CH618709A5

CH618709A5 -

Info

Publication number: CH618709A5
Application number: CH1200976A
Authority: CH
Inventors: Christian Pusineri
Original assignee: Sodip Sa
Priority date: 1975-09-22
Filing date: 1976-09-22
Publication date: 1980-08-15
Also published as: SE435932B; IT1124765B; DE2642616A1; CA1092976A; DE2642616C2; GB1562442A; SE7610471L; LU75839A1; FR2324664B1; GB1562441A; NL7610488A; NL185926C; BE846432A; NL185926B; JPS6024128B2; US4046725A; JPS5239797A; FR2324664A1

Description

La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveau polymères non thrombogènes, présentant un effet retardeur vis à vis de la coagulation du sang. Ces polymères possèdent en outre des propriétés mécaniques et élastiques intéressantes qui permettent leur utilisation sous des formes et dans des applications variées. Us servent en particulier à la fabrication d'objets ou articles qui peuvent être maintenus au contact du sang, en retardant substantiellement la coagulation de celui-ci, par exemple des flacons de stockage, des poches à sang, des tubes, sondes, canules, cathéters, etc.

On a déjà proposé (brevet des Etats-Unis d'Amérique no. 3 766 104) des polymères non thrombogènes du type polyuréthannes à base de polyesters. Un but de la présente invention est de fournir un procédé de préparation des polymères ayant de bonnes qualités non thrombogènes, une stabilité, et notamment une résistance à l'hydrolyse améliorée.

Il a maintenant été trouvé qu'on pouvait atteindre ces buts avec les polyuréthannes préparés selon l'invention comme défini dans la revendication 1.

Ces polyuréthannes sont obtenus à partir d'un polyuréthanne comportant des atomes d'azote tertiaires dans des motifs de formule (I) ce polyuréthanne à atomes d'azote tertiaire étant soumis à un traitement de quaternisation puis d'héparination.

Le polyuréthanne de base est préparé en général à partir d'un macrodiol de formule HO —B—OH répondant à la formule in donnée dans la revendication; selon le processus habituel on fait réagir ce macrodiol avec un diisocyanate pour avoir un macrodiisocyanate, qui est ensuite soumis à l'action d'un agent de couplage, pour former le polyuréthanne.

Les macrodiols HO—B—OH sont préparés de préférence à partir d'un amino-diol de formule générale HO-R-N(Ri)-R-OH dans laquelle les radicaux R et Ri répondent aux définitions précitées. Pour cela on fait réagir cet amino-diol soit avec un époxyde comme l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène, avec un éther cyclique de diol comme le tétra-hydrofuranne, ou avec un glycol comme l'éthylène glycol, le diéthylène glycol, le triéthylène glycol, les propane diols, le butane diol, l'hexane diol, etc. Cette préparation des polyéthers est effectuée dans les conditions usuellement employées. Les quantités d'amino-diol et d'epoxyde ou de glycol mise en jeu sont choisies en fonction du taux en azote tertiaire que doit avoir le polymère recherché. En utilisant plusieurs époxydes et/ou diols on obtient des copolyéthers susceptibles également d'être utilisés dans l'invention.

Le macrodiisocyanate est préparé en faisant réagir un poly-éther avec un diisocyanate de formule 0=C=N—A— N= C= O, A répondant à la définition donnée ci-avant dans la revendication, les quantités de macrodiol et de diisocyanate étant choisies de sorte que le rapport numérique fonctions isocyanates fonctions hydroxyles soit supérieur à 1 et de préférence compris entre 1,5 et 3. Parmi les diisocyanates utilisables on peut citer:

le diisocyanato-1,6 hexane,

le diisocyanato-2,4 toluène,

le diisocyanato-2,6 toluène,

le méta-diisocyanato-benzène,

le bis(isocyanato-4 cyclohexyl)-2,2 propane,

le bis(isocyanato-4 cyclohexyl)-méthane,

le diisocyanato-1,5 pentane,

le diisocyanato-1,4 cyclohexane et avantageusement,

le bis(isocyanato-4 phényl)-méthane.

