration, dans du chloroforme chaud. Le solide blanc sale ainsi obtenu (16,2 g, rendement de 45%) fond à 247-248° C.

Analyse pour C14H11N3O3 ;

Calculé: C 62,51 H 4,24 N 15,67%

Trouvé: C 62,44 H 4,24 N 15,67%

On obtient le même composé : a) en chauffant à reflux des quantités équimolaires de 1-carbéthoxyformimidate et de 2-aminoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle dans l'éthanol pendant 3 h. On concentre le mélange réactionnel, on recueille le produit par filtration et on le recristallise dans le chloroforme chaud ; ou b) en chauffant à reflux des quantités équimolaires de 1-carbé-

25

thoxyformamidine et de 2-aminoquinoléine-3-carboxamide dans l'éthanol pendant 3 à 4 h en présence d'une quantité équimolaire d'éthylate de sodium. On traite le mélange réactionnel comme décrit dans a) précédemment.

Exemple II:

7,8-Diméthoxypyrimido-[ 4,5-b ]-quinoléine-4- ( 3Hj -one-2-carboxylate d'éthyle.

A. a-Cyano-ß-(2-nitro-4,5-diméthoxyphényl)acrylamide

On ajoute de la pipéridine (2,1 g, 0,0237 mol) et du 2-cyano-acétamide (22,0 g, 0,263 mol) à une suspension de 6-nitrovératral-déhyde (50,0 g, 0,237 mol) dans du méthanol (500 ml). On chauffe le mélange à reflux pendant 2 h, puis on le refroidit dans un bain de glace et on le filtre. On lave le gâteau de filtration jaune brillant avec de l'isopropanol froid (300 ml), puis on le sèche à l'air. Rendement: 60,1 g (93%); p.f.: 265-266°C.

Analyse pour C12H11N5O3:

Calculé: C 51,99 H 4,00 N 15,16%

Trouvé: C 51,96 H 4,20 N 15,23%

En suivant le mode opératoire des préparations précédentes, mais en utilisant le nitrobenzaldéhyde substitué par un groupement alcoxy approprié, on prépare les composés indiqués ci-dessous :

CONH-

R2

R3

R4

Rs

P.f. (°c)

Rendement (%)

h och3

h

OCH3

231-2 (déc)

20*

OCH3

h h

och3

247-8 (déc)

82,5

h h

OCH3

h

157-2 (déc)

42

h

OCH3

OCH3

OCH3

244-5 (déc)

73,5

h

OC2H5

o—m—C4H9

h

54

h

OC2H5

OC7H7

h

167-167,5 (déc)

73

h

OC2H5

OCH3

h

243-4 (déc)

62

h

OC2H5

OC2H5

h

191-3 (déc)

79

h

-OCH2

CH2O

h

301-5 (déc)

98,2

* A reflux pendant 18 h.

B. 6,7-Diméthoxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide

On ajoute de la poudre de fer (65,2 g, 1,22 atome-gramme), en Zi h, à une suspension d'a-cyano-P-(2-nitro-4,5-diméthoxy-phényl)acrylamide (75,0 g, 0,271 mol) dans une solution à 50% d'acide acétique et de N,N-diméthylformamide (750 ml) à 75° C. Quand l'addition de la poudre de fer est terminée, on chauffe le mélange à 90° C pendant 4 h, puis on le filtre encore chaud. On lave le gâteau de filtration avec de l'acide acétique chaud (150 ml). On ajoute petit à petit le filtrat rouge foncé à de l'acide chlorhydrique IN (1500 ml) et on recueille par filtration le précipité rose que l'on recristallise dans un excès (10%) d'hydroxyde de sodium aqueux. On filtre le solide, on le lave avec de l'isopropanol froid et on le sèche, ce qui donne le produit cité en titre sous forme de cristaux jaunes.

60 Rendement: 57,1% (83,5%); p.f.: 274-275°C.

Analyse pour C12H15N3O3 :

Calculé: C 58,30 H 5,29 N 16,99%

Trouvé: C 58,06 H 5,29 N 17,25%

65 Par répétition du mode opératoire B précédent, mais en utilisant l'a-cyano-P-(2-nitro-alcoxyphényl)acrylamide approprié provenant du mode opératoire A, on prépare les composés suivants :

619 950

r2

R3

R4

rs

P.f. pC)

Rendement (%)

H

OCH3

H

OCH3

284-286

52

OCH3

H

H

OCH3

263-4 (déc)

78,5

H

H

OCH3

H

281-2 (déc)

82

H

OCH3

OCH3

OCH3

240-1,5 (déc)

83,2

H

OC2H5

O—n—C4H9

H

252

85

H

OC2H5

OC7H7

H

279-80 (déc)

73

H

OC2H5

OCH3

H

234-5 (déc)

83,7

H

OC2H5

OC2H5

H

243-4 (déc)

90,8

H

-OCH2CH2O

H

269,5 (déc)

26,5

C. 7,8-Diméthoxypyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle

A un ballon à fond rond équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant à reflux et d'un appareil Dean-Stark et contenant un mélange d'oxalate de diéthyle (50 ml) et de xylène (80 ml) à la température de reflux, on ajoute du 6,7-diméthoxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide (3,0 g, 0,012 mol). On élimine par distillation le xylène, l'eau et l'éthanol et on les recueille en 4 h. Quand tout le xylène est éliminé, on porte le mélange réactionnel à 185°C, on le refroidit à environ 100° C, puis on le verse lentement dans du chloroforme (300 ml). On refroidit la solution chloroformique et on enlève par filtration le précipité brun qui se forme. On décolore le filtrat avec du charbon, on le concentre et on le refroidit, ce qui donne une masse cristallisée. On reprend les cristaux dans du chloroforme chaud, on traite la solution par du charbon, on la filtre et on la concentre, ce qui donne des cristaux jaune pâle, 0,59 g (15%); p.f.: 273°C avec décomposition.

