DK142621B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyrimido(4,5-b)quinolin-4(3H)-on-2-carboxylsyre-forbindelser eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf. - Google Patents

Description

i ,. . '^k ' ·. ·:·; nry*ir; . > (w\ (11) FREMUE66ELSESSKRIFT 1^2621 DANMARK i«) int.ci.3 c 07 d 47i/04 UMmviMmv c 07 D 491/147 «(21) Ansøgning nr. 200^/jH- ¢22) Indleveret den 10· &ΡΓ. j (24) Løbedag 10. Spr. 1974 (44) Ansøgningen fremlagt og

fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 1 · de C« I98O

DIREKTORATET FOR _ , PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSÉNET <301 Wwtet begæret te tom

13· apr. 1973, 351025, US

(71) PFIZER INC., 235 East 42nd Street, New York 17, N.Y., US.

(72) Opfinder: Thomas Henry Althuis, 5 Meridian Street, Groton, Connecticut, US: Leonard Joseph Czuba, 31 Neptune Court, New London, Connec= ticut, US: Hans-Jurgen Ernst Hess, Jericho Urive, Old Lyme, Connect!™ cut, US: Saul Bernard Kadin, TO Eldane Street, New London, Connecti= cut, US. ~ (74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Ingeniørfirmaet Hofman-Bang & Bout ard.___________ (54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyrimIdo(4,5-b)quInolln- 4(3H)-on-2-carboxylsyre-forbindelser eller farmaceutisk acceptable ka™ tionsalte deraf.

Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte pyrimidoC4,5-b3quinolin~4(3H)-on— 2-carboxylsy-re-forbindelser med den i kravets indledning angivne almene formel I eller farmaceutisk acceptable katlonsalte deraf, hvilke forbindelser er nyttige som inhibitorer for allergiske reaktioner og især for allergisk bronchial astma.

Allergiske reaktioner, dvs. symptomer på en antigen-antistof-reaktion viser sig på en lang række måder og i vidt forskellige organer og væv. En af de mest hæmmende og invaliderende af de allergiske reaktioner er astma, en funktionel tilstand af bronchieme karakteriseret ved periodiske og krampagtige anfald af åndeløshed, hiven efter vejret, hoste og slimudsondring.

2 142621

Der er foretaget omfattende forsøg på at opdage lægemidler til at ophæve symptomerne på den abnorme fysiologiske tilstand.

Så tidligt som 1910 rapporterede Matthews, Brit. Med., J., 1, 44-1 (1910) de bronchodilaterende virkninger af epinephrin.

Siden rapporterede Chen og Schmidt, J. Pharmacol. Exper. Therap., 24, 359 (1924) anvendelsen af alkaloidet ephedrin som en oralt effektiv bronchodilator med det samme aktivitetsspektrum som epinephrin. I 1940 skitserede Konzett, Arch. Exp. Path.

Pharmak, 197, 27 (1940) virkningerne af den kraftige aerosol-bronchodilator isoproterenol. Cullum et al., Brit. J. Pharmacol.

Exp. 35, 141 (1969) rapporterede farmakologien af solbutamol, en kraftig bronchodilator med forlænget virkning og aktiv ved både oral og aerosol indgivning. Mange bronchodilator-præparater indeholder theophyllin. Disse er i almindelighed mindre kraftige end de sympathomimetiske aminer, såsom isoproterenol og solbutamol, og er ineffektive ved aerosol-indgivning.

Por nylig beskrev Cox og medarbejdere, Adv. in Drug Res., 5, 115 (1970) farmakologien af dinatriumcromoglycat [l,3-bis-(2-carboxychromon-5-yloxy)-2-hydroxypropan, "Intal"], et nyttigt middel til behandling af bronchial astma. Det er ikke en bronchodilator, men formidler sine terapeutiske virkninger ved en særegen virkningsmekanisme. Det lider af mangel på oral effektivitet og indgives til opnåelse af optimale resultater ved inhalation som et fast inhaleringsmiddel.

Et antal pyrimido-[4,5-b]-quinoline (1,3-diazaacridiner) er beskrevet inden for teknikken (J. Chem. Soc., 727 (1927), J.

Hetero. Ghem. 7, 99 (1970), J. Am. Chem. Soc. 78, 5108 (1956) og J. Chem. Soc., 552 (1948). Imidlertid indeholder ingen af dem en earboxygruppe eller et funktionelt derivat deraf, dvs. en ester, et amid, et syrechlorid, med undtagelse af 2,4-dihydroxy-pyrimido-[4,5-b]-quinolin-5-carboxylsyre, dens me-thylester, amid og syrechlorid, l,3-dimethyl-l,2,3»4-tetra-hydro-pyrimido-[4,5-b]-quinolin-2,4-dion-5-carboxylsyremethyl-ester og lQ-methyl-2,3,4,10-tetrahydro-pyrimido-[4,5-b]-quinolin-2,4-dion-5-carboxylsyre og dens methylester.

Produkterne blev undersøgt som potentielle riboflavin-anta-gonister. Taylor et al., J. Am. Chem. Soc. 78, 5108 (1956) beskriver 2-methylpyrimido-[4,5-b]-quinolin-4(3H)-on. Ingen 2-carboxy-substituerede derivater er beskrevet i litteraturen.

3 142621

Den kendte pyriHrido-[4,5-bJ-quinolin-4(3H)-on giver, når den prøves ved den passive cutan-anaphylaxe-prøvning (PCA), som beskrevet i det følgende, kun 33 % beskyttelse hos rotter ved 3,0 mg/kg ved intravenøs indgivning. Den er i forhold til de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser kun af begrænset værdi som anti-allergisk middel.

Selv om de ovennævnte midler repræsenterer store fremskridt hen imod behandlingen af astma, har mange af dem den uønskede bivirkning at stimulere hjertet.

Det har nu vist sig, at pyrimidot4,5-blquinolin-4(3H)-on-2-carboxyl-syre-forbindelseme med den i kravets indledning angivne formel I og de farmaceutisk acceptable kationsalte deraf udøver kraftige anti-allergiske virkninger hos pattedyr, inklusive mennesket, ved en "Intal"-lignende mekanisme. I modsætning til "Intal" er mange af disse forbindelser effektive ved intraperitoneal og oral indgivning såvel som ved inhalation og intravenøs indgivning.

Betegnelserne "alkyl" og "alkoxy" skal i denne beskrivelse inkludere alkyl- og alkoxygrupper med 1-4 carbonatomer; og betegnelsen "halogen" omfatter chlor, brom, fluor og iod.

Ved betegnelsen "farmaceutisk acceptable kationiske salte" skal forstås sådanne salte som alkalimetalsalte, såsom natrium- og kaliumsalte, jordalkalimetalsalte, såsom calcium- og magnesiumsalte, aluminiumsalte, ammoniumsalte og salte med organiske baser, for eksempel aminer, såsom triethylamin, tri-n-butylamin, piperidin, triethanol-amin, diethylaminoethylamin, N,N’-benzylethylendiamin og pyrrolidin.

De følgende forbindelser med formlen I er af særlig interesse: 4 142621 R° R1 R2 R3 R4 R5

OH Η Η Η Η H

alkoxy Η H H H H

OH Η H OCH3 OCH3 H

alkoxy Η H OCH3 OCH3 H

OH Η H OCH3 0C2H5 H

alkoxy Η H OCH3 0C2H3 H

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.

Fremstillingen af de omhandlede forbindelser med den almene formel I og udgangsmaterialerne med den almene formel II belyses ved det nedenstående reaktionsskema.

5 142621 i r2 r1 f R1 I V CN (Rute A) il R3_r^sr_C=0 ?H2 ^ R3-1^^jx\x^CWH2

_a f| I + CO -^ Λ I , XCI

®2 \ ^°2

R5 R

i 17 r2 R1 ? R2 R1 XXX (R°)T-CO-CO-X 1 1 R3—III R —|^^-^n_cckh2 ^-Α^ν^η^-^Φ0) * K*~\j>Ks'y-mz 5 ψ Evt. hydrolyse 'c R I (R°=OH) R5

II

r2 CR (Rute B) 3_X ' ^ κγγϊγ°=0 + »o

R4__U jj—NEL

i5 6 142621

Den foretrukne fremgangsmåde med henblik på udbytte og kvalitet af slutproduktet med formlen I er illustreret ved rute A. Alternative metoder, for eksempel rute B, kan også anvendes som omtalt nedenfor.

