JP2890582B2

JP2890582B2 - ヘパリン類縁化合物のポリウレタンへの固定化方法

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Publication number: JP2890582B2
Application number: JP1341923A
Authority: JP
Inventors: 昌和田中
Original assignee: Toyobo Co Ltd
Current assignee: Toyobo Co Ltd
Priority date: 1989-12-27
Filing date: 1989-12-27
Publication date: 1999-05-17
Anticipated expiration: 2014-05-17
Also published as: JPH03199228A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）医療用途において、人工心臓、カニューレ、各種カテ
ーテル、人工心肺及び各種血液回路など血液と接触する
用途が多数ある。血液は、生体防御機構として血管内皮
表面以外の異物と接触すると短時間で凝固する性質を持
っている。このため上記のような医療用具を使用して患
者を治療するときには血液凝固を阻止するために抗疑血
剤、特にヘパリンを血液中に添加して行なうのが通常で
ある。

しかし、ヘパリンを用いた場合には副作用として、術
中・術後の出血傾向が著しく時には患者を死に至らしめ
ることがある。

本発明の血液適合性ポリウレタンは、上記のような血
液接触医療用具として用いられるか、それらの表面改質
に用いられ、ヘパリンレスでの治療を行なえることを目
的とするものであり、本発明は血液接触域に使用する素
材を提供するものである。

（従来の技術）血液と接触する材料表面の血液適合性、特に抗血栓性
を向上しようとする試みは非常に多数見られる。この試
みを大別すると次に示す３種類となる。

（１）不活性表面この範疇に入る材料としては、セグメント化ポリエー
テルウレタン、ポリスチレン−ポリヘマ及びポリエチレ
ンオキシドの表面グラフトポリマー等が挙げられる。こ
れらの不活性表面は、血漿蛋白の吸着が少ないか、もし
くは吸着しても蛋白質のコンフォメーション変化が小さ
く、血液凝固が遅延されることが知られている。

しかし、これらの材料に関しても血液凝固が若干延長
されるに過ぎず、安心してヘパリンレスで実際の血液接
触医療用具に用いることができないのが現状である。

（２）偽内膜形成ポリエステル織物や延伸ポリフルオロエチレンなどの
微細孔をもつ材料から作られた人工血管は、現在実際の
治療に代用血管として用いられている。この抗血栓性発
現の機構は、一旦血液凝固が起りこれが時間経過ととも
にバイオライズされ、血液接触面に血管の内皮細胞がは
えてきて犠内膜が形成されるために抗血栓性になるもの
である。

しかし、この方法も上述のごとく、一旦凝固反応が起
ること、織物のように微細な連通孔が必要なこと（スム
ーズな高分子材料表面には適用できない。）、動的部分
には用いられないこと等から全く満足すべき血液適合性
を有しているものではない。

（３）生理活性物質の固定化又は徐放化抗凝固作用のあるヘパリンの材料表面への固定化もし
くは徐放化や血栓溶解作用のあるウロキナーゼなどの固
定化がある。このうち特に、ヘパリンの固定化及び徐放
化による高分子材料の血液適合性化はかなり有効で、種
々の試みが為されている。

このうちの幾つかを例示すると、特開昭48−66187に
は塩化ビニル含有ポリマーに３級アミンビニル化合物を
グラフト重合させ、得られるグラフトポリマーを４級化
し、次いでこれにヘパリンを反応させることを特長とす
る抗疑血高分子材料の製造方法が開示されている。しか
しこの方法では、ポリマーへのグラフトであるため成形
品での処理が困難なこと及び徐放性であるため多量のヘ
パリンをイオン結合しなければ効果が持続しないこと、
更にかなり多量のヘパリンを結合させても持続期間に限
りがあることなどの欠点がある。

特公昭54−18518には、親水性性分と疎水性性分と第
４級アンモニウム塩成分を必須単位として含む水不溶性
カチオン活性共重合体とからなり且つ標準膜電位差が負
の価を示すことを特長とする抗疑血性医療材料が開示さ
れている。しかしこの材料もヘパリンの徐放によるもの
であり、上記のごとき欠点を有する。また、親水性成分
を導入することにより、血液中での機械的性質が水を膨
潤することにより低下し、用途が限定される等の欠点を
有している。