Analyse pour C16H15N3OS:

Calculé: C 58,41 H 4,60 N 12,77%

Trouvé: C 57,91 H 4,53 N 12,37%

Une autre route de synthèse menant à ce produit consiste à chauffer un mélange de 6,7-diméthoxy-2-aminoquinoléine-3-carboxylate d'éthyle (1,38 g, 5,0 mmol), de chlorhydrate de 1-carbéthoxyformimidate d'éthyle (1,82 g, 10 mmol), de triéthylamine (5,1 g, 5,0 mmol), d'éthanol (50 ml) et de N,N-diméthyl-formamide (20 ml) sur un bain de vapeur pendant 17 h. On refroidit le mélange réactionnel et l'on filtre le solide qui se sépare, on le triture avec du chloroforme chaud, puis on le recristallise dans du chloroforme, ce qui donne 0,170 g de produit; p.f. 273-274e C avec décomposition.

Une autre route de synthèse est la suivante: à 80,0 ml d'ester éthylique de chlorure d'oxalyle, on ajoute du 6,7-diméthoxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide (2,0 g, 0,81 mmol) et on chauffe le mélange à 95° C pendant 2 j. Puis on refroidit et on filtre le mélange réactionnel. On triture le produit solide avec du chloroforme chaud et on le recristallise dans du chloroforme chaud.

On peut encore chauffer à reflux pendant 3 j un mélange de 6,7-diméthoxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide (0,5 g, 2 mmol),

de cyanoformate d'éthyle (0,43 g, 44 mmol) et de benzène (30 ml). Puis on refroidit le mélange, on le filtre et on extrait le solide avec du chloroforme. La concentration de l'extrait chloroformique fournit le produit que l'on recristallise dans le chloroforme.

En suivant le premier mode opératoire de C précédent, mais en utilisant le 2-aminoquinoléine-3-carboxamide substitué par un groupement alcoxy approprié provenant de la partie B précédente et l'ester approprié de l'acide oxalique, on prépare les composés indiqués ci-dessous:

( Tableau en tête de la page suivante )

D. Acide 7,8-diméthoxypyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylique

On agite à la température ambiante pendant 20 h du 45 7,8-diméthoxypyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (250 mg, 7,4 mmol) dans 37,5 ml d'hydro-xyde de sodium aqueux à 5%. L'ester se dissout en 10 mn et sa dissolution est suivie par l'apparition graduelle d'un précipité de couleur claire. On acidifie le mélange réactionnel par addition 50 lente d'acide chlorhydrique aqueux à 10% (13 ml). Le précipité de couleur claire se dissout et il se forme un précipité jaune. On agite le mélange acide pendant 45 mn, puis on le filtre. On lave à l'eau le gâteau de filtration, puis on le sèche sous vide.

Rendement: 140 mg (63%) de solide jaune; p.f.: 277-280°C avec 5S décomposition. L'analyse montre qu'il est pur à 86%. Le reste est du chlorure de sodium, plus une petite quantité d'eau. On le purifie par recristallisation dans l'acide trifluoroacétique. Le tri-fluoroacétate monohydraté ainsi obtenu fond à 281°-283°C avec décomposition.

60 Analyse pour Q4H11O5N3 • CF3COOH • H2O :

Calculé: C 44,34 H 3,25 N9,69 F 13,15%

Trouvé: C 43,95 H 3,17 N9,99 F 13,75%

On prépare d'une manière similaire le 7-méthoxy-8-éthoxy-65 pyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle selon les modes opératoires A-C, en partant du 3-méthoxy-4-éthoxy-6-nitrobenzaldéhyde. Il fond à 264-265° C avec décomposition.

35

13 619 950

R°

r2

r3

r4

Rs

P.f. (°c)

Rendement (%)

0-n-c4h9

h

OCH3

OCH3

h

263-4 (déc)

14,5

OC2H5

h

OCH3

h

OCH3

256-7 (déc)

35

OC2H5

OCH3

h h

OCH3

254-5 (déc)

24

OC2H5

h h

OCH3

h

263-4 (déc)

9

OC2H5

h

OCH3

OCH3

OCH3

250 (déc)

31,4

OC2H5

h

OC2H5

0-n-c4h9

h

201-3 (déc)

16

OC2H5

h

OC2H5

OC7H7

h

241-2 (déc)

41

OC2H5

h

OC2H5

OCH3

h

264-5 (déc)

16

OC2H5

h

OC2H5

OC2H5

h

243-4 (déc)

19,1

oc2h5

h

-OCH2CH2O-

h

252,5 (déc)

11,2

On hydrolyse ce produit et les produits restants de m l'exemple II-C selon le mode opératoire D pour obtenir les acides correspondants.

Exemple III:

7-Fluoropyrimido-[4,5-b]-quittoléine-4- (3H) -one-2-carboxylate 35 d'éthyle.

A. a.-Cyano-fi-(2-nitro-5-fluorophényl)acrylamide

On chauffe à reflux sur un bain de vapeur pendant 2 h un mélange de 3-fluoro-6-nitrobenzaldéhyde (10,0 g, 0,0592 mol), de "o 2-cyano-acétamide (5,24 g, 0,0622 mol), de pipéridine (0,37 g, 4,36 mmol) et d'éthanol (92 ml). Puis on le refroidit dans un bain de glace, sur quoi le produit précipite et est recueilli par filtration, lavé à l'éthanol froid et séché.

Rendement: 9,1 g (65%) de produit brut; p.f.: 162-166°C. «

Il a une pureté suffisante pour être utilisé dans l'étape suivante.

B. 6-Fluoro-2-aminoquinoléine-3-carboxamide

On ajoute petit à petit de la poudre de fer (8,52 g, so

0,152 atome-gramme) en 40 mn, à une suspension d'a-cyano-ß-(2-nitro-5-fluorophényl)acrylamide (7,97 g, 0,034 mol) dans 100 ml d'acide acétique à 85° C. Quand l'addition de la poudre de fer est terminée, on chauffe le mélange à 95-100°C pendant 1,5 h, puis on le filtre chaud sur de la terre de diatomées. On s5 refroidit le filtrat dans un bain de glace, puis on le filtre, ce qui donne un solide cristallisé brun-jaune. On répartit le solide entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau, on sépare la phase organique,

on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre, ce qui donne 6,34 g (90%) de l'amide cité en titre sous forme de 60 cristaux jaunes; p.f.: 232-236° C.