I hver af ruterne A og B involverer kondensationen omsætning af carboxylsyrealdehydet eller ketonen med en aktiv-methylen-nucleophil, nemlig cyaneddike syreamid.

Kondensationen udføres i nærvær af et reaktionsinert opløsningsmiddel, dvs. et opløsningsmiddel, som ikke ændres som resultat af reaktionen, selv om det kan deltage i reaktionen i rollen som katalysator eller ved saltdannelse med en reaktant eller et produkt.

Egnede opløsningsmidler er alkanoler, såsom methanol, ethanol, isopropanol, n-butanol og n-hexanol, chlorerede opløsningsmidler, såsom methylenchlorid, ethylenchlorid, chloroform og carbontetra-chlorid, pyridin, aromatiske carbonhydrider, såsom benzen, toluen og xylen, hexan og N,N»-dimethylf ormamid. Andre opløsningsmidler kan findes ved simple forsøg. Methanol er et foretrukket opløsningsmiddel, især når der anvendes piperidin som katalysator, på grund af de tilfredsstillende udbytter, den lette isolering og renheden af produkterne. Et opløsningemiddelsystem bestående af piperidin og pyridin er ofte et nyttigt system.

Der anvendes ofte en katalysator til at lette kondensationen.

Egnede katalysatorer er ammoniak, primære, sekundære og tertiære aminer, såsom n-butylamin, diethylamin, triethylamin, pyridin, piperidin og pyrrolidin, alkalimetalalkoxider og -fluorider, tin(II)-fluorid og basiske ionbytterharpikser af amintypen, for eksempel "Amberlite ®IR-45" (en svagt basisk polystyren med polyamingrup-per, forhandlet af Rohm % Haas Co.) og "De-Acidite G” (polystyren-formstof med diethylaminogrupper, forhandlet af Permutit Co., Ltd., London).

Den mængde katalysator, som anvendes, er ikke kritisk, men kan variere over et bredt område, dvs. fra omkring 0,1 til omkring 100 vægtprocent, beregnet på den carbocycliske aldehydreaktant. Den 7 142621 foretrukne mængde af katalysatoren er fra omkring 10 til omkring 30 vægtprocent af den carbocycliske aldehydreaktant.

Reaktionen udføres ved en temperatur på fra omkring 0 til omkring 50° C og almindeligvis omkring stuetemperatur i tidsrum på fra omkring et kvarter til omkring fem timer. Produkterne udskilles almindeligvis fra reaktionsblandingeme som faste stoffer og udvindes ved filtrering. De, som ikke udskilles som faste stoffer, udvindes ved afdampning af opløsningsmidlet eller ved at hældes i et stort volumen af et ikke-opløsningsmiddel for produktet.

Anvendelsen af et o-nitrobenzaldehyd eller en R^-(2-nitrophenyl)-keton som reaktant (rute A) giver et α-cyan-β-(2-nitrophenyl)-acrylamidderivat, som derefter må reduceres og cycliseres til dannelse af det ønskede 2-aminoquinolin-3-carboxamid. Reduktionen (af nitrogruppen til en aminogruppe) kan udføres ved hjælp af en række forskellige reagenser. Kort sagt kan anvendes ethvert reagens, som selektivt eller fortrinsvis vil reducere nitrogruppen til en aminogruppe. Repræsentative for sådanne reagenser er metal/syre-kombinationer, såsom j em/eddike syre, jern/salt syre, tin eller tin-(II)-chlorid/saltsyre, zink/saltsyre, zinkstøv/alkali og katalytisk hydrogenering under anvendelse af katalysatorer, såsom platin, palladium og Raney-nikkel.

De reducerede produkter viser sig at ringsluttes øjeblikkeligt eller næsten øjeblikkeligt til dannelse af 2-aminoquinolln-3-carboxyl-syre-derivatet.

Når der anvendes o-aminobenzaldehyd som reaktant (rute B), ringslutter kondensationsproduktet med cyaneddikesyre-derivatet meget hurtigt til 2-aminoquinolin-3-carboxylsyre-derivatet som anført ovenfor for reaktionsproduktet ved rute A.

Dannelsen af den kondenserede pyrimidinring med dets 2-carboxamid-substituent kan udføres på flere måder. Af nemhedsgrunde betragtes disse måder ud fra strukturen af reaktanten III, som tilfører enkelt-carbon-fragmentet til fuldendelse af pyrimidin-ringsystemet på det passende 2-aminoquinolin-3-carboxamid.

8 142621

Omsætning af et 2-aminoquinolin-3-carboxamid med formel II med henholdsvis : (a) et dialkyloxalat og (b) et monosyrehalogenid (chlorid, bromid) af en oxalsyre-alkyl-halvester.

Omsætningen af 2-aminoquinolin-3-carboxamidet II med reaktanten III udføres i et reaktionsinert opløsningsmiddel og mest ønskeligt et, som muliggør fjernelsen af biproduktet alkohol og vand ved destillation. Repræsentative opløsningsmidler for denne ringslutning er aromatiske carbonhydrider, såsom xylen, toluen og benzen, et overskud af den valgte dialkyloxalat-reaktant, tetralin og decalin.

Egnede opløsningsmidler bestemmes let ved forsøg. Et foretrukkent opløsningsmiddel, når III er et dialkyloxalat, er et overskud af dialkyloxalatet på grund af dets evne til at opløse reaktanterne og tillade simpel fjernelse af biproduktet alkohol og vand. Selv om reaktionstemperaturen ikke er kritisk, udføres reaktionen almindeligvis ved forhøjet temperatur for at lette fjernelsen af alkohol og vand. Temperaturer fra omkring 150 til omkring 185° C er nyttige, når et dialkyloxalat anvendes som opløsningsmiddel. Lavere temperaturer kan anvendes med de mere reaktive oxalsyrederivater (III), såsom ethyloxalylchlorid. En endelig smeltnings- eller opvarmningsperiode er sommetider gavnlig til opnåelse af maksimal ringslutning og maksimalt udbytte af det ønskede pyrimido-[4,5-bJ-quinolin-4(3H)-on-2-carboxylsyre-derivat. Tilsætning af en lille mængde af en base, såsom natriumhydrid og alkalimetalalkoxider, er ofte nyttig til fremme af ringslutningen, især ved fremstilling af forbindelser med formlen II» Når forbindelsen med fonnel III er et monosyrehalogenid af en oxal-syre-alkylhalvester, anvendes en syreacceptor, dvs. en organisk eller uorganisk base, såsom triethylamin, pyridin, natriummethoxid og natriumhydroxid, til at neutralisere den som biprodukt dannede syre.

r 9 142621

De 5-substituerede forbindelser med formlen I fremstilles også ud fra det passende 4-substituerede 2-aminoquinolin-3-carboxamid, som på sin side fremstilles ved omsætning af malononitril med den passende R^-(2-aminophenyl)-keton, for eksempel 2-amino-benzophenon (R1 = phenyl) og aminoacetophenon (R1 = CH^). Den således fremstillede 4-substituerede 2-amino-3-cyan-quinolin hydrolyseres til det tilsvarende 4-substituerede 2-amino-quinolin-3-carboxamid ved opvarmning med 95 % svovlsyre efterfulgt af vandig oparbejdning. Processen er den, som beskrevet af Campaigne et al., J. Hetero. Chem.

8, 111-120 (1971).

Forbindelser med formlen I, hvori mindst én af grupperne R2, R^, R^ eller R-* er methylsulfinyl, fremstilles let ud fra de tilsvarende methylthioforbindelser ved oxidation med et passende oxidationsmiddel, såsom hydrogenperoxid eller en persyre, f.eks. m-chlor-perbenzoe-syre, ved metoder som er kendte for fagfolk.