特開昭58−147404には、最も安定なコンフォメーショ
ンのそのアミノ官能基がエカトリアルに配位している２
−アミノ−デオキシグルコピラノシル単位を含有する物
質と第１級アミノ基を含有する基質とのコンジュゲート
を生成させることにより製造するに当たり、前記物質を
ジアゾ化による分解に付して遊離の末端アルデヒド基を
有する物質フラグメントを生成させ、前記フラグメント
をそのアルデヒド基を介して基質のアミノ基と反応させ
てシッフの塩基を生成させこれを次いで還元により第２
級アミンに変換させることを特長とする方法が開示され
ている。この方法はヘパリンを固定化しようとするもの
であるが、この固定化にはアミノ基を有する気質が必要
であり、本文中にも記載されているようにアミノ基導入
には、先ず気質をスルフォン化し、然る後に更に重合体
状陽イオン表面活性剤を処理してアミノ基を基質に導入
するといった複雑で手間の掛かる処理が必要である。ま
たこの基質と表面活性剤との間はイオン結合であり、ア
ミノ基とヘパリンを共有結合してもあまり意味がないと
考えられる。

特開昭63−154180にはエポキシ基と結合可能な官能基
を有する高分子化合物に、ヘパリンが２以上のエポキシ
基を有するエポキシ基を介して結合したものから成る抗
血栓性医用材料であって、前記ヘパリン中に存在するア
ミノ基と前記エポキシ化合物のエポキシ基とが結合して
おり、かつ前記高分子化合物中のエポキシ基と結合可能
な官能基と前記エポキシ化合物のエポキシ基とが結合し
ていることを特長とする抗血栓性医用材料が開示されて
いる。しかし、この方法においてもエポキシ基と反応す
る官能基をもつ高分子材料は限られており、現実にはセ
ルロースやキトサンなどの天然高分子に限定される。
又、ヘパリンのアミノ基とエポキシ基との反応は非常に
遅く、長時間を要する。更に、ヘパリンとエポキシ基と
の反応は無差別であり、ヘパリンの持つ生理活性、即
ち、抗疑血性が低下して満足な抗血栓性が得られないの
が現状である。

（発明が解決しようとする課題）前述のごとく、血液適合性化、特に抗血栓性化の試み
は多数見られる。しかし、未だ満足すべき材料及び方法
が得られていないのが現状である。

これらの試みのうち、最も可能性のあると考えられる
方法は、ヘパリンの材料表面からの徐放化もしくは固定
化であるが、これらの方法についても、（１）抗血栓性が満足すべきレベルに達していない。

（２）効果の持続性に問題がある。

（３）材料の表面改質によるものが多く、過酷な反応条
件が必要で、汎用性に乏しい。

（４）機械的強度及び抗血栓性両面を具備した材料がな
い。

（５）ヘパリンの固定化の工程が長く、時間が掛かり過
ぎて高価となり、実用性に乏しい。

等の問題点を持っている。

これらの問題点を解決すべく、鋭意検討の結果、本発
明に到達したものである。

（課題を解決するための手段）本発明は、数平均分子量200〜10000の、末端に少なく
とも１個の水酸基またはアミノ基を有するエポキシ化ポ
リブタジエン〔Ａ〕を、ポリウレタンのソフトセグメン
トの少なくとも一部に導入したポリウレタン〔Ｂ〕に、
直接ヘパリン類縁化合物と反応させるか、またはアミノ
基、カルボキシル基、および水酸基よりなる群から選ば
れた少なくとも１種の官能基を１分子中に１個または２
個以上有する化合物で処理した後、該処理によって生ず
る遊離の官能基を介して間接的にヘパリン類縁化合物を
結合させてなることを特徴とするヘパリン類縁化合物の
ポリウレタンへの固定化方法である。