C. 7-Fluoropyrimido-[4,5-bJ-quinoléine-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle

On chauffe pendant 18 h à 160°C sous azote un mélange 65 d'oxalate de diéthyle (57,2 g, 0,292 mol) et de 6-fluoro-2-amino-quinoléine-3-carboxamide (5,34 g, 0,0262 mol), puis on le laisse refroidir à la température ambiante. On ajoute 300 ml d'hexane,

on agite le mélange et on le filtre pour obtenir le produit désiré.

On le lave avec de l'hexane et on le sèche.

Rendement: 4,9 g (71%); p.f.: 272e C avec décomposition.

Analyse pour C19H10FN3O3 :

Calculé: C 58,54 H 3,51 N 14,63 F 6,61%

Trouvé: C 58,29 H 3,47 N 14,69 F 6,70%

Exemple IV:

8-Fluoropyrimido-[4,5-bJ-quinoléine-4-(3H ì-one-2-carboxylate d'éthyle.

A. a-Cyano-ß- (2-nitro-4-jluorophényljacrylamide

On agite à la température ambiante pendant 28 h un mélange de 4-fluoro-2-nitrobenzaldéhyde (8,70 g, 51,5 mmol), de 2-cyano-acétamide (4,7 g, 54,4 mmol), de pipéridine (0,032 g, 0,37 mmol) et d'éthanol (80 ml). On sépare par filtration le solide qui se forme, on le lave avec de l'éthanol (45 ml) et on le sèche. Rendement: 10 g (83,5%) de l'acrylamide cité en titre sous forme de cristaux jaune-brun clair; p.f. : 278-279 C.

b. 7-Fluoro-2-aminoquinoléine-3-carboxamide

A une solution du produit de la préparation A précédente (10,0 g, 0,042 mol) dans de l'acide acétique (192 ml) à 110 C, on ajoute petit à petit en 40 mn de la poudre de fer (10,3 g, 0,192 mol). On agite le mélange pendant 1 h, puis on le concentre sous pression réduite jusqu'à une pâte épaisse. On répartit la pâte entre de l'acétate d'éthyle (100 ml) et de l'eau (100 ml) et on sépare les phases. On répète cette étape de partage trois fois supplémentaires. On sèche les couches d'acétate d'éthyle réunies (Na2SÛ4), on les filtre et on les concentre jusqu'à un petit volume. On filtre le solide et on le sèche.

Rendement: 4,72 g (57,3%) de produit brut; p.f. : 259-262 C. On l'utilise directement dans l'étape suivante.

C. 8-Fluoropyrimido-[4,5-bJ-quinoléine-4- (3H) -one-2-carboxylaie d'éthyle

On mélange et on chauffe à 160 C pendant 7 h de l'oxalate de diéthyle (47,5 g, 0,326 mol) et du 7-fluoro-2-aminoquinoléine-3-

619950

14

carboxamide (3,7 g, 0,015 mol). On refroidit le mélange réactionnel à la température ambiante, on ajoute 300 ml d'hexane, et on filtre le solide brun qui précipite et on le lave à l'hexane (60 ml). Puis on le met en suspension dans du chloroforme chaud (250 ml) et on élimine par filtration les substances insolubles. On décolore avec du charbon le filtrat chaud, on le filtre et on le sèche (Na2S04). On filtre le solide brun clair qui précipite par refroidissement et on le recristallise dans de l'alcool isopropyli-que. Rendement: 1,04 g (29,2%) de l'ester éthylique cité en titre; p.f. 248-251 °C.

Analyse pour C14H10FN3O3 :

Calculé: C 58,54 H 3,51 N 14,63 F 6,61%

Trouvé: C 58,52 H 3,61 N 14,76 F 6,56%

Exemple V:

7-Chloropyrimido-[ 4,5-b ]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle.

A. /x-Cyano-$-(2-nitro-5-chlorophényl)acrylamide

On chauffe à reflux pendant 1 h un mélange de 5-chloro-2-nitrobenzaldéhyde (47,0 g, 0,25 mol), de 2-cyanoacétamide (21,0 g, 0,25 mol), de diéthylamine (0,5 ml) et d'éthanol (500 ml). On ajoute de l'éthylate de sodium (10 mg) au mélange limpide et en continue à chauffer à reflux pendant 2,5 h supplémentaires.

Puis on refroidit et on recueille par filtration le produit cristallisé qui précipite.

Rendement: 52,3 g (88%); p.f. du produit brut: 183-185°C. On l'utilise sans purification dans l'étape B.

B. 6-Chloro-2-aminoquinoléine-3-carboxamide

En suivant le mode opératoire de l'exemple IV-B, on traite du a-cyano-p-(2-nitro-5-chlorophényl)acrylamide (51,0 g, 0,2 mol) par de la poudre de fer (56 g, 1,0 atome-gramme), ce qui donne 19 g (43%) du dérivé de carboxamide cité en p.f.: 250-25TC quand on le recristallise dans l'éthanol.

C. 7-Chloropyrimido-[4,5-bJ-quinoléine-4- (3H)-one-2-carboxylate d'éthyle

On ajoute un mélange de 6-chloro-2-aminoquinoléine-3-carboxamide (2,2 g, 0,01 mol), d'hydrure de sodium (0,52 g, 0,012 mol sous la forme d'une dispersion à 56% dans l'huile) et de N,N-diméthylformamide (20 ml) à une solution d'oxalate de diéthyle (5 ml) et de N,N-diméthylformamide (5 ml). On agite le mélange réactionnel pendant 15 mn, on ajoute une deuxième partie d'hydrure de sodium (0,52 g, 0,012 mol et on continue à agiter pendant 15 mn supplémentaires. On ajoute précautionneusement au mélange de l'acide acétique (25,0 ml), puis de l'eau (50 ml). On recueille par filtration le précipité brun et on le sèche (2,0 g) sur ester brut. On le purifie par Chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chloroforme/ éthanol 2B (99:1). On recristallise dans l'acide acétique le produit recueilli par concentration de l'éluat.

Rendement: 1,3 g (37,3%); p.f.: 260,5°C avec décomposition. Le spectre de masse donne m/e = 303.

Exemple VI:

7,8-Méthylènedioxypyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle.