Methylthioforbindelseme fremstilles ud fra de tilsvarende substituerede udgangsforbindelser II, som kan opnås ved reduktion og ringslutning af de methylthiosubstituerede forstadier IV. Disse sidstnævnte kan på deres side opnås ved omsætning af de tilsvarende chlor-forbindelser med formlen IV, dvs. et α-cyan-β-(2-nitro-chlorphenyl)-acrylamid, med natriummethylmercaptid. Modifikationer af denne metode er indlysende for fagfolk. For eksempel kan methylthioetheren med formlen IV fremstilles ved in situ-dannelse af methylmercaptidsåltet.

Produkterne af fremgangsmåden Ifølge opfindelsen og de farmaceutisk acceptable kationiske salte deraf er nyttige til bekæmpelse (profylaktisk og terapeutisk behandling) af allergiske symptomer og reaktioner hos pattedyr, og kan indgives enten som individuelle terapeutiske midler eller som blandinger af terapeutiske midler, for eksempel med theophyllin eller sympathomimetiske aminer. De kan indgives alene, men indgives almindeligvis med en farmaceutisk bærer udvalgt på basis af den valgte indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis.

10 142621

Den anti-allergiske egenskab af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser bedømmes ved den passive cutan-anaphylaxe-prøvning (PCA) (Ovary, J. Immun. 81, 355, 1958). Ved PCA-prøvningen injiceres normale dyr intradermalt (i.d.) med antistoffer indeholdt i serum opnået ud fra aktivt sensitiverede dyr. Dyrene Indgives derpå intravenøst et antigen blandet med en farve, som Evans' Blue. Den forøgede kapil-lære permeabilitet, forårsaget af antigen-antistof-reaktionen, får farven til at sive ud fra stedet for antistof-injektionen. Prøvedyrene aflives derpå, og reaktionens intensitet bedømmes ved måling af diameteren og intensiteten af den blå farvning på den indre overflade af dyrets skind.

PCA-prøvningsprocessen viser en udmærket korrelation mellem aktiviteten for forbindelserne ved denne prøvning og deres anvendelighed til behandling af allergisk astma. Midlers evne til at indvirke på PCA-reaktioner måles på Charles River Wistar hanrotter på 170 -210 g. Reagin-antisera fremstilles ifølge Mota, Immunology, 7, 681 (1964) under anvendelse af hønseæg-albumin og B. pertussis. Hyperimmune antisera over for hønseæg-albumin fremstilles ifølge Orange, et. al., J. Exptl. Med., 127, 767 (1968), 48 timer før antigen-ind-givningen injiceres de reaktive antisera intradermalt (i.d.) i den barberede hud på en normal rottes ryg; 5 timer før indgi vnin-gen injiceres de hyperimmune antisera på lignende måde; 5 timer senere injiceres på et tredje sted 60 jig histamin-dihydrochlorid i.d. som en kontrol for antihistaminske og uspecifikke blokeringstyper; de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser eller saltopløsning indgives derpå i.v. og efterfølges umiddelbart af 2,5 mg Evan's Blue og 5 mg æg-albumin i saltopløsning, I tilfælde af oral indgivning gives Evan's Blue og æg-albumin 5 minutter efter indgivningen af midlet. 30 minutter senere aflives dyrene under anvendelse af chloroform, og huden på ryggen fjernes og vendes om til iagttagelse. Et pointtal tildeles hvert injektionssted svarende til produktet af stedets diameter i mm og en grad på 0,1, 0,5, 1, 2, 3 eller 4 proportionalt med intensiteten af farvningen. Pointtallene for et givet injektionssted opsummeres for hver gruppe på 8 dyr og sammenlignes med de saltvandsbehandlede kontroldyr. Forskellen udtrykkes som procent blokering på grund af den anvendte forbindelse.

142621 11

Repræsentative forbindelser for de, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, prøves ved den ovennævnte procedure, og de resulterende aktiviteter er rapporteret som procenten af beskyttede dyr. Dinatriumcromoglycat, et kommercielt antiallergisk middel, er inkluderet til sammenligning.

2 n R r1 0

R5 tj-H

r4COR"

R5 .....I

12 142621 ph φ -p

£ c-~CM O O

i> fOtOtOCMCM j-HCMCMCM

•H OOWinOVM vot- O ΟΙΠτ-Ο T-

£ CO O D-O O ·<τ- OiLO LO COO-lOtO CO

Φ * 'iR t- d

Φ H

£ £ !>» £

m o W> O

Η M ·* >5 \ OOOOtOv- OO o OtOt-O o M W) O O to*- O to to -s- to O S τ- T- W £ ti 0 1 cvl r— -Φ CM τφν£>ν£)ΛΟ ΚΛτ-ι-·!-ι- I O CO O CM LA O CM CO OO OOOLOOO Ο-ΦΟΜ- ^ o cno oo-Φto σ\ο en o σ>σΜ>Γ~ιο cocnoo W * V <-

tO

'M- !> to to I . to to to-i-o too

£ Η M tO-r-O tO O tOrOOO tOOO

• Π-I j V{ *k ·« «V *k *k *\ *\ *V f\ «Ν «V *» *V

H N OK\rOOO O v-O «r-ΟΟΟΟΟ ΙΛΟΟΟ o ω τ α ^ a £ H I Η Η Φ

I £ CQ

W I σ* Η ·Η Η fx) ι ι—ι ω d φ FQ f rQ S lo £ g <3 ι ι £ w w www w æ a en i to o j> φ

·> 'Η -P

'Φ -p 0} i—i a φ

O to to (D P

rd W W -P

•Η «Φ O O Ώ Φ a w w wwo o φ £ H £2 Φ

PH H

>» S l·!

Pi Φ

to to PH

Ή W W -P φ

£ to O O £ H

W W WWO O H

-P ·* Φ Φ Ph -P Φ o

•rj - t> -P

•h ww WWW w yj'H

-P £ (S

X c8

£ -P

£ ·£ M T- Φ £ m WW WWW W >m ·£ o a Μ £ Φ £ o £ Φ <£ £ iH ^ ^ 0 H (Ti (Tv 0) *30 .

ti W W £ •H -Φ "Φ φ +3 -P LO O LO O Η Φ

£ W I W I rH

3 cm £ £ rCM £ £ PH

O S— ^ ^ EH Φ

O O O O O O

w ^ 13 142621 cg -vi-c-vo t>cvi o- ΟΛΝ·*γ- v- co c~-tn*4-tn *

rH

cd u ^ O M ^ M ·» \ O 0 0(f\T-0 oj cg cg -rf-tn tn o m3 T- T- crv ^-^•'«g-LnC'-vo ocnc— cmt- cn enen oo mvo

CQ

+3 > en

£j . Ar- tC\t— O

O H taO t-O O _| tAr-OOO

p. i M #*·*·» '*»·»**«»

W \ OOO HOtnQOOOO

SD

s Η I £ Η) I ® (3 1 zj d

I m hH S

<j i fri iri iri h i

EH I g S

ί> Φ P

tn p ra tn fri S ω jxj cg φ p

«Φ o o P

pd O O ® « (DU P Φ

iH

ri ή tn en . w fri riri rit tn o o p <u

pd o o ri H

- φ ri Φ o

cg ί> P

« M “ n> *, gΛ

-P

v— £ -H

Pd iri iri ® g o a ri o o ri 'h ri Φ Φ W) ri tn op iri η φ ce cg h •z O ri ri S o Eg <u ¾ * 14 142621

COVOVO-M- -φνο >-VO DOv CVJ CM Ο τ- -^-Ο C\J CMCOVQVO C— t<^k OO CQ O

οόνο^-'Φ cncoc-in ooj * ^ 1—i cd m o W co co H - "V. o 0^0 OCOv-O O COr- oo o o tlO ΚΛ r- T- 1- (Or- VOt- a