以下順を追って本発明を説明すると、末端に少なくと
も１個以上のジイソシアネートと反応しうる官能基を有
するエポキシ化ポリブタジエンとしては、末端に水酸基
またはアミノ基を有するエポキシ化ポリブタジエンが挙
げられる。これらの末端基は、１分子中１個以上４個以
下、線状の変性ポリウレタンを得るためには、1.0〜3.
0、更に好ましくは1.2〜2.5を有していることが良い。
またその分子量は、200〜10,000、好ましくは500〜8,00
0である。

これらのエポキシ化ポリブタジエンをソフトセグメン
トの一部もしくは全部として用いてジイソシアネート類
及び低分子の鎖延長剤と反応させて分子中にエポキシ基
を多数有する変性ポリウレタンを得る。

本発明の変性ポリウレタンの合成に用いられるジイソ
シアネート類としては、4,4′−ジフェニルメタンジイ
ソシアネート、フェニレンジイソシアネート、2,4−ト
ルイレンジイソシアネート、2,6−トルイレンジイソシ
アネート、ナフタレンジイソシアネート、キシリレンジ
イソシアネートなど炭素数８〜30の芳香族ジイソシアネ
ート類及びテトラメチレンジイソシアネート、ペンタメ
チレンジイソシアネート、ヘキサメチレンジイソシアネ
ート、オクタメチレンジイソシアネート、シクロヘキサ
ンジイソシアネート、4,4′−ジシクロヘキシルメタン
ジイソシアネート、イソホロンジイソシアネートなどの
炭素数６〜30の脂肪族ジイソシアネートが挙げられる
が、勿論これに限定されるものではない。

変性ポリウレタンの合成に併用されるソフトセグメン
ト類としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレ
ングリコール、ポリテトラメチチレングリコール、ポリ
ヘキサメチレングリコールなどのポリオキシメチレング
リコール、炭素数２〜20の脂肪族ジオールと炭素数４〜
20の脂肪族ジカルボン酸から得られるポリエステルジオ
ール、ε−カプロラクトンを開環して得られるポリエス
テルジオール、ジエチルカーボネートと炭素数４〜20の
脂肪族ジオールとの反応でえられるポリカーボネートジ
オールなどが挙げられるがこれに限定されるものではな
い。これらソフトセグメントの分子量は300〜10,000好
ましくは、500〜8,000である。

さらに併用するソフトセグメントとして下記式（Ｉ）
で示されるポリシロキサンを使用してもよい。

（ここで、ＸおよびＹはそれぞれ独立して−OH,−NH₂ま
たは炭素数１〜５の１置換アミノ基、R₁およびR₃はそれ
ぞれ独立して炭素数２〜10のアルキレン基、オキシアル
キレン基、アラルキレン基またはアリーレン基、R₂はそ
れぞれ独立して炭素数１〜10のアルキル基、アリール基
またはアラルキル基であり;nは５〜300の整数であ
る。）このポリシロキサンの分子量は、200〜20,000、好ま
しくは500〜8,000である。得られるポリウレタンまたは
ポリウレタンウレア中のこのポリシロキサンの含量は5.
0〜80％、好ましくは5.0〜70％である。

本発明の変性ポリウレタンの合成に用いられる鎖延長
用の低分子化合物としては、エチレングリコール、プロ
ピレングリコール、ブタンジオール、ペンタンジオー
ル、ヘキサンジオール、シクロヘキサンジオール、シク
ロヘキサンジメタノールなどの分子量300以下の脂肪族
及び脂環族ジオール、ジエチレングリコール、トリエチ
レングリコール、テトラエチレングリコール、ジプロピ
レングリコールなどの分子量300以下のポリオキシアル
キレンジオール類、エチレンジアミン、プロピレンジア
ミン、テトラメチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミ
ン、シクロヘキサンジアミン、4,4′−ジアミノシクロ
ヘキシルメタン、4,4′−ジアミノジフェニルメタンな
どの炭素数２〜20のジアミン類が挙げられるがこれに限
定されるものではない。