A. 6,7-Méthylènedioxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide

A du méthylate de sodium (1,90 g, 0,03 mol) dans du méthanol (50 ml), on ajoute du 4,5-méthylènedioxy-2-aminobenzal-déhyde (5,0 g, 0,03 mol) et du 2-cyanoacétamide (2,50 g,

0,03 mol). On chauffe le mélange à reflux pendant 15 mn, puis on le refroidit dans un bain de glace. On filtre le solide jaune brillant et on le recristallise dans l'acide acétique, ce qui donne 6,18 g (89,3%) de produit désiré. P.f.: 308°C avec décomposition (m/e=231).

B. Cyclisation du 6,7-méthylènedioxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide

On chauffe à 150°C pendant 3,5 h un mélange de

6.7-méthylènedioxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide (1,50 g, 6,5 mmol), de méthylate de sodium (0,05 g, 1,25 mmol) et d'oxalate de diéthyle (150 ml). Puis on refroidit le mélange à la température ambiante pour faire précipiter le produit que l'on recueille par filtration (1,0 g). On le purifie par Chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chloro-forme/méthanol (99:1). On recueille le produit par évaporation de l'éluat et recristallisation du résidu dans l'éthanol.

Rendement : 0,414 g (20,4%) de produit cyclisé. P.f. : 267° C avec décomposition.

Analyse pour C15H11N3O5 :

Calculé: C 57,51 H 3,54 N 13,41%

Trouvé: C 57,19 H 3,67 N 13,33%

Exemple VII:

7,8-Diméthoxypyrimido-[4,5-b J-quinoléine-4- ( 3H)-one-2-carboxamide.

On fait barboter de l'ammoniac anhydre dans un mélange de

7.8-diméthoxypyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxy-late d'éthyle (300 mg, 9,00 mmol) dans de l'éthanol absolu

(75 ml) pendant 15 mn. Il se forme une solution limpide après quelques minutes avec formation d'un précipité. On transfère le mélange réactionnel dans une bombe sous pression (Monel) et on le chauffe dans un bain d'huile à 95° C pendant une nuit. Puis on refroidit la bombe à la température ambiante et on enlève le contenu. On lave la bombe avec de l'éthanol et on filtre le mélange de réaction et le liquide de lavage réunis pour récupérer le produit. On lave le gâteau de filtration avec de l'éthanol, puis on le sèche à l'air.

Rendement: 260 mg (95%); p.f.: 310°Cavec décomposition.

Exemple VIII:

Pyrimido-[4,5-b j-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylate de n-butyle.

On ajoute du pyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (3,0 g, 1,12 mmol) à du n-butanol (350 ml) contenant dix gouttes d'acide chlorhydrique. On chauffe le mélange à reflux pendant 36 h, puis on le refroidit et le filtre. On dissout le solide dans du chloroforme chaud, on enlève par filtration les substances insolubles et on concentre le filtrat, ce qui donne 1,19 g de l'ester n-butylique.

Rendement: 36%; p.f.: 218-219,5°C.

Analyse pour C16H15N3O3:

Calculé: C 64,71 H 5,09%

Trouvé: C 64,12 H 5,20%

Exemple IX:

Pyrimido-[4,5-b ]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxamide.

On chauffe à 170° C pendant 1 h un mélange de 2-amino-quinoléine-3-carboxamide (2,0 g, 1,15 mmol), d'oxamate d'éthyle (2,71 g, 23,1 mmol), d'éthylèneglycol (10 ml) et de méthylate de sodium (10 mg). Le produit précipite par lente addition de méthanol à la température de la glace (50 ml) au mélange réactionnel chaud, suivi d'un refroidissement dans un bain de glace. On filtre le produit, on le lave avec du méthanol froid et on le sèche sous vide. Rendement: 0,768 g (28%); p.f.: 320°C.

Analyse pour C12H8O2N4:

Calculé: C 59,96 H 3,35 N 23,32%

Trouvé: C 59,90 H 3,43 N 22,10%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

15

619 950

Exemple X:

6-Chloropyrimido-[4,5-b J-quinoléine-4-( 3H)-one-2-carboxylate d'éthyle.

A. 5-Chloro-2-aminoquinoléine-3-carboxamide

En suivant le mode opératoire de l'exemple I-A, en partant de 2-amino-6-chlorobenzaldéhyde (5,4 g, 0,035 mol), de 2-cyanoacétamide (2,94 g, 0,035 mol), d'éthylate de sodium (3,0 g, 0,044 mol) dans 50 ml d'éthanol, on prépare le carboxamide cité en titre avec un rendement de 77% (5,92 g); p.f. : 270-273°C avec décomposition.

B. 6-Chloropyrimido-[4,5-b J-quinoléine-4- (3H) -one-2-carboxylate d'éthyle

On chauffe à 170°C pendant 4 h 350 ml d'oxalate de diéthyle et du 5-chloro-2-aminoquinoléine-3-carboxamide (5,9 g, 0,0267 mol). On distille, du mélange réactionnel, l'eau et l'éthanol obtenus comme sous-produits. On refroidit le mélange réactionnel noir, on le traite avec de l'hexane (300 ml) et on le filtre. On dissout le solide brun dans un mélange chlorure de méthylène/ éthanol (1:1), on le décolore avec du charbon et on le concentre pour obtenir un solide jaune-brun. On recristallise le solide dans un mélange de chlorure de méthylène et d'hexane. On le purifie encore par Chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène/éthanol (9:1). On recristallise dans un mélange chlorure de méthylène/éthanol le produit obtenu par évaporation de l'éluat. Rendement: 0,756 g (9,3%); p.f.: 278-279°C avec décomposition.

Analyse pour C14H10CIN3O3 :

Calculé: C 55,50 H 3,33 N 13,87%

Trouvé: C 55,03 H 3,21 N 13,85%

Exemple XI:

Sel disodique de l'acide pyrimido-[4,5-bJ-quinoléine-4- (3H)-one-2-carboxylique.

On ajoute du pyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (5,0 g, 0,0185 mol) à de l'hydroxyde de sodium aqueux à 15% (200 ml) et on agite le mélange pendant 20 h à la température ambiante. On filtre, du mélange réactionnel, le solide jaune qui se forme, on le dissout dans de l'eau, et on ajuste le pH de la solution à 7 par addition lente d'acide chlorhydrique à 10%. On filtre le précipité et on le triture avec du méthanol. On filtre la suspension, on lave le gâteau de filtration avec du méthanol et on le sèche.