CMCOCOCO C\l CO «=j-OJCM

00 CM^ OOOCOf- OCJYIOCMO ΟΙΟ'ΦΟΟΟ t-O'tO om c— t^vo o σννο -m-cm omcoir-to mm-^-cvi c~-co o co ^ * 'SR. t- V- T- •

GQ

= -p i> CO CO

M · COt-Ο COt-O CO

O H M i- τ-OOO v-OOO COt-O COv- CO

Cj_j »V ·*·%·**« «« t> f\ f\ *v *k «s t\ «I V\

w \ -5-0 tor- ίΛΟΟΟΟ [ΛΟΟΟΟ DAr-OOO DO O O DO O

W) a co

Hl K M

I LO Od)

Hil K Π K K K ixl WO m

HI Ή H

pq I '-n Ti (D

<! I cn Må EH I il! EB a

"M" t> <D

I O -P

O to I C- +3 CQ

i i K CO g w co g CD

o cm cm K ι>- κ ø p

I K o o I O O -P

K CM O O o o O O CQCD

ix! CM (DM

o K p ®

I O H

O I LO LO LO LO d H

1 O ixf K K K ω

I CM CM CM CM M

co o o o o -p ω

K o ο o o K cd H

H

r» Q}

M

CD O

CM i> P>

tf H W K K K K tf -H

itO <H

§ cd

-P

tf tf tf tf tf K MK § d

i> CQ

o a Μ ω O å H 3

CD

CD W) ΰ

IOLOLO LO LO LO LO CD -P

tf K tf tf tf KM H cd

CM CM CM CM CM CM CM H

OOO O O O O Cd M

OOO O O O O EM CD

% * U2S21 ip to, CM tO tO «- OM3«-Q CM Ο

Tf-to, τ}- CM τί" OCDCM «~ * ^¾. -1- Η

(S

ft Ο tø O to Ο Ο Ο Ο Ο to·«- Ο Ο t|j -r- ι- to to to«- to «-

CM

OC-CO OOO o too C— 00 -rj- 03 t-00 O 00 O cototo CM ooocd crtcM ocm cnto-r- oo cn oin cocm to, O-s * tfc T- ^ ^ tn

•P

£j, JO to to to to to Ο ι—ι tjD tot- too too too too too too «-

Ci_ι M ·*·· m 9k ·»·» Λ Λ ·*·»·* W \ too O too O too O too O tooo too o too O o tø a / H 1 ω j ι to to to m

HI JxJ Μ W ·Η H

m LO Ο O M ,. ϋ £ g

<3i pcJHWOOH MOW ^ I

c_l i to R

" 1 i> 03 •P -P 03 to to a ω

Μ Μ ω P

'wMOWWffi W ° ft ® ®

,Q 03 rH

to ri fti to to to M to Φ Μ Μ Μ O H ft

to o oo ° R M

cejoWMOO wOM ώ H

I“1 - 03 to ft

Μ 03 O

CM Ο ί> -P

WMWOWK W Μ Μ ·η^ g cd

-P in *H

-rWMWmMM MMMgg o a ft © δ i 03

03 M

a

Lf\ U\ CO LO LO LOLOIOCD-P

W W ffi W K W W Μ H 03

CM CM CM CM CM CM CM CM H

OOOOO OOO a3 ft OOOOO Ο Ο O EH 03 O * M * 16 142621 [>- C— o o o Ί- ΙΛ *

rH

Cd U t

O bO

,y

O O Oh- O

W) CO CO t- O

S

CM CO 00 LOCO

ojoo oo vov- omn-cn o cn ct> oo M3 cn cr> co cn c·- cn·*- omia o <xv co i>-lo cm t- ra -P i> fj . ca to to O H EjD O O O COh- CO-r-

Zj, \ tat-o v- o -!-0 COr-OO O O O to T- o o g 54*

Hl g

1-4 1 Ή H

Hl S S

CD I LA Η H

S3 i crj !d id id id g I

-p -p ta cd S ®

o ω P

155+3 H ra Q)

Pi id id id id g» ® g

O H

d d ·Η Λ ® „ o d a -ρω

CO pH p cd H

Ph pH O id id -H

P> d cd ω o d > +3

CM rH *H *H

pi id id O id O

LO -P

id d *h - vo ω Pi

Pi a id id O > g d ω o d =η d ω ω ω d Φ -p LO LO LO LT\ Η Φ id id id, id h

OJ CM CM CM Cd H

O O O O EH ω O O o o o cd * 17 142621

Aero s o lindgivning

En vandig opløsning af ethyl-7,8-dimetho:xypyrimido[4,5--b]-quino-lin-4(3H)-on-2-carbo:xylsyre (middel A, indeholdende 3 mg forbindelse pr. ml opløsning) anbringes i en standardforstøver og sprøj- O v :·. ·

tes under et lufttryk på 0,42 kp/cm ind i en lukket plaBtikbehol-der på 20 x 20 x 30 cm i 6 minutter. Beholderen har fire åbninger til indstikning af hovederne på fire rotter. Fire rotter udsættes samtidigt for midlet, idet kun deres hoveder kommer i kontakt med aerosolen. Dinatriumcromoglycat (middel B, 50 mg/ml) 'J

anvendes som sammenligningsgrundlag. Resultaterne opnået ved den ovennævnte PCA-reaktion er sammenfattet i den nedenstående tabel:

Tidsinterval mellem

Middel Kone. middel og påvirkning # dyr beskyttet A 3 mg/ml 0 min. 82 A 3 mg/ml 5 min. 56 B 50 mg/ml 0 min. 0 B 50 mg/ml 5 min. 0 142621 lo

Under fuld hensyntagen til de ovenstående faktorer antages det, at en effektiv daglig oral dosis af de ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelser hos mennesker på fra omkring 10 til omkring 1500 mg/dag med et foretrukkent område på fra omkring 10 til omkring 600 mg/dag i enkelte eller opdelte doser eller på fra omkring 0,2 til omkring 12 mg/kg legemsvægt effektivt vil lette broncho-konstriktion hos mennesker. Disse værdier-er belysende, og der kan selvfølgelig være individuelle tilfælde, hvor højere eller lavere doseringer kan være af værdi.

Indgivet intravenøst eller ved inhalation er den effektive daglige dosis fra omkring 0,5 til omkring 400 mg/dag, og fortrinsvis fra omkring 0,25 til omkring 200 mg/dag, eller fra omkring 0,005 til omkring 4 mg/kg legemsvægt i enkelte eller opdelte doser.

Ethyl-7,8-dimethoxypyrimido-[4,5-b]-quinolin-4(5H)-on-2-carboxylat er aktivt via den orale, intravenøse, intraperitoneale og inhalative indgivningsvej. Det er aktivt intraperitonealt i området 0,3 - 1 mg/kg og oralt i området 0,3 - 30 mg/kg. Når det indgives i en aerosol iagttages koncentrationsafhængige reaktioner ved anvendelse af 0,3 - 30 mg/ml opløsning. Intravenøst er det aktivt ved et indhold så lavt som 0,003 mg/kg.

Det har vist sig, at ethyl-7,8-dimethoxy-pyrimido-[4,5-b]-quinolin-4(3H)-on-2-carboxylat frembringer en betydelig, men forbigående hypotension og bradycardia hos hunde. Virkningen viser sig at være artsspecifik. Det synes at være relativt frit for toxicitet, da intravenøse doser på 1000 mg/kg ikke forårsagede død hos mus.

De følgende eksempler tjener til nærmere at belyse fremgangsmåden ifølge opfindelsen.

19 142621

EKSEMPEL I

Ethff 1-gyr Imi d° [ 415-¾] guinolin-4 (3H)-on-2-carbo:sylat A. 2-aminoquinolin-3-carboxafflld 19,4 g (0,23 mol) cyanacetamid sættee til en opløsning af 6,65 g (0,29 mol) natriumethoxid i 460 ml absolut methanol holdt ved 50° C. Blandingen omrøres, og der tilsættes 28,0 g (0,23 mol) o-aminobenzaldehyd i 100 ml absolut ethanol. Efter 15 minutters omrøring ved 50° C afkøles reaktionsblandingen i et isbad, og bundfaldet frafiltreres og tørres, hvorved der opnås 34,5 g (84 $ udbytte) af produktet; smp. 240 -242° C.