On ne sort pas du cadre de l'invention en utilisant un mélange comprenant un ou plusieurs diisocyanates et en apportant jusqu'à 10% des groupements isocyanate par un ou plusieurs composés qui contiennent de 3 à 8 groupements isocyanate par molécule.

T .a réaction de préparation du macrodiisocyanate entre un polyéther et un di(ou poly) isocyanate est en général effectuée à une température comprise entre 20 et 150°C; elle peut se faire en masse ou en présence d'un solvant inerte et anhydre tel que le toluène anhydre ou le diméthylformamide ; il est possible d'ajouter un catalyseur tel que ceux cités par J.H. Saunders et K.C. Frisch dans «Polyurethane Chemistry and Technology» part. 1, p. 165-170 (1962).

L'agent de couplage est un composé à hydrogènes actifs connu pour l'allongement des chaînes polyuréthannes par réaction avec les fonctions isocyanates de ces polymères. Cet agent peut-être choisi dans des classes de composés chimiques très diverses. On utilise de préférence selon l'invention l'eau, l'hydrazine, l'hydrazine amino-acétique, une diamine ou un diol.

Comme exemples de diols, on peut citer l'éthanediol-1,2, les propanediols-1,2 et -1,3, les butanediols-1,2, -1,3 et -1,4, le pentanediol-1,5, l'hexanediol-1,6, le décanediol-1,10, le dimé-thyl-2,2 propanediol-1,3, le diéthyl-2,2 propanediol-1,3, le butènediol.

On peut aussi choisir une diamine comme agent de couplage. Celle-ci a pour formule générale HR2 N—D—NR3H, R2, R3 et D répondant aux définitions précitées; cela peut être une diamine primaire ou secondaire. Parmi de nombreuses aminés on peut citer: l'éthylène diamine, le diamino-1,2 propane, le diamino-1,6 hexane, les phénylène diamines, les di(amino cyclohexyl)méthanes et -propanes.

La réaction de couplage s'effectue de préférence au sein d'un solvant constitué en tout ou partie par un solvant polaire aprotique tel que le diméthylformamide, le diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde ou l'oxyde de tris(diméthylamino)phos-phine. Elle est effectuée à des températures pouvant varier de -20°C à 100°C selon les réactifs mis en jeu.

On obtient ainsi des polymères dont la viscosité spécifique mesurée à 20°C sur une solution à 2 g/litre dans le diméthylformamide est supérieure à 0,05 et de préférence comprise entre 0,1 et 0,9.

Ainsi qu'il a été dit les atomes d'azote tertiaire du polymère obtenu sont ensuite soumis à une quaternisation.

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Comme agents de quaternisation, on utilise généralement des agents monoquaternisants, tels que les esters d'acides minéraux, de préférence des halogénures et des sulfates d'al-coyle, de cycloalcoyle et d'aralcoyle. Les composés dans lesquels le radical alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle contient au s plus 14 atomes de carbone conviennent particulièrement bien. On peut citer notamment les chlorures, bromures, iodures de "méthyle, éthyle, propyle, cyclohexyle, benzyle, les sulfates de diméthyle ou de diéthyle. Conviennent également les dérivés halogénés comportant d'autres fonctions chimiques, tels que le io chloracétaldéhyde ou le bromacétaldehyde, les esters et les sels d'acides halogénés.

On peut également utiliser des agents polyquaternisants tels que les dérivés polyhalogénes d'alcanes, alcènes, cycloalcanes ou arylalcanes, notamment des dichlorures d'alcoylène, alcény- is lène, cycloalcoylène ou arylalcoylène, les polymères organiques polyhalogénés ou des composés organosiliciques polyha-logénés. Comme exemples de tels agents, on peut citer le dichloro-1,3 propane, le dibromo-1,3 propane, le dichloro-1,4 butane, le dibromo-1,4 butane, le diiodo-1,4 butane, 20

le dichloro-1,4 butène-2, les bis(chlorométhyl)xylène, le bis(chlorométhyl)-l,3, tétraméthyl-1,1,3,3 disiloxane et des polyépichlorhydrines.