本発明の変性ポリウレタンは、種々の方法で製造する
ことができるが、その一例を挙げると、先ず、エポキシ
化ポリブタジエンジオール及び必要に応じてポチテトラ
メチレングリコールなどの他のソフトセグメント成分を
ポリウレタン重合容器に仕込み、全ソフトセグメントに
対して、ジイソシアネートのモル比が1.0〜5.0、好まし
くは1.2〜4.0になるように加えて、窒素気流下、撹拌し
ながら20〜150℃ 好ましくは40〜90℃で10分〜10時
間、好ましくは30分〜５時間反応させてソフトセグメン
トの末端にジイソシアネート基を有する、いわゆるプレ
ポリマーを得る。このプレポリマーに非プロトン性のイ
ソシアネート基と反応しない極性溶媒を撹拌しながら適
下して溶解する。溶媒としては、ホルムアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドンなどのアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンなどの環状エーテル類、アセトン、メチルエチ
ルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類及びこれら
の混合溶媒が好ましい。このプレポリマー溶液に低分子
量ジオール又はジアミン溶液を添加し、ジオールをもち
いた場合は10〜70℃で10分〜10時間かけて、ジアミンを
用いる場合は０〜60℃で10分〜５時間かけて反応させて
高分子量化する。又、分子量調整剤として、一価のアル
コール類、アミン類、又はアミノアルコール類を適当量
添加してもよい。

アミノ基末端を有するエポキシ化ポリブタジエンを用
いる場合は、末端イソシアネート基を有する他のソフト
セグメントのプレポリマー溶液にアミノ基末端を有する
エポキシ化ポリブタジエン及び低分子量鎖延長剤の混合
溶液又は個別に加えて反応させて得られる。反応条件は
前述のエポキシ化ポリブタジエンジオールと同様であ
る。

このようにして得られる変性ポリウレタン中のエポキ
シ化ポリブタジエンの含量は、0.1〜90重量％、好まし
くは0.5〜70重量％、更に好ましくは1.0〜50重量％であ
る。

得られた変性ポリウレタン溶液をディッピング法又は
キャスト法により所望の成形品に成形するか、既存の医
療用具の血液接触面にコーティングした後、その表面に
直接ヘパリンを反応させるか、アミノ基、水酸基または
カルボキシル基のようなグリシジル基と反応できる官能
基を１分子中に１個又は２個以上有する化合物で処理し
てヘパリンを結合させる方法が好ましい。

変性ポリウレタンにヘパリンを直接反応させる場合
は、水系溶媒、即ち、水単独或は緩衝水溶液、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、アセトン、
メチルエチルケトンのような水和性の不活性溶媒と水と
の混合溶媒にヘパリンを0.01〜20重量％、好ましくは0.
05〜５重量％溶解した溶液と反応を行なう。

反応条件は変性ポリウレタンの組成によっても異なる
が、通常は反応液のpHは７以上とし、好ましくはpH7〜1
2、更に好ましくはpH8〜10であり、反応温度及び時間
は、10〜120℃で10分〜10日間、好ましくは30〜100℃で
20分〜４日間、更に好ましくは40〜90℃で１時間〜２日
間である。反応の際、あまりpHが高いとヘパリンの分解
が起り生理活性を失うのであまり好ましくない。又、反
応温度もあまり高過ぎると、ヘパリンの分解が生じるだ
けでなく、変性ポリウレタンの機械的強度を低下させる
こともあるので、反応温度及びpHは上記の条件の範囲で
行なうことが好ましい。