B. Ethyl-pyrimidof4,5-b]quinolin-4(3H)-on-2-carboxylat

En blanding af 25,0 g (0,134 mol) 2-aminoquinolin-3-carboxamid og 500 ml diethyloxalat opvarmes til tilbagesvaling i 4 timer under afdestillering af det dannede ethanol/vand. Reaktionsblandingen afkøles derpå til stuetemperatur, det faste produkt frafiltreres, vaskes med diethyloxalat og lufttørres, hvorved der opnås 22,6 g brunliggrønt, fast stof; smp. 245 - 246° C. Let renses ved omkrystallisation med affarvning fra varmt chloroform. Det således opnåede næsten hvide, faste stof (16,2 g, 45 $ udbytte) smelter ved 247 - 248° 0.

Analyse:

Beregnet for C 62,51 - H 4,24 - N 15,67 $

Pundet : C 62,44 - H 4,24 - N 15,67 J*.

20 142S21

EKSEMPEL II

Ethyl-7,8-dimethoxypyr imi dolf 4.5-bl quinolin-4(3H)-on-2-carbo:Kylat Å. a-cyan-6-(2-nitro-4 , 5-dimethoxyphenyl)acylamid 2,1 g (0,0237 mol) piperidin og 22,0 g (0,263 mol) 2-cyanacet-amld sættes til en opslæmning af 50,0 g (0,237 mol) 6-nitrovera-traldehyd i 500 ml methanol. Blandingen opvarmes til tilbagesva-ling i to timer og afkøles derpå i et is'bad og filtreres. Den lysegule filterkage vaskes med 300 ml koldt isopropanol og lufttørres. Udbytte 60,1 g (93 $); smp. 265 - 266° C.

Analyse:

Beregnet for C^H^N^O^: C 51,99 - H 4,00 - N 15,16 fo Pundet : C 51,96 - H 4,20 - N 15,23 f>.

Ifølge den ovenstående præparationsprocedure, men under anvendelse af den passende alkoxysubstituerede nitrobenzaldehydreaktant, fremstilles de nedenfor anførte forbindelser:

**·yV

R2 R^ R^ R“* Smp. (°C) fo udbytte H 0CH5 H 0CH5 231-2 (dekomp.) 20^ OCHj Η H OCHj 247-8 (dekomp.) 82,5 Η H OCH^ H 157-2 (dekomp.) 42 H 0CH5 0CH3 OCHj 244,5 (dekomp.) 73,5 H 0C2H5 0-m-C^Hg H 54 H 0C2H5 0C?H7 H 167-167,5 (dekomp.) 73 H 0CH3 H 243-4 (dekomp.) 62 H OC2H5 0C2H5 H 191-3 (dekomp.) 79 H -0CH2 -CH20 H 301,5 (dekomp.) 98,2 (a)Tilbagesvalet i 18 timer.

21 142621 B. 6,7-dlmethoxy-2-aminoquinolin-3-carboxamid 65,2 g (1,22 mol) jempulver sættes 1 løbet af en halv time til en opslæmning af 70,0 g (0,271 mol) a-cyan-β-(2-nitro-4^-dime thoxyphenyl) acry lamid i 750 ml af en 50 # opløsning af eddikesyre i Ν,Ν-dimethylformamid ved 75° 0. Efter at tilsætningen af jernpulveret er fuldført, opvarmes blandingen til 90° C i fire timer og filtreres derpå varm. Pilterkagen vaskes med 150 ml varm eddikesyre. Det mørkerøde filtrat sættes gradvist til 1500 ml 1N saltsyre, og det lyserøde bundfald udvindes ved filtrering og omkrystalliseres fra et overskud (10 $) af vandigt natriumhydroxid. Det faste stof frafiltreres, vaskes med koldt isopropånol og tørres, hvorved det ovennævnte produkt opnås som gule krystaller.

Udbytte 57,1 g (83,5 *)? smp. 274 - 275° C.

Analyse:

Beregnet for C^H^N^s C 58,30 - H 5,29 - N 16,99 i Pundet : C 58,06 - H 5,29 - N 17,25 JÉ.

Ved gentagelse af procedure B ovenfor, men under anvendelse af det passende a-cyan-p-(2-nitro-alkoxyphenyl)acrylamid fra procedure A, fremstilles de følgende forbindelser: S2

3 COFH

R —Ss vV' 2 &— NH5 I r R5 R2 R3 R4 R5 smp. (°C) JÉ udbytte H 0CH3 H 0CS5 284-286 52 0CH5 Η H OCHj 263-4 (dekomp.) 78,5 Η H 0CH3 η 281-2 (dekomp.) 82 H 0CH5 0CH3 00H5 240-1,5 (dekomp.) 83,2 H 0C2H5 0-n-C^Hg H 252 85 H OC2H5 0C7H? H 279-80 (dekomp.) 73 H 0C2H5 0CH3 H 234-5 (dekomp.) 83,7 H 002H5 0C2H5 H 243-4 (dekomp.) 90,8 H -0CH2CH20- H 269,5 (dekomp.) 26,5 142621 22 0. Ethyl-7.8-dimethoxypyrimido f 4,5-1)1 qulnolln-4 (3H) -on-2-carboxylat

Til en rundbundet kolbe forsynet med omrører, tilbagesvaler og Dean-Stark-apparat og indeholdende en blanding af 50 ml diethyl-oxalat og 80 ml xylen under tilbagesvaling, sættes 3,0 g (0,012 mol) 6,7-dimethoxy-2-aininoquinolin-5-carboxamid. Xylenet, vandet og ethanolet afdestilleres og opsamles i løbet af fire timer.

Når alt xylenet er fjernet, bringes reaktionsblandingen op på 185° C, afkøles til omkring 100° C og hældes derpå langsomt i 300 ml chloroform. Chloroformopløsningen afkøles, og det dannede brune bundfald fjernes ved filtrering. Eiltratet affarves med kul, koncentreres og afkøles til opnåelse af en krystallinsk masse. Krystallerne optages i varmt chloroform, opløsningen tilsættes kul, filtreres og koncentreres, hvorved der opnås bleggule krystaller. Udbytte 0,59 g (15 f)i smp. 273 - 273° C (dekomp,).

Analyse:

Beregnet for 0 58,41 - H 4,60 - N 12,77 f

Bundet : C 57,91 - H 4,53 - N 12,37 f.

Alternativt opvarmes en blanding af 0,5 g (2 millimol) 6,7-dimethoxy-2-aminoquinolin-3-carboxamid, 0,43 g (44 millimol) ethylcyanformiat og 30 ml benzen under tilbagesvaling i tre dage. Blandingen afkøles derpå, filtreres, og det faste stof ekstraheres med chloroform. Koncentrering af chloroformekstrakten giver produktet, som omkrystalliseres fra chloroform.

Ifølge den første procedure under C ovenfor, men under anvendelse af den passende alkoxysubstituerede 2-aminoquinolin-3-carboxamid-reaktant fra B ovenfor og den passende ester af oxalsyre, fremstilles de nedenfor anførte forbindelser: 23 U2621 'ti ' ' · - ,JU, R5 R° B? B? R^ R^ smp. (°C) # uclbytte — - r . ii -i i O-n-C^Hg Π OCH3 OCH5 H 265-4 (dekomp.) 14,5 OC2H5 H OCH3 H 0CH3 256-7 (dekomp.) 35 OC2H5 OCH3 Η H OCH3 254-5 (dekomp.) 24 OCgH^ Η H 0CH3 H , 263-4 (dekomp,) 9 0C2H5 H OOH3 OCH3 OCH3 250 (dekomp.) 31,4.., OC2H5 H 002H5 0-N-C4H9 H 201-3 (dekomp.) 16 0C2H5 H 0C2H5 00?Η7 H 241-2 (dekomp.) 41 002H5 H OC2H5 0CH3 H 264f5 (dekomp.) 16 OC2H5 H OC2H5 OC2H5 H 243-4 (dekomp.) 19,1 002H3 H -0CH2CH20- H 252,5 (dekomp.) 11,2 D. 7,8-dimetho3ypyrimidor 4.5-t>l quinolin-^( 3H)-on-2-carb03cyXsyre 250 mg (7,4 millimol) ethyl-7,8-dimethoxypyrimido[4,5-b]quinolin-4(3H)-on-2-carboxylat i 37,5 ml 5 $ vandigt natriumhydroxid·omrøres ved stuetemperatur i tyve timer. Esteren opløses inden for 10 minutter og efterfølges af den gradvise fremkomst af et lyst farvet bundfald. Reaktionsblandingen gøres sur ved langsom tilsætning af 13 ml 10 $ vandig saltsyre. Det lysfarvede bundfald opløses, og der dannes et gult bundfald. Den sure blanding omrøres i 45 minutter og filtreres derpå. Eilterkagen vaskes med vand og tørres i vakuum. Udbytte 140 mg (63 #) gult, fast stof; smp. 277 - 280° o (dekomp.). Analyse viser, at det er 86 # rent.