Rendement: 4,0 g (73,4%) du sel disodique hèmihydraté; p.f.: 345-347°C avec décomposition.

Exemple XII:

7-Méthoxy pyrimido-[4,5-b J-quinoléine-4- (3 H)-one-2-carboxy-late d'éthyle.

A. a-Çya«o-p-(5-méthoxy-2-nitrophényl)acrylamide

En suivant le mode opératoire de l'exemple II-A, on transforme le 5-méthoxy-2-nitrobenzaldéhyde en dérivé d'acrylamide cité en titre avec un rendement de 86% ; p.f. : 207-208° C avec décomposition.

B. 6-Méthoxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide

On fait réagir l'a-cyano-P-(5-méthoxy-2-nitrophényl)acryl-amide selon le mode opératoire de l'exemple II-B pour obtenir le dérivé de quinoléine correspondant avec un rendement de 79,5% ; p.f.: 231-232°C avec décomposition.

C. 7-Méthoxypyrimido-[4,5-b]-quinolêine-4-(3H)-one-2-carboxy-late d'éthyle.

On transforme le 6-méthoxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide en composé cité en titre par le mode opératoire de l'exemple II-C avec un rendement de 10% ; p.f. : 263-264° C avec décomposition.

Analyse pour C15H13N3O4:

Calculé: C 60,19 H 4,38 N 14,04%

Trouvé: C 60,28 H 4,34 N 14,26%

Exemple XIII:

8,9-Diméthoxypyrimido-[4,5-b J-quinoléine-4- ( 3H)-one-2-carboxylate d'éthyle.

On répète les modes opératoires de l'exemple II-A à II-C,

mais en remplaçant le 6-nitrovératraldéhyde par le 2-nitrovéra-traldéhyde (2,08 g). Les rendements et les points de fusion des intermédiaires et du produit final sont indiqués ci-dessous :

A. a-Cyano-P-(2-nitro-3,4-diméthoxyphényl)acrylamide : rendement: 64%; p.f.: 194-195°C.

B. 7,8-Diméthoxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide :

rendement: 50%; p.f.: 218-219°C.

C. 8,9-Diméthoxypyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle: rendement: 30%; p.f.: 233-234°C avec décomposition.

Analyse pour C16H15N3O3:

Calculé: C 58,35 H 4,60 N 12,76%

Trouvé: C 58,52 H 4,47 N 12,68%

Exemple XIV:

Acide 7,8-diméthoxypyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-hydroxamique.

On ajoute du 7,8-diméthoxypyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (200 mg, 6,08 mmol) à une solution de chlorhydrate d'hydroxylamine (69 mg, 100 mmol) et de triéthylamine (100 mg, 100 mmol) dans de l'éthanol absolu (50 ml). On chauffe le mélange à 95 C pendant une nuit dans une bombe, puis on le refroidit. On filtre le solide jaune insoluble, on le lave avec de l'éthanol chaud et on le sèche, ce qui donne 143 mg (74%) du produit cité en titre; p.f.: 337°C avec décomposition.

Exemple XV:

7,8-Diméthoxypyrimido-J 4,5-b J-quinoléine-4- ( 3 H j-one-2-carboxylate de 2-hydroxyéthyle.

On ajoute 1 ml de triéthylamine à une suspension de 7,8-di-méthoxypyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (500 mg) dans 5 ml d'éthylèneglycol. On agite le mélange pendant 6 h, puis on dilue avec de l'eau (30 ml).

On acidifie la solution jaune limpide résultante avec de l'acide acétique et on filtre le précipité qui se forme. On le recristallise encore humide dans du N,N-diméthylformamide (20 ml). Rendement: 285 mg (53,5%); p.f.: 252°C.

Analyse pour C16H15N3O6:

Calculé: C 55,65 H 4,48 N 12,17%

Trouvé: C 55,35 H 4,51 N 12,39%

De la même manière, on transestérifie les esters alkyliques des exemples II-XIV, XVI et XIII-XXXVI en esters 2-hydroxy-éthyliques correspondants. Le remplacement de l'éthylèneglycol par du propylèneglycol, du butylèneglycol ou du 1,4-dihydroxy-butane, fournit les esters hydroxyalkyliques correspondants.

Exemple XVI:

7-Méthylthiopyrimido-f4,5-b J-quinoléine-4- (3H)-one-2-carboxylate d'éthyle.

A. a-Cyano-ß- (2-nitro-5-méthylthiophényl)acrylamide

On prépare une solution du sel de sodium du méthyl-mercaptan (2,78 g, 0,0398 mol) dans 50 ml de N,N-diméthyl-

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

619950

16

formamide en faisant barboter du méthylmercaptan dans un mélange d'hydrure de sodium (1,67 g de NaH à 57%) dans 50 ml de N,N-diméthylformamide. On refroidit le mélange réactionnel à l'aide d'un bain de glace jusqu'à ce que la réaction soit terminée.

Puis on ajoute la solution de méthylmercaptide de sodium goutte à goutte à un mélange d'a-cyano-ß-(2-nitro-5-chloro-phényl)acrylamide (10 g, 0,0398 mol) dans 35 ml de N,N-di-méthylformamide refroidi dans un bain de glace. On agite le mélange pendant 1 h, puis on l'enlève du bain de glace et on l'agite pendant 2 h supplémentaires. On verse le mélange réactionnel dans 600 ml d'eau et on agite soigneusement le mélange résultant. On ajoute 30 ml d'éther et on filtre le précipité, on le lave avec de l'éther et on le sèche.

Rendement: 8,4 g; p.f.: 227-229°C.

B. 6-Mêthylthio-2-aminoquinoléine-3-carboxamide

On chauffe dans un bain à 75° C un mélange d'a-cyano-ß-(2-nitro-5-méthylthiophényl)acrylamide (8,4 g, 0,032 mol) dans un mélange d'acide acétique et de N,N-diméthylformamide (110 ml d'un mélange 1:1). On ajoute 2,0 g de poudre de fer et on agite le mélange jusqu'à ce que la température interne monte à 95° C. On ajoute de la poudre de fer supplémentaire (au total 6,16 g de fer ajouté=0,146 atome-gramme) par petites portions en 15 mn. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h après la fin de l'addition, puis on filtre à chaud. On lave le résidu de fer avec de l'acide acétique chaud et l'on verse le filtrat et la solution de lavage réunis dans de l'acide chlorhydrique IN (200 ml). On filtre le chlorhydrate qui se sépare et on le dissout dans de l'hydroxyde de sodium aqueux dilué chaud. On filtre le solide jaune qui se sépare par refroidissement, on le lave avec de l'alcool isopropyli-que et on le sèche à l'air.

Rendement: 3,26 g (44%); p.f. : 229-242°C.

On l'utilise dans l'étape C sans autre purification.

C. 7-Mèthylthiopyrimido-[4,5-bJ-quinoléine-4- (3H)-one-2-carboxylate d'éthyle

On immerge dans un bain d'huile chauffé à 200° C un ballon à fond rond équipé d'un agitateur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'un Dean-Stark et contenant un mélange de 6-méthyl-thio-2-aminoquinoléine-3-carboxamide (1,0 g, 4,3 mmol),

d'oxalate de diéthyle (20 ml) et de xylène (15 ml). On distille, du mélange réactionnel, le xylène, l'eau et l'éthanol jusqu'à ce que la température interne du mélange atteigne 165°C. On agite le mélange à 1657 C pendant 3 h, puis on le verse dans 40 ml de chloroforme. Après refroidissement à la température ambiante, on filtre le mélange. On sèche à l'air le gâteau de filtration brun, puis on le met en suspension dans 100 ml de chloroforme chaud auquel on ajoute du charbon activé. On filtre la suspension à chaud et on évapore le filtrat à moitié de son volume et on le refroidit dans de la glace. On filtre le solide jaune qui précipite et on le sèche à l'air; 142 mg (11%); p.f.: 240-242°C.

Analyse pour C15H13N3O3S :

Calculé: C 57,2 H 4,16 N 13,3 %

Trouvé: C 56,72 H 4,13 N 13,22%

Exemple XVII:

7-Méthylsulfinylpyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-

carboxylate d'éthyle.

On chauffe à 55 C dans un bain d'huile une solution de 7-méthylthiopyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (315 mg, 1 mmol) dans 2 ml d'acide trifluoroacétique. On ajoute du peroxyde d'hydrogène (113 mg de H2O2 à 30%, 1 mmol) et on agite la solution pendant 10 mn. Après refroidissement à la température ambiante, on ajoute 6 ml d'éthanol absolu. On filtre le précipité jaune résultant, on le lave à l'éther et on le sèche à l'air. La recristallisation dans l'éthanol absolu donne 185 mg (56%) de produit; p.f. : 257-259°C.

Analyse pour C15H13N3O4S:

Calculé: C 54,4 H 3,97 N 12,7 %

Trouvé: C 54,23 H 3,97 N 12,69%

Exemple XVIII:

2-Méthyl-7,8-diméthoxypyrimido-[ 4,5-b J-quinoléine-4- (3H)-one.

On ajoute 1,5 ml d'acide sulfurique concentré à une suspension de 6,7-diméthoxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide (5,0 g, 0,02 mol) et d'anhydride acétique (40 ml). Le produit en suspension se dissout en donnant une solution orange foncé, d'où se sépare un précipité jaune lourd. On ajoute 10 ml d'anhydride acétique pour faciliter l'agitation et on continue à chauffer pendant 75 mn supplémentaires. On refroidit le mélange, on ajoute 50 ml d'eau et on alcalinise la solution résultante avec de l'hydroxyde de sodium 5N (225 ml). On refroidit, on recueille le précipité par filtration et on le sèche à l'air. On recristallise dans l'éthanol le solide jaune.

Rendement: 2,37 g; p.f.: 300-302°C avec décomposition.

Exemple XIX:

2-Ethyl-7,8-diméthoxypyrimido-[4,5-b J-quinoléine-4- (3H)-one.

A un mélange agité de 6,7-diméthoxy-2-aminoquinoléine-3-carboxamide (500 mg, 0,002 mol) dans 10 ml d'anhydride pro-pionique à 60° C, on ajoute 0,5 ml d'acide sulfurique concentré. On agite le mélange réactionnel pendant 1 h, puis on le refroidit à la température ambiante et on l'ajoute à 25 ml d'eau. On agite le mélange aqueux et on l'alcalinise avec de l'hydroxyde de sodium 6N. On l'agite pendant une nuit, puis on l'acidifie à pH 5,0 avec de l'acide chlorhydrique à 10%. On filtre le précipité jaune qui se forme et on le recristallise dans l'éthanol.

Rendement: 283 mg; p.f.: 290-291°C avec décomposition. Une seconde récolte de produits se sépare par repos. On réunit les deux récoltes et on les recristallise dans un mélange chloroforme/ éthanol (1:1).

Rendement: 225 mg (39%); p.f. 293°C.

Exemple XX:

2-Acétyl-7,8-diméthoxypyrimido-[ 4,5-b J-quinoléine-4- (3H)-one.

A une solution d'anhydride sélénieux (24,5 mg, 2,2 mmol)

dans un mélange dioxanne/eau (11 ml d'un mélange 10:1), on ajoute 125 mg (4,4 mmol) de 2-éthyl-7,8-diméthoxypyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one. On chauffe le mélange à reflux pendant 48 h, après quoi on ajoute encore de l'anhydride sélénieux (24,5 mg) et on continue à chauffer à reflux pendant 24 h supplémentaires. On refroidit le mélange, on filtre le sélénium et on concentre le filtrat à sec. On reprend le résidu dans un mélange éthanol/chloroforme (1:99) et on Chromatographie sur une colonne de silice en utilisant comme éluant le même solvant (250 ml), puis un mélange éthanol/chloroforme (2:98). La concentration du second éluat (625 ml) donne un produit jaune (23 mg); p.f.: 300°C avec décomposition.

Exemple XXI:

5-Phénylpyrimido-J 4,5-b J-quinoléine-4- ( 3 H)-one-2-carboxylate d'éthyle.