Bien entendu, il est possible de commencer la quaternisation avec un agent monoquaternisant et d'utiliser ensuite un agent 25 polyquaternisant ou inversement.

D est possible aussi d'effectuer une quaternisation partielle

R4, Xe du polymère avec les agents précités, puis de traiter le polymère avec un agent quaternisant fonctionnalisé afin de modifier ses propriétés. On peut utiliser pour cela une lactone comme la butyrolactone ou une sultone, la propane sultone par exemple. Par ces composés on introduit dans le polymère des fonctions carboxyliques ou sulfoniques susceptibles de modifier sa structure par réticulation ionique, ce qui a pour effet de modifier les propriétés élastiques et mécaniques du produit traité. Cette réticulation entraîne en particulier une modification de la capacité de gonflement du polymère à l'eau et à diverses solutions ou solvants. H est possible ainsi d'obtenir à l'aide de ces agents un polymère d'une capacité de gonflement définie, en établissant expérimentalement le rapport des divers réactifs. Le taux des groupements ammonium quaternaires dans le polymère peut varier dans de larges limites, pouvant aller de 0,01 à 0,8 groupes par 100 g de polymère.

La quaternisation est généralement effectuée par mise en contact, à ime température comprise entre 0 et 150°C et de préférence entre 20 et 110°C, de l'agent de quaternisation avec le polymère renfermant des atomes d'azote tertiaire, ce dernier étant alors habituellement en solution.

Un polyuréthanne, quaternisé mais non hépariné, qui peut participer à la constitution des polymères obtenables par le procédé selon l'invention comprend donc t motifs de formule (II) — A—NH—CO—Z—NH, Z étant une liaison simple ou un radical divalent et q motifs de formule

-A-NH-CO-O -(- (Bi—0)n-R-N+— R -(O-Bi^O

I

Ri

■Bi — O —CO —NH— (IV)

dans laquelle les divers symboles ont les significations déjà données et R4 représente un radical organique mono ou polyvalent; lorsque R4 est monovalent, il peut représenter un radical alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle, contenant de préférence moins de 15 atomes de carbone; comme radicaux de ce type on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, cyclohexyle, benzyle; ces radicaux monovalents peuvent éventuellement comporter des groupes fonctionnels par exemple des groupes formyle; comme radicaux de ce dernier type on peut citer le formylméthyle. Lorsque R4 est polyvalent, il peut représenter par exemple un radical alcoylène ou alcenylène, ou cycloalcoylène ou arylalcoylène. Le radical R4, lorsqu'il est polyvalent, relie différents atomes d'azote de diverses chaînes macromoléculaire; lorsque R4 est monovalent et porteur de groupes fonctionnels, ces groupes peuvent éventuellement réagir et donner naissance eux-mêmes à des réticulations supplémentaires.

Xe est un anion; cet anion peut être remplacé par un autre anion selon les techniques habituelles de l'échange d'ions; parmi les anions les plus usuels on peut citer les ions halogénures (chlorure, bromure, iodure), les ions nitrate, sulfate, sulfite, phosphate, sulfonate, hydroxyle, et le rapport q/t étant compris entre 0,5 et 10.

H faut signaler que les motifs de formule (II) et (IV) sont reliés les uns aux autres de manière telle que le groupe extrême A de l'un est relié à un groupe extrême NH de l'autre et réciproquement.

La fixation d'héparine (ou héparination) sur les polymères à groupements ammonium quaternaire est réalisée par mise en contact du polymère (à l'état solide ou en solution) avec une solution renfermant de l'héparine. Cette héparination peut avoir lieu avant, pendant ou après la mise en forme du polymère; l'héparine peut être utilisée sous forme acide ou sous forme de sel de métal alcalin ou alcalino-terreux. Toutefois on utilise le plus couramment l'héparine sous forme de sel de sodium qui est à la fois plus stable et plus disponible comme cialement. La solution d'héparine peut être aqueuse ou hydroorganique.

Lorsqu'on réalise l'héparination avant la mise en forme du polymère, celui-ci se trouve généralement sous forme de solution à laquelle on ajoute une solution d'héparine, les solvants des solutions d'héparine et de polymère étant miscible entre eux. Selon les concentrations des solutions et les quantités mises en jeu par rapport au polymère, on peut fixer des quantités d'héparine allant par exemple de 0,1 à 30 parties en poids, et même plus, pour 100 parties de polymère. Lorsque le polymère selon l'invention est destiné à subir de longs contacts avec le sang, on préfère fixer 16 à 30 parties en poids d'héparine par rapport au polymère; lorsque le polymère selon l'invention est destiné à subir des contacts de faibles durées avec le sang, on préfère fixer 0,5 à 20 parties en poids d'héparine par rapport au polymère.

Il est également possible d'effectuer le traitement par l'héparine après la mise en forme du polymère. Ce traitement peut s'effectuer par immersion de l'objet dans ime solution d'héparine, ou par enduction (par exemple pulvérisation ou badi-geonnage) de sa surface avec cette solution. Dans ce cas la concentration de la solution d'héparine ainsi que la durée et la température du traitement peuvent varier dans de larges limites; en général, on préfère opérer à une température comprise entre 20 et 40°C, avec une solution dont la concentration est de 0,2 à 500 g/litre. La durée du traitement est en général comprise entre 1 minute et 4 heures suivant la température et la concentration de la solution d'héparine. Il est évidemment possible d'effectuer plusieurs enductions successives.

Les polymères obtenus par le procédé selon l'invention

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peuvent être associés avec d'autres polymères polyfonction-nels, plus précisément avec des polyélectrolytes anioniques susceptibles de se lier ioniquement aux sites ammonium quaternaires libres. Cette association a pour but de modifier certaines propriétés des polyuréthannes préparés selon le procédé de l'invention et en particulier elle permet de modifier leur capacité de gonflement et de pouvoir agir ainsi sur la vitesse de diffusion de l'héparine. Cette association de polymères anioniques et cationiques en vue de former des polyélectrolytes complexes a été décrite dans le brevet belge no 785 741: les polyélectrolytes anioniques peuvent être choisis parmi ceux cités dans ce brevet et les conditions de leur préparation sont celles décrites dans ce brevet. Les polymères vinyliques poly-sulfoniques et les polymères sulfonés, en particulier les poly-sulfones sulfonées, citées dans ce brevet, conviennent particulièrement.

Lesdits polymères ont de bonnes propriétés mécaniques et élastiques; leur résistance à l'hydrolyse et à certains agents chimiques et solvants, les rend intéressants pour la fabrication d'articles chirugicaux devant être stérilisés.par les procédés habituels, notamment au moyen de rayons gamma ou d'alcool éthylique. En raison de leur activité anticoagulante à l'égard du sang, les polymères peuvent servir à la fabrication d'objets devant être maintenus en contact plus ou moins prolongé avec le sang, en particulier les matériaux de transfert ou de stockage. Ces objets ou articles peuvent être constitués, dans la masse, de polymères selon l'invention ou bien ces polymères selon l'invention peuvent ne constituer qu'un revêtement de surface, ce revêtement pouvant lui-même être plus ou moins épais. Lorsqu'on réalise de tels objets, les polymères selon l'invention peuvent être enduits ou moulés, cette enduction ou ce moulage mettant en œuvre des solutions ou éventuellement des polymères dans un état semi-fondu.