24 142621

Resten er natriumehlorid plus en lille mængde vand. Det renses ved omkrystallisation fra trifluoreddikesyre. Det således opnåede trifluoracetatsalt-monohydrat smelter ved 281 - 283° C (de-komp.).

Analyse:

Beregnet for O^H^O^N^-CP^COOH-HgO: C 44,34 - Ξ 3,25 - N 9,69 - E 13,15 f>

Rundet: C 43,95 - H 3,17 - N 9,99 - F 13,75 f>.

Ethyl-7-metlioxy-8-etlio2ypyrimido[ 4,5-¾] quinolin-4( 3H) -on-2-earb-oxylat fremstilles på lignende måde ifølge procedurerne A - C ud fra 3-metho2y-4-ethoxy-6-nitrobenzaldehyd. Det smelter ved 264 -265° C (dekomp.).

Det og de resterende produkter fra Eksempel II-C hydrolyseres ifølge procedure D til opnåelse af de tilsvarende syrer.

EKSEMPEL III

Ethyl-7-fluorpyrimido[4,5-b] quinolin-4-( 3H)-on-2-carboxylat A. a-cyan-6-(2-nltro-5-fluorphenvl,)fl.crylflmit:i

En "blanding af 10,0 g (0,0592 mol) 3-fluor-6-nitrobenzaldehyd, 5,24 g (0,0622 mol) 2-cyanacetamid, 0,37 g (4,36 millimol) pipe-ridin og 92 ml ethanol opvarmes til tilbagesvaling på et dampbad i to timer. Den afkøles derpå i et isbad, hvorpå produktet udfældes og udvindes ved filtrering, vaskes med koldt ethanol og tørres. Udbytte: 9,1 g (65 fo) råprodukt; smp. 162 - 166° C.

Det er af tilstrækkelig renhed til anvendelse i det efterfølgende trin.

B. 6-fluor-2-a.m.inoquinolin-5-carboyamid 8,52 g (0,152 mol) jernpulver sættes gradvist i løbet af 40 minutter til en opslemning af 7,97 g (0,034 mol) a-cyan-P-(2-nitro- 5-fluorphenyl)acylamid i 100 ml eddikesyre ved 85° 0. Når tilsæt- 25 142621 ningen af 3 empulver et er fuldført, opvarmes blandingen til 95 -100° C i 1,5 timer og filtreres derpå varm igennem diatomerjord, Filtratet afkøles i et isbåd og filtreres derpå til opnåelse af et lysebrunt krystallinsk fast stof. Det faste stof opdeles mellem ethylacetat og vand, den organiske fase skilles fra, tørres over vandfrit natriumsulfat og koncentreres, hvorved der opnås 6,54 g (90 $) af det ovenstående amid som gule krystaller; smp.: 232 - 236° C.

C. Ethyl-7-fluorpyrimldor4.5-blquinolin-4(3H)-on-2-carboxylat

En blanding af 57,2 g (0,392 mol) diethyloxalat og 5,34 g (0,0261 mol) 6~fluor-2-aminoquinolin-3-carboxamid opvarmes i 18 timer ved 160° C under en nitrogenatmosfære og får derpå lov at afkøles til stuetemperatur. Der tilsættes 300 ml hexan, og blandingen omrøres og filtreres til opnåelse af det ønskede produkt, der vaskes med hexan og tørres. Udbytte 4,9 g (71 #); smp, 272° 0 (dekomp.).

Analyse:

Beregnet for C^H^FN^: C 58,54 - H 3,51 - N 14,63 - F 6,61 i Fundet : C 58,29 - H 3,47 - N 14,69 - F 6,70 #.

EKSEMPEL IV

Ethyl-8-fluorpyrimidp[L415-b]quinolin-4-(5H)-on-2-carboxylat A. a-cyan-g-(2-nitro-4-fluorphenyl)acrylamid

En blanding af 8,70 g (51,5 millimol) 4-fluor-2-nitrobenzaldehyd, 4,7 g (54,4 millimol) 2-cyanacetamid, 0,032 g (0,37 millimol) piperidin og 80 ml ethanol omrøres ved stuetemperatur i 28 timer.

Det dannede faste stof skilles fra ved filtrering, vaskes med 45 ml ethanol og tørres. Udbytte 10 g (83,5 $>) af det ovenstående acrylamid som lysebrune krystaller; smp. 278 - 279° G.

B. 7-fluor-2-amlnoquinolln-3-carboxamia

Til en opløsning af 10,0 g (6,042 mol) af produktet fra præparation A ovenfor i 192 ml eddikesyre ved 110° C sættes gradvist i løbet af 40 minutter 10,3 g (0,192 mol) jempulver. Blandingen omrøres i 1 26 142621 time og koncentreres derpå under formindsket tryk til en tyk pasta. Pastaen opdeles mellem 100 ml ethylacetat og 100 ml Tand, og faserne adskilles. Pette delingstrin gentages tre gange til. Pe komMnerede ethylacetatlag tørres oyer natriumsulfat, filtreres og koncentreres til et lille volumen. Det faste stof frafiltreres og tørres. Udbytte 4,72 g (57,3 f) råt produkt; smp. 259 - 262° C. Det anvendes direkte i det efterfølgende trin.

C. Ethyl-8-fluorpyrimido Γ 4.5-b1quinolin-4(5H)-on-2-carboxylat 47,5 g (0,526 mol) diethyloxalat og 5,7 g (0,015 mol) 7-fluor-2-aminoquinolin-5-carboxamid blandes sammen og opvarmes ved 160° C i 7 timer. Reaktionsblandingen afkøles til stuetemperatur, der tilsættes 500 ml hexan, og det brune, faste stof, som udfældes, frafiltreres og vaskes med 60 ml hexan. Det opslaemmes derpå i 250 ml varmt chloroform, og det uopløselige materiale fjernes ved filtrering. Det varme filtrat affarves med kul, filtreres og tørres over natriumsulfat. Det lysebrune, faste stof, som udfældes ved afkøling, frafiltreres og omkrystalliseres fra isopropyl-alkohol. Udbytte 1,04 g (29,2 f>) af den ovennævnte ethylester.

Smp.: 248 - 251° C.

Analyse:

Beregnet for C 58,54 - H 5,51 - N 14,65 - P 6,61 $

Pundet : C 58,52 - H 5,61 - N 14,76 - P 6,56 f>.

EKSEMPEL V

Ethyl-7-chlorpyrimido[4,5-b]quinolin-4(5H)-on-2-oarboxylat A. a-cyan-6-(2-nitro-5-chlorphenyl)aorylamid

En blanding af 47,0 g (0,25 mol) 5-chlor-2-nitrobenzaldehyd, 21,0 g (0,25 mol) 2-cyanacetamid, 0,5 ml diethylamin og 500 ml ethanol opvarmes til tilbagesvaling i 1 time. Der sættes 10 mg natrium-ethoxid til den klare blanding, og tilbagesvalingen fortsættes i yderligere 2,5 timer. Derpå afkøles blandingen, og det krystallinske produkt, som udfældes, udvindes ved filtrering. Udbytte 27 142621 52,3 g (88 $); smp. af det rå produkt 183 - 185° C. Det anvendes uden rensning i trin B.