On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange de 2-amino-4-phénylquinoléine-3-carboxamide (263 mg, 1,0 mmol), d'oxalate de diéthyle (5 ml), et d'acide acétique (5 ml). Puis on le refroidit, on le dilue avec de l'éther (50 ml) et on filtre le solide brun qui se forme. On évapore le filtrat sous vide et on triture le résidu

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17

619 950

huileux avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On recueille par filtration le solide résultant (110 mg) et on le recristallise dans 8 ml d'acétate d'éthyle chaud. On filtre, de la solution chaude, une petite quantité de substances insolubles. Par refroidissement, le produit cité en titre se sépare sous forme de cristaux (25 mg); p.f. : 255°C avec décomposition.

Analyse pour C20H15N3O3 :

Calculé: C 69,55 H 4,38 N 12,17%

Trouvé*: C 69,94 H 4,31 N 12,17%

* Moyenne de deux analyses.

Exemple XXII:

3-Méthyl-7,8-diméthoxypyrimido-[4,5-b J-quinoléine-4- (3 H) -one-2-carboxylate d'éthyle.

On ajoute de l'hydrure de sodium (470 mg d'une suspension à 50% dans l'huile, 0,011 mol) à une suspension de 7,8-di-méthoxypyrimido-[4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (3,3 g, 0,01 mol) dans du N,N-diméthylformamide (75 ml). On agite le mélange et on le chauffe sur un bain de vapeur pendant 10 mn, puis à la température ambiante pendant Vi h. On refroidit dans un bain de glace et on ajoute goutte à goutte en 30 mn du iodométhane (2,1 g, 0,015 mol). Après la fin de l'addition, on agite le mélange pendant 15 mn supplémentaires dans un bain de glace, puis pendant 'A h à la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée (200 ml) et on filtre le solide résultant, on le sèche à l'air et on le recristallise dans l'éthanol, ce qui donne 2,1 g de cristaux jaunes (61,2%); p.f. : 211,5° C avec décomposition.

Analyse pour C17H17N3O5:

Calculé: C 59,47 H 4,99 N 12,24%

Trouvé: C 59,55 H 5,02 N 12,45%

Exemple XXIII:

3-Carbéthoxyméthyl-7,8-diméthoxypyrimido-f4,5-b ]-quino-léine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle.

A une suspension de 7,8-diméthoxypyrimido-[4,5-b]-quino-léine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (1,6 g, 5,0 mmol) dans du N,N-diméthylformamide (30 ml), on ajoute de l'hydrure de sodium (235 mg, 5,5 mmol d'une suspension à 56% dans l'huile). On chauffe la suspension sur un bain de vapeur pendant 10 mn, puis on refroidit à la température ambiante. On ajoute du bromo-acétate d'éthyle (968 mg, 5,8 mmol) et on chauffe le mélange réactionnel sur un bain de vapeur pendant 1 h. Après un repos d'une nuit à la température ambiante, on dilue le mélange avec de l'eau (75 ml) et on filtre le solide jaune résultant (1,4 g). On le purifie par Chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant du chloroforme comme solvant et comme éluant. On évapore l'éluat (300 ml), ce qui donne 1,2 g de solide jaune. On le recristallise dans de l'éthanol chaud (50 ml) contenant suffisamment de chloroforme pour permettre la dissolution.

Rendement: 900 mg de cristaux jaunes pelucheux (43,4%); p.f.: 198-199°C avec décomposition.

Analyse pour C20H21N3O7:

Calculé: C 57,83 H 5,10 N 10,12%

Trouvé: C 59,67 H 4,99 N 9,90%

Exemple XXIV:

3-f 3-Carbéthoxypropyl)-7,8-diméthoxypyrimido-[4,5-b ]-quinoléine-4- (3H) -one-2-carboxylate d'éthyle.

On répète le mode opératoire de l'exemple XXIII, mais en utilisant du 4-bromobutyrate d'éthyle (1,1 g, 5,8 mmol) au lieu de l'acétate d'éthyle. On filtre le solide obtenu par dilution du mélange réactionnel avec de l'eau, on le sèche et on le recristallise dans un mélange benzène/hexane (40 ml du mélange 1:1), ce qui donne 615 mg (29,1%) du composé cité en titre, sous forme de cristaux jaunes pelucheux; p.f.: 144-146° C.

Analyse pour C22H25N3O7 :

Calculé: C 59,58 H 5,68 N9,48%

Trouvé: C 59,84 H 5,98 N9,61%

Exemple XXV:

3-Acétoxyéthyl-7,8-diméthoxypyrimido-[4,5-b J-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle.

On répète le mode opératoire de l'exemple XXIII, mais en utilisant l'acétate de bromoéthyle (969 mg, 5,8 mmol) comme agent d'alkylation à la place du bromoacétate d'éthyle. On filtre le produit solide qui se sépare après dilution du mélange réactionnel par de l'eau, on le sèche et on le recristallise dans de l'éthanol (20 ml) contenant suffisamment d'acétonitrile pour permettre la dissolution.

Rendement: 550 mg (26,5%); p.f.: 195-196°C avec décomposition.

Analyse pour C20H21N3O7:

Calculé: C 57,83 H 5,10 N 10,12%

Trouvé: C 57,95 H 5,14 N 10,31%

Exemple XXVI:

Benzo-[g]-quinazoline-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle.

A. Anhydride benzo-isatoïque

On dissout, en chauffant, si nécessaire, de l'acide anthranilique (25,0 g, 0,133 mol) dans un mélange d'eau (50 ml), d'acide chlorhydrique concentré (50 ml) et de dioxanne (100 ml). On fait passer du phosgène dans la solution avec une bonne agitation, à une vitesse telle que les bulles de gaz s'échappent lentement dans un épurateur à ammoniac fixé au ballon de réaction. On maintient la température en dessous de 50° C en réglant le débit d'introduction du phosgène. Après avoir fait passer du phosgène dans le mélange pendant 4 h, on chasse le phosgène résiduel en faisant passer de l'air dans le mélange. On refroidit le mélange et on filtre le produit, on le lave à l'eau froide et on le sèche, ce qui donne 26,46 g (93,5%) de l'anhydride; p.f.: 390°C avec décomposition.

B. 2-Aminonaphtalène-3-carboxamide

On fait barboter par intermittence de l'ammoniac dans une suspension d'anhydride benzo-isatoïque (5,0 g, 2,25 mmol) et d'éthanol (80 ml) pendant 2 j. On filtre, du mélange réactionnel, le solide vert brillant qui se forme, on le sèche, puis on le recristallise dans de l'éthanol.

Rendement: 1,95 g (46%) de l'amide cité en titre; p.f.: 234-235°C (m/e= 186).

C. Benzo-[g]-quinazoline-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle On mélange ensemble de l'oxalate de diéthyle (2,35 g,

16,1 mmol), du méthylate de sodium (10 mg) et du 2-amino-naphtalène-3-carboxamide (1,50 g, 8,05 mmol) et on chauffe à reflux pendant 2 j. Puis on refroidit le mélange dans un bain de glace et on recueille par filtration le précipité brun. On le recristallise dans de l'éthanol, ce qui donne 1,76 g (rendement de 79%) de l'ester désiré; p.f.: 240-242°C.

Analyse pour C15H12N2O3 :

Calculé: C 67,15 H 4,51 N 10,44%

Trouvé: C 65,44 H 4,50 N 10,17%

D. On hydrolyse l'ester en sel disodique comme suit:

On ajoute l'ester (1,05 g, 3,92 mmol) à de l'hydroxyde de sodium aqueux à 15% (20 ml) et on agite le mélange pendant 2 j. Puis on l'acidifie à la température ambiante à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 10% et on l'évaporé à siccité sous pression

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

619 950

réduite. On traite le résidu avec un mélange méthanol/eau (1:1, 50 ml) et on filtre la suspension, ce qui donne 0,70 g de cristaux jaunes. On ajoute les cristaux à une solution saturée de bicarbonate de sodium aqueux (35 ml) et d'eau (20 ml). On agite le mélange pendant une Vi h et l'on filtre et on sèche le solide jaune. Rendement: 0,641 g (54,7%); p.f.: 340°C avec décomposition.

Analyse pour C13H6N2O3 • 2Na • H2O :

Calculé: C 51,31 H 3,28 N9,06 Na 14,10%

Trouvé: C 51,34 H 3,05 N9,24 Na 11,14%

Exemple XXVII:

Pyrido-[2,3-dJ-pyrimidine-4- (3H) -one-2-carboxylate d'éthyle. On chauffe à reflux pendant une nuit un mélange d'oxalate de diéthyle (530 mg, 3,65 mmol) et de 2-aminonicotinamide (500 mg, 3,65 mmol). Puis on refroidit le mélange dans un bain de glace et on filtre le solide jaune qui précipite et on le recristallise dans un mélange benzène/hexane (1:1).

Rendement: 196 mg (30%); p.f.: 190-192°C.

18

Analyse pour C10H9N3O3 :

Calculé: C 54,79 H 4,13 N 19,17%

Trouvé: C 54,88 H 4,11 N 19,33%

s L'hydrolyse de l'ester selon le mode opératoire de l'exemple XXVI-D fournit l'acide et le sel disodique.

Essai pharmacologique :

On place une solution aqueuse de 7,8-diméthoxypyrimido-10 [4,5-b]-quinoléine-4-(3H)-one-2-carboxylate d'éthyle (médicament A, contenant 3 mg de médicament par millilitre de solution) dans un nébulisateur classique, comme celui disponible chez Vaponephrine Co., Edison, New Jersey, U.S.A. On pulvérise la solution sous une pression d'air de 0,4 atm, pendant 6 mn, dans is un conteneur 20 x 20 x 30 cm fermé en matière plastique. Le conteneur comprend quatre ouvertures permettant de loger les têtes de quatre rats. On expose quatre rats à l'action du médicament, simultanément, seules leurs têtes venant en contact avec l'aérosol. On utilise comme base de comparaison le cromoglycate 20 disodique (médicament B, 50 mg/ml). Les résultats obtenus dans le test de réaction PCA précédent sont données ci-dessous :

Médicament Concentration Temps écoulé entre % d'animaux l'administration du protégés médicament et l'essai

A

3 mg/ml

0 mn

82

A

3 mg/ml

5 mn

56

B

50 mg/ml

0 mn

0

B

50 mg/ml

5 mn

0

R

Claims (12)

619 950

1. Procédé de préparation de pyrimidines condensées de formules:

2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que

Ri, R2, R3, R4 et R5 sont chacun un atome d'hydrogène, et R° est un groupement alcoxy.

2

revendications

3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri, R2 et Rs sont chacun un atome d'hydrogène, et R°, R3 et R4 sont chacun un groupement alcoxy.

3

R

3

R

3

■.NH

R

-NH

R

3

COR

4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R° est un groupement éthoxy.

4

où Rj, R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis précédemment, avec a) un Oxalate de dialkyle;

b) un halogénure d'acide d'un monoester alkylique de l'acide oxalique;

c) un ester alkylique de l'acide oxamidique ou d) un cyanoformiate d'alkyle, et,

si l'on utilise le réactif d), on hydrolyse le groupe cyano dans des conditions acides pour obtenir le reste carboxamide.

4

C-NH2 respectivement,

ou

4

R

(II)

COR

R

O

(III)

COR

et de leurs sels cationiques pharmaceutiquement acceptables, dans lesquelles :

R° est un groupement alcoxy ou amino;

Ri est un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ou phényle;

R2, R3, R4 et R5 sont indépendamment des atomes d'hydrogène ou des groupements alkyle, alcoxy, des atomes d'halogène, des groupements benzyloxy, méthylthio ou méthylsulfinyle, ou bien R2 et R3 ou R3 et R4, pris ensemble, représentent des radicaux méthylènedioxy ou éthylènedioxy,

caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule :

5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R° est un groupement éthoxy, et R3 et R4 sont chacun un groupement méthoxy.

6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que Ri, R2 et R5 sont chacun un atome hydrogène, R° est un groupement éthoxy, et R3 et R4 forment ensemble un groupement méthylènedioxy.

7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 et R4 sont chacun un groupement méthoxy.

8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène, et R° est un groupement alcoxy.

9. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est un atome d'hydrogène, et R°, R3 et R4 sont chacun un groupement alcoxy.

10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est un atome d'hydrogène, R3 et R4 sont chacun un groupement alkyle, et R° est un groupement alcoxy.

11. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R° est un groupement éthoxy.

12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que R° est un groupement éthoxy et R3 et R4 sont chacun un groupement méthoxy.