アミノ基、カルボキシル基または水酸基のようなグリ
シジル基と反応しうる基を一分子中に１個又は２個以上
有する化合物と変性ポリウレタンとの反応に使用される
アミノ基を有する化合物としては、アンモニア、メチル
アミン、ジメチルアミン、エチルアミン、エチレンイミ
ン、アニリン、プロピルアミン、ブチルアミン、ヘキシ
ルアミンなどの炭素数１〜40の１又は２級の脂肪族、脂
環族及び芳香族アミン、ヒドラジン、エチレンジアミ
ン、トリエチレンジアミン、フェニレンジアミン、ヘキ
サメチレンジアミンなどの炭素数１〜40の１級もしくは
２級のアミノ基を有するジアミン類、分子量86〜10000
のポリエチレンイミン、ホルマリンとアンモニアの縮合
物、アミン類とエポキシ化合物との縮合物などのアミノ
基を多数有する化合物、末端にアミノ基を有するポリオ
キシエチレン、ポリオキシプロピレン、ポリオキシブチ
レンなどのポリオキシアルキレンなどが挙げられる。カ
ルボキシル基を有する化合物としては、修酸、マロン
酸、サクシン酸、グルタル酸、マレイン酸、フマル酸、
フタル酸、ピロメリット酸、シクロヘキサンヂカルボン
酸等の炭素数２〜50のカルボキシル基を２〜５個含有す
る飽和または不飽和脂肪族、脂環族及び芳香族化合物が
挙げられる。水酸基を含有する化合物としては、エチレ
ングリコール、プロピレングリコール、ブタンジオー
ル、ヘキサンジオール、ジエチレングリコール、トリエ
チレングリコール、ヒドロキシフェノール、ピロガロー
ル、グリセリン、グルタルアルデヒド、エリソーズ、ス
レオーズ、リボース、アラビノースアルトース、グルコ
ース、マンノース、分子量200〜2000のポリオキシアル
キレングリコールなどの炭素数２〜200の水酸基を２〜1
0個有する飽和又は不飽和の脂肪族、脂環族、炭水化物
及び芳香族化合物が挙げられる。又、サリチル酸、エタ
ノールアミン、クエン酸、シトラコン酸、グルタミン
酸、各種アミノ酸、各種多糖など１分子中にアミノ基、
カルボキシル基又は水酸基をそれぞれ有する化合物も好
適である。（以下、これらの化合物を総称してスペーサ
ーと略記する。）スペーサーと変性ポリウレタンとの反応は、変性ポリ
ウレタンにヘパリンを直接反応させる場合の条件に準じ
るとよい。即ち、変性ポリウレタンの成形物又はコーテ
ィング物に、スペーサーの水系溶媒、水又はジメチルフ
ォルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロ
リドンのようなアミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジ
オキサンのような環状エーテル系溶媒、アセトン、メチ
ルエチルケトンのようなケトン系溶媒、エタノール、プ
ロパノール、ブタノールのようなアルコール系溶媒等の
水混和性を有する溶媒と水との混合溶媒に、所望のスペ
ーサを0.01〜30wt％、好ましくは0.1〜20wt％、更に好
ましくは0.5〜15wt％溶解した溶液に、変性ポリウレタ
ンの成形物又はコーティング物を浸漬して処理する。処
理条件は用いるスペーサーの種類によって若干異なる
が、一般的には、温度は０〜120℃、好ましくは10〜100
℃で、pHは２〜12、好ましくは４〜10で、10分〜１週
間、好ましくは30分〜２日間反応させる。

上述のようにスペーサーを反応させた変性ポリウレタ
ン（以下SPUと略記する。）とヘパリンを固定化する方
法は、種々考えられるが、以下にその一例を示す。

１）スペーサーが水酸基を有する場合 SPUをイソシアネート基に不活性な溶媒を用いて、10
〜100℃、好ましくは20〜80℃で10分〜10時間、好まし
くは30分〜５時間処理する。次いで、ヘパリン溶液で処
理することによりヘパリンが固定される。ヘパリンは、
ホルムアミド又は水系溶液、即ち水又はホルムアルデヒ
ヂ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の
アミド系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等の環
状エーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケト
ン類、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアル
コール類のような水和性溶媒との混合溶媒系に溶解して
用いる。ヘパリン濃度は0.01〜20wt％、好ましくは0.05
〜10wt％である。又、イソシアネート基に不活性な溶媒
としては、ヘキサン、石油エーテル、シクロヘキサン、
ベンゼン、トルエン、クロロフォルム、アセトン、メチ
ルエチルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムア
ミド。

２）スペーサーがアミノ基を有する場合 A. N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（DDC）を
用いる方法ヘパリンをホルムアミドに溶解し、DDCを添加して溶
解し、この溶液に０〜70℃、好ましくは、10〜50℃で30
分〜24時間反応させて、ヘパリンをアミド結合を介して
固定化する。

これに類似した方法としてカルボニルジイミダゾール
を用いる方法もある。

B. 混合酸無水物を用いる方法無水のホルムアミドに塩化エチロキシカルボニル又は
塩化イソブチロキシカルボニル及びトリエチルアミンや
Ｎ−メチルモルホリンなどの脱塩酸剤を加え、−20〜40
℃、好ましくは−15〜20℃で１分〜１時間反応させ、次
いでこの溶液にSPUを−20〜60℃、好ましくは−10〜30
℃で１〜120分間、好ましくは５〜60分間浸漬してヘパ
リンを固定化する。

C. ヘパリンのジアゾ化によって生成する末端アルデヒ
ト基を利用する方法ヘパリン末端に生成したアルデヒド基とアミノ基とを
反応させ、シッフ塩基を生成させた後、これを還元して
固定化する。

D. 予めヘパリンとエポキシ化合物を反応させて固定す
る方法ヘパリンと２官能以上のエポキシ基を有する化合物と
を反応させ、次いでSPUと反応させてヘパリンを固定化
する。

３）スペーサーがカルボキシル基を有する場合 A. 酸塩化物にカルボキシル基を変換して固定する方法塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リンの無水ベンゼ
ン、トルエン、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等の酸塩化物に不活性な溶液でSPUを10〜100℃、好
ましくは20〜70℃で10分〜24時間、好ましくは30分〜10
時間処理してSPUのカルボキシル基を酸塩化物に変換す
る。このとき脱塩酸剤として、トリエチルアミンやＮ−
メチルモルホリンのような第三級アミンを添加すること
が好ましい。その後ヘパリンのホルムアミド又は前述の
水和性溶媒と水との混合溶媒の溶液を処理して、ヘパリ
ンを固定化する。

B. DDCを用いる方法アミノ基を処理する場合と同様に
して固定化する。

C. 混合酸無水物を用いる方法ベンゼン、クロロホルム、酢酸エチル、酢酸チルなど
の溶媒に塩化エチロキシカルボニル又は塩化イソブチロ
キシカルボニル及びトリエチルアミンやＮ−メチルモル
ホリンなどの脱塩酸剤を加え、−20〜40℃、好ましくは
−15〜20℃で１〜60分、好ましくは３〜30分間反応さ
せ、次いでヘパリンのホルムアミド溶液で処理して固定
化する。

以上SPUにヘパリンを固定化する代表的方法を述べた
が、SPUにヘパリンを固定化する方法は単にこれらの方
法に留まらず、他の考えられる方法も含まれる。

又これらの変性ポリウレタン及びSPUは単にヘパリン
の固定化に用いられるのみでなく、酸素、蛋白、抗体、
抗原、糖類及びホルモンらの固定に用いられることがで
きる。これらを固定化したものは、各種の免疫不全の治
療、血液浄化、各種細胞培養床、老化防止等の医療用材
料として利用できる。

以下実施例をもって、本発明を具体的に説明する。実
施例中部とあるのは、重量部を意味する。

（実施例）＜実施例１＞エポキシ化ポリブタジエンジオール（数平均分子量30
00、オキソラン酸素7.2％、以下EPBDと略記）300部、ポ
リテトラメチレングリコール（数平均分子量2000、以下
PTMGと略記）1800部及び4,4′−ジフェニルメタンジイ
ソシアネート（以下MDIと略記）500部をウレタン重合装
置に仕込み、撹拌しながら窒素気流下70℃で30分間反応
を行ない、次いでジメチルアセトアミド（以下DMACと略
記）5207部を最初はゆっくりと適下し均一溶液になった
ことを確認した後は一気に添加する。均一溶解後、重合
槽をアイスバスに浸漬し、氷冷を30分行なう。氷冷後、
エチレンジアミン66部をDMAC800部に溶解した溶液を90
分かけて適下する。本エチレンジアミン溶液の90％を添
加した時重合溶液の粘度が十分上昇したので、ｎ−ブチ
ルアミン14.2部をDMAC150部に溶解した溶液を加えて60
分間撹拌して、反応を停止した。次いで無水酢酸10.2部
をDMAC150部に溶解した溶液を添加して60分間撹拌して
重合を終了した。このようにして、溶液濃度30％、溶液
粘度2000ポイズの変性ポリウレタン溶液Ａを得た。

このようにして得た変性ポリウレタンＡ溶液をDMACで
稀釈し、ガラス板上にキャストし、窒素雰囲気下、60℃
で５時間定圧乾燥、更に60℃減圧乾燥を15時間行ない厚
み15μの変性ポリウレタンフィルムＡを得た。このフィ
ルム100cm²を炭酸ソーダでpH10に調整した2.0％ヘパリ
ン水溶液100mlに浸漬し、50℃で24時間処理した。その
後、蒸留水で繰返し洗浄してヘパリン固定化変性ポリウ
レタンフイルムＡを得た。

表面に固定化されたヘパリン濃度の測定は、Smith等
によって開発されたトルイジンブルーを用いた比色法
（Anal.Biochem.109:466−473）に従って測定した。
又、カルシュウム再加時間の測定は、3.8重量％濃度の
クエン酸ナトリウム水溶液と成犬の血液を容量比で1:9
で混和してACT血を得て、これを3000rpmにて遠心分離し
て、クエン酸加プラズマを得る。このプラズマ0.2ml
を、時計皿上に密着させて貼付した直径4cmの試料フイ
ルム上に添加し、皿に塩化カルシウム0.025モル/1の水
溶液0.2mlを添加し、37℃の水槽に浸して、渦巻き状に
振盪し、２成分を混和して、カルシウム添加から、プラ
ズマが凝固するまでに時間を測定した。結果を表−１に
示した。

＜実施例２＞エポキシ化ポリブタジエンジオール（数平均分子量30
00、オキソラン酸素7.2％、以下EPBDと略記）300部、ポ
リテトラメチレングリコール（数平均分子量2000、以下
PTMGと略記）1800部及び４′−ジフェニルメタンジイソ
シアネート（以下MDIと略記）500部をウレタン重合装置
に仕込み、撹拌しながら窒素気流下70℃で30分間反応を
行ない、次いでジメチルアセトアミド（以下DMACと略
記）5207部を最初はゆっくりと適下し均一溶液になった
ことを確認した後は一気に添加する。バス温を30℃に下
げた後、1,4−ブタンジオール90.1部及びジブチルチン
ジラウレート0.03部をDMAC1070部に溶解した溶液をくわ
えて、30℃で２時間、更に60℃で５時間重合して、溶液
濃度が30％、溶液粘度が1020ポイズの変性ポリウレタン
溶液Ｂを得た。

この変性ポリウレタン溶液を実施例１と同様に処理
し、変性ポリウレタンフイルムＢを得て、更に実施例１
と同様に試験した。結果を表−１に示した。

＜実施例３＞ポリテトラメチレングリコール（数平均分子量2000、
以下PTMGと略記）1800部及び4,4′−ジフェニルメタン
ジイソシアネート（以下MDIと略記）500部をウレタン重
合装置に仕込み、撹拌しながら窒素気流下70℃で30分間
反応を行ない、次いでジメチルアセトアミド（以下DMAC
と略記）5207部を最初はゆっくりと適下し均一溶液にな
ったことを確認した後は一気に添加する。均一溶液後、
重合槽をアイスバスに浸漬し、氷冷を30分行なう。氷冷
後、エチレンジアミン66部及びエポキシ化ポリブタジエ
ンジアミン（数平均分子量2500、オキソラン酸素7.0
％）250部をDMAC880部に溶解した溶液を90分かけて適下
する。溶液濃度30％、溶液粘度1200ポイズの変性ポリウ
レタン溶液Ｃを得た。

この変性ポリウレタン溶液を実施例１と同様に処理
し、変性ポチウレタンフイルムＣを得て、更に実施例１
と同様に試験した。結果を表−１に示した。

＜実施例４＞ポリエチレンイミン（分子量1000）の１％水溶液100m
l中に変性ポリウレタンフイルムA100cm²を浸漬して50℃
で24時間反応させた後繰返し水洗し、乾燥した。ヘパリ
ンの１重量％無水ホルムアミド溶液100mlに０℃でカル
ボジイミダゾール0.1gを加え、０℃で１時間反応後、前
記の処理をしたフイルムを浸漬し、０℃で４時間、室温
で24時間反応させた。反応後、フイルムは10％クエン
酸、水洗を行ない、ヘパリン固定化フイルムＤを得た。
更に実施例１と同様に試験し、結果を表−１に示した。

＜実施例５＞ジエタノールアミンの１％水溶液100ml中に変性ポリ
ウレタンフイルムA100cm²を浸漬して50℃24時間反応さ
せた後、フイルムを繰返し水洗し、乾燥した。次いでこ
のフイルムをヘパリン１％ホルムアミド溶液（ジブチル
チンジラウレート0.5重量％添加）にトルイレンジイソ
シアナート0.2gを溶解した溶液に浸漬し、40℃で24時間
反応させた。反応後フイルムは、エタノール洗浄及び水
洗を繰返し、その後乾燥した。以上のようにしてヘパリ
ン固定化フイルムＥを得た。更に実施例１と同様に試験
し、結果を表−１に示した。

＜実施例６＞１％アクリル酸ソーダ水溶液100mlに変性ポリウレタ
ンフイルムA100cm²を浸漬し、50℃で24時間反応させた
後、フイルムは１％蟻酸水溶液及び水で繰返し洗浄し、
乾燥した。次いで、このフイルムをヘパリンの１％ホル
ムアミド溶液100mlにN,N′−ジシクロヘキシルカルボジ
イミド0.2gを溶解した溶液に浸漬し、０℃で２時間、室
温で24時間反応させた後、フイルムを10％クエン酸水溶
液及び水で洗浄し、乾燥した。このようにしてヘパリン
固定化フイルムＦを得た。更に実施例１と同様に試験
し、結果を表−１に示した。

＜比較例１＞比較のために変性ポリウレタンＡについてもヘパリン
化せずに実施例１と同様に試験した。結果を表−１に示
した。

＜比較例２＞実施例１のPTMGを2000gを用いEPBDを0gとした以外は
実施例１と同様に重合及び処理を行ない、実施例１と同
様に試験した結果を表−１に示した。

＜実施例７＞実施例及び比較例で得たフイルムの破壊強度及び破断
伸度を測定した。結果を表−２に示した。

（発明の効果）表−１の結果から、本発明における実施例は、ヘパリ
ンの固定化が十分為され、比較例にたいしてはるかに優
れた抗血栓性を持つことが明らかである。

表−２の結果から、本発明の処理により機械的性質が
低下しないことが明らかである。

本発明のポリウレタンは、機械的な特性、特に強度的
に充分実用的な、効果に持続性のある抗血栓性を有し、
比較的簡便安価に得られるものであり、血液接触域に使
用する材料として、すぐれたものである。

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】数平均分子量200〜10000の、末端に少なく
とも１個の水酸基またはアミノ基を有するエポキシ化ポ
リブタジエン〔Ａ〕を、ポリウレタンのソフトセグメン
トの少なくとも一部に導入したポリウレタン〔Ｂ〕に、
直接ヘパリン類縁化合物と反応させるか、またはアミノ
基、カルボキシル基、および水酸基よりなる群から選ば
れた少なくとも１種の官能基を１分子中に１個または２
個以上有する化合物で処理した後、該処理によって生ず
る遊離の官能基を介して間接的にヘパリン類縁化合物を
結合させてなることを特徴とするヘパリン類縁化合物の
ポリウレタンへの固定化方法。