B. 6-chlor-2-aminoquinolin-5-carboxamld

Ifølge proceduren i eksempel IV-B behandles 51,0 g (0,2 mol) a-cyan-P-(2-nitro-5-chlorphenyl)acrylamid med 56 g (1,0 mol) jern-pulver til dannelse af 19 g (43 #) af det ovennævnte carboxamid-derivat. Smp. 250 - 251° C efter omkrystallisation fra ethanol.

C. Ethyl-7-chlor-pyrimidor 4,5-b1quinolin-4(5H)-on-2-carbo3cylet

En "blanding af 2,2 g (0,01 mol) 6-chlor-2-aminoquinolin-3-carb-oxamid, 0,52 g natrium hydrid (0,012 mol som 56 $ dispersion i olie) og 20 ml Ν,Ν-dimethylformamid sættes til en opløsning af 5 ml diethyloxalat i 5 ml Ν,Ν-dimethylformamid. Reaktionsblandingen opvarmes i 15 minutter, der tilsættes endnu en portion natrium-hydrid (0,52 g, 0,012 mol), og omrøringen fortsættes i yderligere 15 minutter. Der sættes forsigtigt 20,0 ml eddikesyre til blandingen, efterfulgt af 50 ml vand. Det lysebrune bundfald fjernes ved filtrering og tørres (2,0 g rå ester). Den renses ved kromatografi på siliea-gel under anvendelse af chloroform/2B ethanol (99s 1) som elueringsmiddel. Produktet, som opnås ved koncentrering af eluatet, omkrystalliseres fra eddikesyre. Udbytte 1,3 g (37,3 i°)\ smp. 260,5° C (dekomp.). Massespektre gav m/e = 303.

EKSEMPEL VI

Ethyl-7j8-mgthylendioxypyrimido[47 5,~b] quinolin-4. (3H)-on-2-carboxy lat A. 6,7-methylendioxy-2-aminoquinolin-3-carboxamid

Til 1,09 g (0,03 mol) natriummethoxid i 50 ml methanol sættes 5,0 g (0,03 mol) 4,5-methylendioxy-2-aminobenzaldehyd og 2,50 g (0,03 mol( 2-cyanacetamid. Blandingen opvarmes til tilbagesvaling'i 15 minutter og afkøles derpå i et isbad. Det lysegule, faste stof frafiltreres og omkrystalliseres fra eddikesyre, hvorved der opnås 6,18 g (89,3 #) af det ønskede produkt; smp. 308° C (dekomp.).

(m/e =231).

B. Ringslutning af 6.7-methylendioxv-2-aminoqulnolin-5-carboxamid En blanding af 1,50 g (6,5 millimol) 6,7-methylendioxy-2-amino- 142621 28 tpiinolin-3-carboxamid, 0,05 g (1,25 millimol) natriummethoxid og 150 ml diethyloxalat opvarmes til 150° C i 5,5 timer. Blandingen afkøles derpå til stuetemperatur for at udfælde produktet, som udvindes ved filtrering (1,0 g). Det renses ved kromatografi på silica-gel under anvendelse af ehloroform/ethanol (99:1) som elue-ringsmiddel. Produktet udvindes ved inddampning af eluatet og omkrystallisation af remanensen fra ethanol. Udbytte 0,14 g (20,4 fa) af det ringsluttede produkt; smp. 267° C (dekomp.).

Analyse:

Beregnet for C 57,51 - H 5,54 - N 15,41 1°

Pundet : C 57,19 - H 5,67 - N 15,55 1°*

EKSEMPEL VII

n-butylpyrimido[4,5-b] tpiinolin-4(5H)-on-2-carboxylat 3,0 g (1,12 millimol) ethylpyrimido[4,5-b]quinolin-4(5H)-on-2-carboxylat sættes til 350 ml n-butanol indeholdende ti dråber saltsyre. Blandingen opvarmes under tilbagesvaling i 36 timer, hvorpå den afkøles og filtreres. Det faste stof opløses i varmt chloroform, det uopløselige materiale fjernes ved filtrering, og filtratet koncentreres, hvorved der opnås 1,19 g af n-butylesteren (36 f> udbytte); smp. 218 - 219,5° 0.

Analyse:

Beregnet for C 64,71 - H 5,09 f

Pundet : C 64,12 - H 5,20 f.

142621 29

EKSEMPEL VIII

Ethyl-6-chlorpyrimido[_415-l3]i^uinolin-4(3H)-on~2--carT303gglat A. 5-chlor-2-amlnoquinolin-5--carboxainid

Ifølge proceduren fra eksempel I-A og under anvendelse af 5,4 g (0,055 mol) 2-amino-6-chlorbenzaldehyd, 2,94 g (0,055 mol) 2-cyanacetamid og 3,0 g (0,044 mol) natriumethoxid 1 50 ml ethånol fremstilles det ovennævnte carboxamid i 77 $ udbytte (5,92 g); smp.: 270 - 273° 0 (dekomp.).

B. Ethyl-6-chlorp.yrimidor 4,5-b] quinolin-4(3H)-on-2-carboxylat 350 ml diethyloxalat og 5,9 g (0,0267 mol) 5-chlor-2-aminoquino-lin-3-carboxamid opvarmes sammen ved 170° 0 i 4 timer. Biproduktet vand og ethanol afdestilleres fra reaktionsblandingen. Den mørke reaktionsblanding afkøles, behandles med 300 ml hexan og filtreres. Det brune, faste stof opløses i methylenchlorid/etha-nol (1:1), affarves med kul og koncentreres til opnåelse af et lysebrunt, fast stof. Det faste stof omkrystalliseres fra métHyTen-chlorid/hexan. Det renses yderligere ved kromatografi på silica-gel under anvendelse af methylenchlorid/ethanol (9:1) som elue- ringsmiddel. Efter inddampning af eluatet omkrystalliseres pro-.....

duktet fra methylenchlorid/ethanol.

Udbytte 0,756 g (9,3 $); smp. 278 - 279° C (dekomp.).

Analyse:

Beregnet for C^H^CIN^: 0 55,50 - H 3,33 - N 13,87 t Pundet : C 55,03 - H 3,21 - N 13,85 30 142621

EKSEMPEL IX

Pyrimido[4,5-b]guinolin-4(3H)-on-2-carboxylsyre-dinatriumsalt 5.0 g (0,185 mol) ethyl-pyrimido[4,5-b]quinolin-4(3H)-on-2-carb-oxylat sættes til 200 ml 15 # Tandigt natriumhydroxid, og blandingen omrøres i 20 timer ved stuetemperatur. Det gule, faste stof, som dannes, filtreres fra reaktionsblandingen, opløses i vand, og opløsningen indstilles til pH 7 ved langsom tilsætning af 10 $ saltsyre.

Bundfaldet frafiltreres og udrives med methanol. Opslæmningen filtreres, og filterkagen vaskes med methanol og tørres. Udbytte 4.0 g (73,4 i°) af dinatrium-hemihydratsaltetj smp. 345 - 347° C (dekomp.).

EKSEMPEL X

Ethyl-methoxypyrimidp[4 ?5-b]quinolin-4(3H)-on-2-oarboxylat A. a-cyan-6-(5-methoxy-2-nitrophenyl)acrylamid

Ifølge proceduren fra eksempel II-A omdannes 5-methoxy-2-nitro-benzaldehyd til det ovennævnte acrylamidderivat i 86 $ udbytte.

Smp. 207 - 208° G (dekomp.).

B. 6-methoxy-2-aminoquinolin-3-carboxamid cc-cyan-β - (5-methoxy-2-nitrophenyl)acrylamid omsættes ifølge proceduren fra eksempel II-B til dannelse af det tilsvarende quino-linderivat i 79,5 i° udbytte. Smp. 231 - 232° 0 (dekomp.).

C. Ethyl-7-methoxypyrimido Γ4.5—blquinolin-4(5H)-on-2-oarboxylat 6-methoxy-2-aminoquinolin-3-carboxamid omdannes til den ovennævnte forbindelse ved proceduren fra eksempel II-C i 10 <fo udbytte.

Smp. 263 - 264° C (dekomp.).