Le procédé d'héparination de polymère permet d'accéder à des polymères à haute teneur en héparine, spécialement dans la masse. L'héparination dans la masse de polymères à groupements ammonium quaternaire et spécialement de polymère hydrophile se fait avantageusement dans un solvant organique. Pour ces polyuréthannes à groupements ammonium quaternaire on utilise avantageusement, notamment pour des raisons de solubilité, des solutions dans des solvants polaires apro-tique, notamment le diméthylformamide (DMF) ou le dimé-thylacétamide (DMAc) ou d'autres. Toutefois l'héparine sous forme de sel de sodium n'est pas soluble dans de tels solvants. Il a maintenant été trouvé un procédé permettant d'hépariner les polymères en solution dans des solvants polaires aproti-ques. Ce procédé est caractérisé en ce que l'héparination, c'est-à-dire la mise en contact de l'héparine (sous forme sel de sodium) avec le polymère à traiter, peut être effectuée en présence d'eau et d'un solvant choisi dans le groupe constitué par le diméthylsulfoxyde (DMSO) et le diéthylèneglycol (DEG). Dans ce qui suit, les indications de parties sont en poids. De préférence, pour 100 parties d'héparine, on utilise 50 à 1000 parties d'eau et 50 à 1000 parties de DMSO ou DEG, l'héparination pouvant bien entendu avoir lieu en présence d'un tiers solvant (polaire aprotique notamment) pour le polymère à traiter, par exemple le DMF ou DMAc ou des mélanges contenant une proportion importante de ces solvants. De préférence pour 100 parties d'héparine, on utilise entre 100 et 200 parties d'eau et entre 300 et 1000 parties de DMSO ou DEG. On choisit également les diverses proportions de solvants de manière à avoir un mélange homogène lors de l'héparination. On préfère ainsi que le rapport en parties eau

DMSO ou DEG

soit inférieur à 1.

Après mise en contact de l'héparine avec le polymère à traiter dans les solvants et conditions définies ci-avant on obtient un collodion hépariné, c'est-à-dire une solution homogène contenant le polymère hépariné, des solvants, et éventuellement de l'héparine. Le collodion hépariné est avantageusement utilisé directement pour des enductions ou pour la réalisation d'objets conformés à base de polymère hépariné. Après coulée ou enduction on procède à une évaporation ou ime coagulation pour faire apparaître le polymère hépariné à l'état solide.

Les exemples suivants illustrent la préparation des polymères par le procédé selon l'invention.

Exemple 1 Préparation d'un polyuréthanne Dans un autoclave de 7500 cm3 muni d'une arrivée d'azote et d'un système d'agitation, on charge sous atmosphère d'azote 333 g (2,5 moles) de N-éthyl diéthanolamine et 8,32 g d'hy-droxyde de potassium et chauffe à 95°C jusqu'à dissolution complète. Après refroidissement on déshydrate la masse réac-tionnelle en chauffant à 80-82°C sous une pression de 17,3 mbar, puis on élève la température à 110-112° C et injecte de l'oxyde de propylène, la pression étant maintenue entre 4 et 5 bars. La quantité d'oxyde de propylène, introduite au bout de 8 heures est de 2480 g (42,75 moles); on maintient encore la masse réactionnelle à cette température pendant 2 heures, puis élimine l'oxyde de propylène n'ayant pas réagi (120 g) par distillation sous vide. Le polyéther ainsi obtenu contient 0,936 milliéquivalents/gramme d'azote tertiaire. On neutralise ce polyéther par addition lente d'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 6-7, puis déshydrate la masse réactionnelle par chauffage à 80°C sous une pression de 17,3 mbar et sépare par filtration le chlorure de potassium formé. Le polyéther ainsi obtenu a un poids moléculaire de 1065.

A 900 g de ce polyéther, porté à 80°C, on ajoute lentement et sous atmosphère de gaz inerte, 422,5 g (1,69 moles) de di-(isocyanato-4 phényl)méthane et maintient à cette température sous agitation pendant 45 minutes. Le macrodiisocyanate refroidi est dissout dans 750 cm3 de diméthylformamide (solvant préalablement distillé sur tamis moléculaires pour toutes les opérations des exemples).

On prépare ensuite une solution de 37,6 g (0,422 moles) d'hydrazine aminoacétique dans 1740 g de diméthylformamide par chauffage à 60°C. Dans cette solution refroidie on coule lentement sous agitation, 1015 g de la solution de macrodiisocyanate précédemment préparé (durée de coulée 1 heure 45 minutes) et on dilue par addition de 1890 g de diméthylformamide. La solution de polyuréthanne ainsi obtenue est versée lentement et sous forte agitation dans un mélange de 8 kg de glace et 24 kg d'eau contenant 128 g d'hydroxyde de sodium, afin de précipiter le polymère. Celui-ci est essoré, lavé à l'eau jusqu'à neutralité, séché sous vide à 40 °C, puis sur anhydride phosphorique à température ambiante jusqu'à poids constant. On obtient ainsi 682 g de polyuréthanne contenant 0,583 milliéquivalents/g d'azote tertiaire (dosage acidimétrique).

Préparation du produit hépariné On dissout 256 g du polyuréthanne dans 1344 g de diméthylformamide et l'on ajoute à cette solution 85 g d'iodure de méthyle. Le mélange est agité 15 minutes à température ambiante puis 9 heures 30 minutes à 45-47°C. Après refroidissement on le coule dans un mélange de 7_,5 kg de glace et 25 kg d'eau; on sépare le polymère précipité par filtration, le lave à l'eau puis au méthanol et sèche comme précédemment jusqu'à poids constant. Le taux de quaternisation, déterminé par dosage acidimétrique est de 100%. Le polymère contient 0,583 milliéquivalents d'azote quaternaire par gramme. On prépare une solution de 3,6 g d'héparine, sous forme de

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son sel de sodium, dans 6,3 cm3 d'eau et on ajoute 31,5 cm3 de diméthylsulfoxyde. On la coule lentement dans une solution de 18 g du polyuréthanne quaternisé dans 82 g de diméthylformamide et maintient sous agitation pendant 2 heures. On obtient ainsi une solution homogène de polyuréthanne contenant 16,6% en poids d'héparine.

On prépare un film de ce polymère (35 cmX 25 cm) par coulée de la solution sur une plaque de verre (épaisseur du film liquide 1 mm). Après séchage à 50°C sous ime pression de 266 mbar pendant deux heures, 60% des solvants sont éliminés. Ce film est immergé dans l'alcool absolu afin d'éliminer les solvants résiduels, puis traité pendant 1 heure à 40°C sous une pression de 133 mbar en atmosphère saturée d'eau et enfin rincée avec 3 litres d'eau afin d'éliminer l'alcool. Le film obtenu présente un gonflement dans l'eau de 40%. 20 cm2 de ce film sont rincés avec 1 litre de liquide physiologique (eau contenant 9 g/1 de NaCl) puis immergés dans 20 cm3 de plasma citraté de sang de chien. L'héparine est progressivement libérée dans le plasma. En fonction du temps, on observe les teneurs suivantes en héparine libérée dans le plasma.

Temps 0

1h heure

1 heure

2 heures

4 heures

Héparine

libérée en mg/1 0

0,96

1,15

1,25

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Exemple 2

On prend 34 g du polyuréthanne quaternisé par l'iodure de méthyle, préparé selon l'exemple 1, le taux d'azote quaternaire étant de 0,583 milliéquivalents/g; on mélange ce polymère avec 1,78 g d'une polysulfone sulfonée ayant une capacité ionique de 1110 milliéquivalents/g en sites sulfoniques, cette s quantité permettant de neutraliser 10% des sites ammonium quaternaires. On ajoute ensuite 107 g de diméthylformamide et agite le mélange à température ambiante jusqu'à dissolution.

D'autre part on dissout 3,58 g d'héparine (sous forme de son sel de sodium) dans 6,3 cm3 d'eau et dilue cette solution par 31,5 cm3 de diméthylsulfoxyde.

Cette solution est coulée goutte à goutte dans la solution précédente et abandonnée au repos.

Un film de 35 cm X 25 cm est préparé à partir de cette solution dans les conditions décrites dans l'exemple 1.

On mesure l'activité anticoagulante du polymère obtenu selon la méthode de FOURT. Pour cela on plie un film de 20 cm X 20 cm en forme de cône ou cornet. Ce cône est ensuite placé lui-même dans un cône de verre immergé aus 2/3 dans un bain thermostaté à 37°C. 25 cm3 d'une solution aqueuse à 9 g/1 en NaCl sont versés dans le cône de polyuréthanne hépariné puis remplacés au bout de 30 minutes par 2 cm3 de sang veineux provenant d'une ponction fraîche effectuée sur un lapin; on mesure le temps nécessaire à une coagulation complète. Après 1 heure de contact du film hépariné le sang n'a toujours pas coagulé alors qu'au contact d'un cône en verre le temps de coagulation est de 12 mn.

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B

Claims

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2. Procédé selon la revendication 1 dans lequel l'agent de couplage utilisé est:

soit un diol de formule HO—M—OH dans laquelle M est un radical hydrocarboné aliphatique renfermant de 2 à 12 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, saturé ou à insaturation éthvlé-nique, non substitué ou substitué par un ou deux radicaux alcoyles inférieurs ou par un radical dialcoylamino, ininterrompu ou interrompu par un radical alcoylimino,

soit une diamine de formule R2HN—D—NHRs dans laquelle R2 et R3, identiques ou différents, sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alcoyles inférieurs, D est une chaîne hydrocarbonée renfermant de 2 à 12 atomes de carbone, ou un cycle hydrocarboné à 5 ou 6 atomes de carbone ou un hétéro-cycle azoté à 5 ou 6 maillons renfermant 1 ou 2 atomes d'azote ou un radical constitué par une combinaison de plusieurs de ces chaînes hydrocarbonées ou cycle hydrocarboné ou hétéro-cycle, chacun des chaînes et cycles hydrocarbonés étant saturé ou insaturé, non substitué ou substitué par un ou deux radicaux alcoyles inférieurs ou par un hétérocycle azoté à 5 ou 6 chaînons rattaché par un atome d'azote, deux des chaînes ou cycles pouvant être reliés entre eux par un groupement alcoylimino.

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REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de polyuréthannes, utilisables notamment pour la réalisation d'objets destinés à être en contact avec du sang, caractérisé en ce que:

a) on fait réagir un macrodiol à groupement hydroxyles terminaux de formule:

QH-

■ (Bi-Q)n - R - N - R - (O-Bi)m - O-

I

Ri

-Bi-OH (III) p io dans laquelle:

Bi représente un radical aliphatique linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 12 atomes de carbone, is

R représente un radical alcoylène de 1 à 4 atomes de carbone, Ri représente un radical alcoyle de 1 à 20 atomes de carbone pouvant comporter des groupements fonctionnels,

n, m et p sont des nombres entiers ou fractionnaires, identiques ou différents, tels que le poids moléculaire du macrodiol 20 soit compris entre 300 et 10 000,

N est un atome d'azote tertiaire, ou quaternisé, avec un excès d'un diisocyanate organique de formule:

O = C = N-A-N = C = O 2s dans lequel

A est un radical organique divalent constitué par:

un radical alcoylène à chaîne droite ou ramifiée contenant de 3 à 10 atomes de carbone, 39

ou un radical cycloalcoylène ayant de 5 à 6 atomes de carbone dans le cycle,

ou un radical phénylène éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux alcoyle comportant au plus 4 atomes de carbone,

ou deux radicaux alcoylène, cycloalcoylène ou phénylène reliés 35 entre eux par un radical hydrocarboné divalent contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un hétéro-atome choisi parmi l'oxygène, le soufre et l'azote,

b) on fait réagir le macrodiisocyanate obtenu en a) avec un agent de couplace choisi parmi l'eau, l'hydrazine, l'hydrazide aminoacétique, une diamine ou un diol, de manière à obtenir un polyétheruréthane dont la viscosité spécifique, mesurée à 20°C en solution à 2 g/1 dans le diméthylformamide est supérieure à 0,05 en utilisant en a) un macrodiol à azote non quaternisé,

c) on soumet le polyuréthanne obtenu en b) à u.n traitement de quaternisation, si le macrodiol utilisé ei> a) ne contient pas déjà des azotes quaternisés,

d) on fixe de l'héparine sur le polyuréthanne à groupes ammonium quaternaire par mise en contact avec une solution renfermant de l'héparine.
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pour 100 parties d'hépaiine, on utilise entre 100 et 200 parties d'eau et entre 300 et 1000 parties de DMSO et en ce que le rapport en parties eau

DMSO ou DEG

est inférieur à 1.

3. Procédé selon la revendication 1 ou 2 pour préparer un polyuréthanne qui comprend:

t motifs récurrents de formule A—NH—CO—Z—NH— dans laquelle Z, en fonction de l'agent de couplage choisi, est une liaison simple ou un radical divalent tel que:

- NH- NH- CO-, - NH- CH2- CO- NH- NH- CO-, -NR2-D-NR3-CO--O-M-O-CQ-,

- et q motifs de formule:

R4 1 Xe

I

— A —NH—CO —Q-l-(Bi—0)n—R—N®—R—(O —Bi)i

I

Ri

O —Bi —O —CO —NH—

dans laquelle R4 représente un radical organique mono ou polyvalent; lorsque R4 est monovalent, il peut représenter un radical alcoyle, cycloalcoyle ou aralcoyle, pouvant comporter des groupes fonctionnels et contenant de préférence moins de 15 atomes de carbone, ces radicaux étant de préférence les radicaux méthyle, éthyle, propyle, cyclohexyle, benzyle, for-mylméthyle; lorsque R4 est polyvalent il peut représenter par exemple un radical alcoylène ou alcènylène ou cycloalcoylène ou arylalcoylène et il relie alors différents atomes de diverses chaînes macromoléculaires; Xe est un anion, pouvant être remplacé par un autre anion, et étant de préférence un anion tel que les ions halogénures, par exemple chlorure, bromure, iodure, les ions nitrate, sulfate, sulfite, phosphate, sulfonate, hydroxyle, et le rapport q/t étant compris entre 0,5 et 10.
4. Procédé selon l'une des revendications précédentes, dans lequel la quaternisation des polyuréthannes est effectuée en partie avec un halogénure d'alcoyle et en partie avec une sultone.
5. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'héparine est sous forme d'un sel alcalin, de préférence d'un sel de sodium.
6. Procédé selon l'une des revendications précédentes,

55 consistant à hépariner les polymères à groupements ammonium quaternaire en solution dans des solvants polaires aproti-ques, notamment en présence d'eau et d'un solvant choisi dans le groupe constitué par le diméthyl-sulfoxyde (DMSO) et le diéthylèneglycol (DEG).

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7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le polymère est traité en solution dans un solvant polaire apro-tique, de préférence le DMF ou le DMAC.
8. Procédé selon les revendications 6 et 7, caractérisé en ce que pour 100 parties d'héparine, on utilise 50 à 1000 parties

65 d'eau et 50 à 1000 parties de diméthylsulfoxyde (DMSO) ou dièthylèneglycol (DEG) et on utilise un tiers solvant pour le polymère à traiter.
9. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que
10. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les groupements fonctionnels pour Ri sont des aldéhydes, acides carboxyliques ou acides sulfoniques.
11. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que, en fonction de q et t, 3e polyuréthanne avant quaternisation a une viscosité comprise entre 0,1 et 0,9.
12. Procédé selon l'une des revendications précédentes, caractérisé en ce l'on prépare un polyuréthanne contenant 0,1 à 30, de préférence 16 à 30, parties en poids d'héparine pour 100 parties de polymère.
13. Utilisation d'un polyuréthanne obtenu par le procédé selon la revendication 1 pour la préparation d'un polyuréthanne associé avec des polyélectrolytes anioniques, caractérisée en ce que l'on met en contact un polyuréthanne obtenu avec des polyélectrolytes anioniques.
14. Utilisation selon la revendication 13, caractérisée en ce que les polyélectrolytes anioniques sont choisis parmi les polyélectrolytes comportant des fonctions d'acides sulfoniques.