31 142621

Analyse:

Beregnet for G 60,19 - H 4,38 - N 14,04 #

Pundet : G 60,28 - H 4,34 .- N 14,26 %>.

EKSEMPEL XX

Ethyl-8 jg-dimethozypyr imldo[ 4? 5-bjquinolin-4(3H)-on-2-carbo:gylat .

Procedurerne fra eksempel II-A-C géntages, men under anvendelse af .

2,08 g 2-nitroveratraldehyd i stedet for 6-nitroveratraldehyd. Udbytterne og smeltepunkterne for mellemprodukterne og slutproduktet er anført nedenfor: A. a-cyan-6-(2-nitro-3,4-dlmethoxyphenyl)acrylamld, udbytte 64 smp. 194 - 195° C.

B. 7,8-dimethoxy-2-aminoquinolin-3-carboxamld; udbytte 50 smp. 218 - 219° C.

C. Ethyl-8,9-dlmethoxypyrimldo [ 4,5-b]quinolln-4(3H)-on-2-carboxylat; udbytte 30 $*, smp. 233 - 234° C (dekomp.).

Analyse:

Beregnet for C 58,35 - H 4,60 - N 12,76 * I‘undet : c 58,52 - H 4,^7 - N 12,68 i.

< ·

EKSEMPEL XII

32 14262 <

Ethyl-7-methylthiopyrimido[4,5-b] quinolin-4( 3H)-on-2-carboxylat A. a-cyano-6-( 2-nitro-5-methylthio-phenyl) acrylamid

En opløsning af 2,7 g (0,0398 mol) af natriumsaltet af methyl-mereaptan i 50 ml N ,N-dimethylf ormami.d fremstilles ved bobling af methylmercaptan ind i en "blanding af 1,67 g 57 $> natriumhydrid i 50 ml Ν,Ν-dimethylf ormamid. Reaktionsblandingen afkøles ved hjælp af et isbad, indtil reaktionen er fuldført.

Natriummethylmercaptid-opløsningen sættes derpå dråbevis til en opløsning af 10 g (0,0398 mol) a-cyan-P-(2-nitro-5-chlorphenyl)-acrylamid i 35 ml N,N-dimethylformamid afkølet i et isbad. Blandingen omrøres i 1 time og fjernes derpå fra isbadet og omrøres i yderligere 2 timer. Reaktionsblandingen hældes ud i 600 ml vand, og den resulterende blanding omrøres grundigt. Der tilsættes 30 ml ether, og bundfaldet frafiltreres, vaskes med ether og tørres. Udbytte 8,4 g; smp. 227 - 229° C.

B. - 6-methylthio-2-aminoquinolin-3-carb03gamid

En blanding af 8,4 g (0,032 mol) oc-cyan-p-(2-nitro-5-methylthio-phenyl)acrylamid i 110 ml 1:1 eddikesyre/N,N-dimethylformamid opvarmes i et bad på 75° C. Der tilsættes 2,0 g jempulver, og blandingen omrøres, indtil den indre temperatur stiger til 95° 0.

Der tilsættes yderligere 6,16 g jempulver (totalmængde tilsat jern = 0,146 mol) i små portioner i løbet af 15 minutter. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time efter fuldførelse af tilsætningen og filtreres derpå varm. Jemresten vaskes med varm eddikesyre, og det kombinerede filtrat og vaskeopløsningen hældes i 200 ml 1N saltsyre. Hydrochloridsaltet, som udskilles, frafiltreres og opløses i varmt fortyndet vandigt natriumhydroxid. Det gule faste stof, som udskilles ved afkøling, frafiltreres, vaskes med iso-propylalkohol og lufttørres. Udbytte 3,26 g (40 $>); smp. 229 -242° C.

33 142621

Det anvendes i trin C uden yderligere rensning, C. Ethyl-7-methylthiopyrimidor 4,5-b]quinolin-4(3H)-on-2-carboxylat

En rundhundet kolbe forsynet med omrører, tilbagesvaler, termometer og Dean-Stark-fælde og indeholdende en blanding af 1,0 g (4,3 millimol) 6-methylthio-2-aminoc|uinolin-3-carboxamid, 20 ml diethyi» oxalat og 15 ml sylen nedsænkes i et oliebad opvarmet til 200° C. Xylen, vand og ethanol afdestilleres fra reaktionsblandingen, indtil blandingens indre temperatur når 165° C. Blandingen omrøres ved 165° C i 3 timer og hældes derpå ud i 40 ml chloroform. Efter afkøling til stuetemperatur filtreres blandingen. Den brune filterkage lufttørres og op slæmme s derpå i 100 al varmt chloroform, hvor-tilder sættes aktivt kul. Opslæmningen filtreres varm, og filtra-teWinddampes til det halve volumen og afkøles i is. Det gule, faste stof, som udfældes, frafiltreres og tørres i luften; 142 mg (11 0); smp. 240 - 242° 0.

Analyse:

Beregnet for C^H^N^S: C 57,2 - H 4,16 - N 13,3 0

Pundet : C 56,72 - H 4»13 - N 13,220.

EKSEMPEL XIII

Ethyl-7-methylsulfinylpyrlmido[4,5-b]qulnolln-4(3H)-on-2-carboxylat

En opløsning af 315 mg (1 millimol) ethy1-7-methylthiopyrimido[4,5-b]quinolin-4(3H)-on-2-carboxylat i 2 ml trifluoreddikesyre opvarmes i et oliebad til 55° C. Der tilsættes 113 mg 30 0 hydrogenperoxid (1 millimol), og opløsningen omrøres i 10 minutter. Efter afkøling til stuetemperatur tilsættes 6 ml absolut ethanol. Det resulterende gule bundfald frafiltreres, vaskes med ether og lufttørres. Omkrystallisation fra absolut ethanol giver 185 mg (56 0) af produktet; smp. 257 - 259° C.

Analyse:

Beregnet for C^H^N^O^S: C 54,4 -H3,97-N12,70

Fundet : C 54,23 - H 3,97 - N 12,690.

EKSEMPEL XIV

34 U2621

Ethyl-5-phenylpyrimido[ 4r 5-b] quinolin-4( 3H)-on-2-carboxylat

En "blanding af 263 mg (1,0 mmol) 2-amino-4-phenylquinolin-3-carbo:x-amid, 5 ml diethyloxalat og 5 ml eddikesyre opvarmes til tilbage-svaling natten over. Len afkøles derpå, fortyndes med 50 ml ether, og det brune, faste stof, som dannes, frafiltreres. Eiltratet inddampes i vakuum, og den olieagtige remanens udrives med mættet vandig natriumhydrogencarbonatopløsning. Let resulterende faste stof (110 mg) udvindes ved filtrering og omkrystalliseres fra 8 ml varmt ethylacetat. En lille mængde uopløseligt materiale filtreres fra den varme opløsning. Ved afkøling udskilles det ovennævnte produkt som krystaller (25 mg); smp. 255° C (dekomp.)

Analyse:

Beregnet for O20H^N^0^: C 69,55 - H4,38 - N 12,17 #

Bundet* : C 69,94 - H 4,31 - N 12,17 f.

(* - gennemsnit af to analyser).

Claims (1)

142621 35 Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyrimido-[ 4,5-b ]-quinolin-4(3H) -on-2-carboxylsyre-forbindelser med den almene formel: 2 1 . R R 0 £ πφζϊΧ,· i* hvori R° betyder hydroxy eller alkoxy med 1-4 carbonatomer, R*1· betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer eller phenyl, og R2, R^, R^ og R^ hver for sig betyder hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy med 1-4 carbonatomer, halogen, feenzyloxy, methylthio eller methylsulfinyl, eller R^ og R^ eller R^ og tilsammen betyder methylendioxy eller ethylendioxy, eller farmaceutisk acceptable kationsalte deraf, kendetegnet ved, at en 2-amino-quinolin-3-carboxamid-forbindelse med formlen: R2 R1 r3 —com2 II R5 hvori R·1·, R2, R^, R^ og R^ har den ovennævnte betydning, omsættes med et oxalsyrederivat med formlen: